Синдром Криглера – Наджара - Crigler–Najjar syndrome

Классификация	D МКБ -10: E80.5; МКБ -9-СМ: 277.4; OMIM: 218800 606785; MeSH: D003414; ЗаболеванияDB: 3176;
Внешние ресурсы	MedlinePlus: 001127; eMedicine: med / 476; Пациент Великобритания:Синдром Криглера – Наджара;

Синдром Криглера – Наджара
Другие имена	ЦНС
	Билирубин
Специальность	Педиатрия, гепатология

Синдром Криглера – Наджара редкое наследственное заболевание, поражающее метаболизм из билирубин, химическое вещество, образовавшееся при распаде гем в красных кровяных тельцах. Расстройство приводит к нарушениюгемолитический желтуха, что приводит к высокому уровню неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждение головного мозга у младенцев. Расстройство передается по наследству аутосомно-рецессивный манера.

Этот синдром делится на типы I и II, последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа вместе с Синдром Жильберта, Синдром Дубина-Джонсона, и Синдром ротора составляют пять известных наследственный нарушения обмена билирубина. В отличие от синдрома Гилберта известно лишь несколько причин синдрома Криглера-Наджара.

Причина

Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансферазу (UGT1A1). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более растворим в воде и выводится с желчью.

Диагностика

Тип I

Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорождений), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать другие редкие заболевания). Наследование является аутосомный рецессивный.

Сильная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется сыворотка билирубин обычно выше 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 310–755 мкмоль / л [18–44 мг / дл]) (тогда как эталонный диапазон для общего билирубина 2–14 мкмоль / л [0,1–0,8 мг / дл]).

Нет UDP глюкуронозилтрансфераза 1-A1 выражение можно обнаружить в печень ткань. Следовательно, нет ответа на лечение с фенобарбитал,^[1] что приводит к Индукция фермента CYP450. У большинства пациентов (тип IA) есть мутация в одном из распространенных экзоны (От 2 до 5) и испытывают трудности с конъюгированием нескольких дополнительных субстратов (нескольких препаратов и ксенобиотики ). Меньший процент пациентов (тип IB) имеют мутации ограничивается билирубин-специфическим экзоном A1; их дефект конъюгации в основном ограничен самим билирубином.

До появления фототерапия эти дети умерли от ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) или дожили до раннего взросления с явным неврологическим нарушением. Сегодня терапия включает

обменные переливания в ближайшем неонатальном периоде
12 часов в день фототерапии
гемоксигеназа ингибиторы для уменьшения преходящего ухудшения гипербилирубинемия (хотя эффект со временем уменьшается)
устный кальций фосфат и карбонат с образованием комплексов с билирубином в кишечнике
трансплантация печени до начала повреждения головного мозга и до того, как фототерапия станет неэффективной в более позднем возрасте

Тип II

Паттерны наследования обе Синдром Криглера – Наджара I и II типов: аутосомно-рецессивный.^[2]

Однако тип II отличается от типа I по ряду различных аспектов:

Уровни билирубина обычно ниже 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 100–430 мкмоль / л [6–24 мг / дл]; таким образом, иногда может происходить перекрытие), а некоторые случаи выявляются только в более позднем возрасте.
Из-за более низкого уровня билирубина сыворотки ядерная желтуха при типе II встречается редко.
Желчь пигментирован, а не бледным в типе I или темным, как обычно, и моноконъюгаты составляют самую большую фракцию конъюгатов желчи.
UGT1A1 присутствует на пониженных, но обнаруживаемых уровнях (обычно <10% от нормы) из-за единичного базовая пара мутации.
Следовательно, лечение с фенобарбитал эффективен, как правило, при снижении уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это можно использовать, наряду с этими другими факторами, для дифференциации типов I и II.

Дифференциальная диагностика

Неонатальная желтуха может развиваться в присутствии сепсис, гипоксия, гипогликемия, гипотиреоз, гипертрофический пилорический стеноз, галактоземия, фруктоземия, так далее.

Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:

увеличенное производство
- гемолиз (например., гемолитическая болезнь новорожденного, наследственный сфероцитоз, серповидноклеточная анемия )
- неэффективный эритропоэз
- массивная ткань некроз или большой гематомы
уменьшенный зазор
- вызванный лекарствами
- физиологический неонатальный желтуха и недоношенность
- болезни печени такие как продвинутые гепатит или же цирроз
- грудное молоко желтуха и Синдром Люси-Дрисколла
- Синдром Криглера – Наджара и Синдром Жильбера

При синдроме Криглера – Наджара и синдроме Гилберта рутинное функциональные пробы печени нормальные, и печеночный гистология обычно тоже нормально. Нет доказательств для гемолиз виден. Случаи, вызванные лекарственными средствами, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Психологическая желтуха новорожденных может достигать максимума 85–170 мкмоль / л и снижаться до нормальных концентраций у взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.

Уход

Для лечения используются плазмаферез и фототерапия. Пересадка печени носит лечебный характер.^{[нужна цитата ]}

Исследование

Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время исследует лечение синдрома Криглера-Наджара одним из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был обнаружен на ранних этапах клинического исследования фазы 1/2.^[3]

Одна 10-летняя девочка с синдромом Криглера – Наджара I типа успешно вылечилась клетка печени трансплантация.^[4]

Гомозиготный Крыса Gunn, в котором отсутствует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (UDPGT) - модель на животных для изучения синдрома Криглера – Наджара. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия для Криглер-Наджар - это теоретический вариант, который исследуется.^[5]

Эпоним

Состояние названо в честь Джон Филдинг Криглер (1919 - 13 мая 2018), американский педиатр и Виктор Асад Наджар (1914–2002), ливано-американский педиатр.^[6]^[7]

внешняя ссылка

[1] Янсен П.Л. (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера – Наджара». Европейский журнал педиатрии. 158 (Приложение 2): S89 – S94. Дои:10.1007 / PL00014330. PMID 10603107.

[2] Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD). 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/.

[3] "AT342 - Синдром Криглера-Наджара - Audentes Therapeutics". www.audentestx.com. Получено 2019-03-09.

[4] Фокс И.Дж., Чоудхури-младший, Кауфман С.С., Герцен Т.С., Чоудхури Н.Р., Варкентин П.И., Дорко К., Заутер Б.В., Стром СК (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера – Наджара I типа с трансплантацией гепатоцитов». Медицинский журнал Новой Англии. 338 (20): 1422–6. Дои:10.1056 / NEJM199805143382004. PMID 9580649.

[5] Toietta G, Mane VP, Norona WS, Finegold MJ, Ng P, Mcdonagh AF, Beaudet AL, Lee B (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крыс Ганна с помощью однократной инъекции хелпер-зависимого аденовирусного вектора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (11): 3930–5. Bibcode:2005ПНАС..102.3930Т. Дои:10.1073 / pnas.0500930102. ЧВК 554836. PMID 15753292.

[6] Криглер Дж. Ф. младший, Наджар В. А. (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новое клиническое проявление». Американский журнал болезней детей. 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994. PMID 14884759.

[7] синд / 86 в Кто это назвал?

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]