Вирусная филодинамика - Viral phylodynamics

Вирусная филодинамика определяется как изучение того, как эпидемиологический, иммунологический, и эволюционный процессы действуют и потенциально взаимодействуют для формирования популярный филогении.^[1]С момента появления этого термина в 2004 году исследования вирусной филодинамики были сосредоточены на динамике передачи, чтобы пролить свет на то, как эта динамика влияет на генетические вариации вирусов. Динамику передачи можно рассматривать на уровне клеток инфицированного хозяина, отдельных хозяев в популяции или целых популяций хозяев.

Многие вирусы, особенно РНК-вирусы, быстро накапливают генетические вариации из-за коротких времена поколения и высокий частота мутаций. Таким образом, закономерности вирусной генетической изменчивости в значительной степени зависят от того, насколько быстро коробка передач На паттерны вирусной генетической изменчивости также влияют отбор Несмотря на то, что вирусы могут различаться по многим фенотипам, филодинамические исследования на сегодняшний день, как правило, сосредоточены на ограниченном числе вирусных фенотипов, включая фенотипы вирулентности, фенотипы, связанные с вирусной трансмиссивностью, фенотипы клеточного или тканевого тропизма и антигенные фенотипы, которые могут облегчить побег из иммунитет хозяина Благодаря влиянию динамики передачи и отбора на генетические вариации вирусов, филогении вирусов можно использовать для исследования важных эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, таких как: распространение эпидемии,^[2] пространственно-временная динамика, включая динамика метапопуляции,^[3] зоонозная передача, тканевый тропизм,^[4] и антигенный дрейф.^[5]Количественное исследование этих процессов посредством рассмотрения вирусной филогении является центральной целью вирусной филодинамики.

Источники филодинамической изменчивости

Идеализированные карикатуры на филогении вирусов, которые различают популяцию вируса с (A) экспоненциальным ростом (B) или постоянным размером.

Идеализированные карикатуры на филогенез вирусов, которые демонстрируют эффекты подразделения популяции, различая структурированную популяцию хозяев (A) и неструктурированную популяцию хозяев (B). Красные и синие круги представляют собой пространственные местоположения, из которых были выделены образцы вируса.

Идеализированные карикатуры на филогенез вирусов, которые демонстрируют эффекты иммунного бегства, когда отбор приводит к несбалансированному дереву (A), а нейтральная динамика приводит к дереву баланса (B).

При создании термина филодинамика, Гренфелл и соавторы^[1] постулировали, что вирусные филогении «... определяются комбинацией иммунного отбора, изменения размера вирусной популяции и пространственной динамики». Их исследование продемонстрировало три особенности вирусной филогении, которые могут служить эмпирические правила для выявления важных эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, влияющих на паттерны генетической изменчивости вирусов.

Относительная длина внутренней и внешней ветвей будет зависеть от изменений размера вирусной популяции с течением времени.^[1]

Быстрое распространение вируса в популяции будет отражено «звездообразным» деревом, у которого внешние ветви длиннее внутренних. Звездообразные деревья возникают из-за того, что вирусы с большей вероятностью имеют недавнего общего предка, когда популяция мала, а растущая популяция имеет все меньшую численность по направлению к прошлому. По сравнению с филогенезом распространяющегося вируса филогенез вирусной популяции, размер которой остается постоянным, будет иметь внешние ветви, которые короче по сравнению с ветвями внутри дерева. Филогения ВИЧ представляет собой хороший пример звездообразного дерева, поскольку распространенность ВИЧ-инфекции быстро росла на протяжении 1980-х годов (экспоненциальный рост). Филогения вирус гепатита В вместо этого отражает вирусную популяцию, которая оставалась примерно постоянной (постоянный размер). Точно так же деревья, реконструированные из вирусных последовательностей, выделенных от хронически инфицированных людей, можно использовать для измерения изменений в размерах вирусной популяции в организме хозяина.

Кластеризация таксоны на вирусную филогению будет влиять хозяин структура населения^[1]

Ожидается, что вирусы в пределах сходных хозяев, например хозяев, которые проживают в одном географическом регионе, будут более тесно связаны генетически, если между ними происходит более частая передача. Филогении корь и вирус бешенства проиллюстрировать вирусы с пространственно структурированной популяцией хозяев. Эти филогении контрастируют с филогенезом человека. грипп, который не проявляет сильной пространственной структуры в течение продолжительных периодов времени. Кластеризация таксонов, когда она происходит, не обязательно наблюдается во всех масштабах, и может появиться популяция, которая выглядит структурированной в каком-то масштабе. панмиктический в другом масштабе, например в меньшем пространственном масштабе. Хотя пространственная структура является наиболее часто наблюдаемой популяционной структурой при филодинамическом анализе, вирусы также могут иметь неслучайное смешение по таким атрибутам, как возраст, раса и рискованное поведение.^[6] Это связано с тем, что передача вируса может преимущественно происходить между хостами, имеющими любой из этих атрибутов.

На баланс дерева будет влиять отбор, особенно иммунный побег^[1]

Влияние направленного отбора на форму вирусной филогении иллюстрируется контрастированием деревьев вирус гриппа и поверхностные белки ВИЧ. Лестничная филогения вирус гриппа A / H3N2 с гемагглютинин белок несет признаки сильного направленного отбора, управляемого иммунным бегством (несбалансированное дерево). Напротив, более сбалансированная филогения может иметь место, когда вирус не подвергается сильному иммунному отбору или другому источнику направленного отбора. Примером этого является филогения белка оболочки ВИЧ, выведенная из последовательностей, выделенных от разных людей в популяции (сбалансированное дерево). Филогенез белка оболочки HIVf от хронически инфицированных хозяев напоминает лестничное дерево гриппа. Это подчеркивает, что процессы, влияющие на генетические вариации вирусов, могут различаться в зависимости от масштаба. Действительно, контрастирующие паттерны вирусной генетической изменчивости внутри и между хозяевами были активной темой в филодинамических исследованиях с момента создания этой области.^[1]

Хотя эти три филогенетических характеристики являются полезными практическими правилами для определения эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, которые могут влиять на генетические вариации вирусов, растет понимание того, что отображение между процессом и филогенетическим паттерном может быть взаимно однозначным. Например, хотя лестничные деревья могут отражать наличие направленного отбора, лестничные деревья также могут отражать последовательные генетические узкие места, которые могут возникнуть при быстром пространственном распространении, как в случае вируса бешенства.^[7] Из-за этого сопоставления «многие к одному» между процессом и филогенетическим паттерном исследования в области вирусной филодинамики были направлены на разработку и применение количественных методов для эффективного вывода о процессе на основе реконструированных вирусных филогений (см. Методы ). Рассмотрение других источников данных (например, моделей заболеваемости) может помочь в различении конкурирующих филодинамических гипотез. Объединение разрозненных источников данных для филодинамического анализа остается серьезной проблемой в данной области и является активной областью исследований.

Приложения

Вирусное происхождение

Филодинамические модели могут помочь в определении происхождения эпидемий и пандемий. Высокая скорость эволюции вирусов позволяет молекулярные часы модели, которые должны быть оценены на основе генетических последовательностей, что обеспечивает годовую скорость эволюции вируса. С помощью скорости эволюции, измеренной в реальных единицах времени, можно вывести дату появления вируса. самый последний общий предок (MRCA) для набора вирусных последовательностей. Возраст MRCA этих изолятов является нижней границей; общий предок всей популяции вируса должен был существовать раньше, чем MRCA образца вируса. В апреле 2009 г. генетический анализ 11 последовательностей грипп H1N1 свиного происхождения предположил, что общий предок существовал до 12 января 2009 г. или ранее.^[8]Это открытие помогло сделать раннюю оценку базовый номер репродукции ${\displaystyle R_{0}}$ пандемии. Точно так же генетический анализ последовательностей, выделенных внутри человека, может использоваться для определения времени заражения человека.^[9]

Вирусное распространение

Филодинамические модели могут дать представление об эпидемиологических параметрах, которые трудно оценить с помощью традиционных средств эпиднадзора. ${\displaystyle R_{0}}$ на основе данных эпиднадзора требует тщательного контроля вариаций частоты сообщений и интенсивности эпиднадзора. Выявление демографической истории вирусной популяции на основе генетических данных может помочь избежать этих трудностей и может предоставить отдельный способ для вывода ${\displaystyle R_{0}}$.^[2]Такие подходы использовались для оценки ${\displaystyle R_{0}}$ в вирус гепатита С^[10] и ВИЧ.^[2]Кроме того, дифференцированную передачу инфекции между группами, будь то географические, возрастные или связанные с риском, очень трудно оценить только на основании данных эпиднадзора.Филогеографические модели имеют возможность более непосредственного выявления этих иначе скрытых схем передачи.^[11]Филодинамические подходы составили карту географического движения вируса гриппа человека.^[3] и количественно оценил эпидемическое распространение вируса бешенства среди североамериканских енотов.^[12][13]Однако нерепрезентативная выборка может исказить выводы обоих ${\displaystyle R_{0}}$^[14] и модели миграции.^[3]Филодинамические подходы также использовались для лучшего понимания динамики передачи и распространения вируса среди инфицированных хозяев. Например, филодинамические исследования использовались, чтобы сделать вывод о скорости роста вирусов в инфицированных хозяевах и аргументировать возникновение вирусной компартментализации при инфекции гепатита С.^[4]

Усилия по борьбе с вирусами

Филодинамические подходы также могут быть полезны для определения эффективности усилий по борьбе с вирусами, особенно в отношении болезней, о которых сообщается мало. Например, генетическое разнообразие основанных на ДНК вирус гепатита В снизился в Нидерландах в конце 1990-х годов, после запуска программы вакцинации.^[15] Эта корреляция использовалась, чтобы доказать, что вакцинация была эффективной в снижении распространенности инфекции, хотя возможны альтернативные объяснения.^[16]

Усилия по борьбе с вирусами также могут влиять на скорость эволюции вирусных популяций, тем самым влияя на филогенетические паттерны. Таким образом, филодинамические подходы, позволяющие количественно оценить изменение темпов эволюции с течением времени, могут дать представление об эффективности стратегий контроля. Например, приложение к последовательностям ВИЧ в инфицированных хозяевах показало, что после начала антиретровирусной медикаментозной терапии уровень замещения вируса упал практически до нуля.^[17] Это снижение частоты замены было интерпретировано как эффективное прекращение репликации вируса после начала лечения и, как ожидается, приведет к снижению вирусной нагрузки. Это открытие особенно обнадеживает, поскольку более низкие показатели замещения связаны с более медленным прогрессированием до СПИДа у пациентов, ранее не получавших лечения.^[18]

Противовирусное лечение также создает избирательное давление для эволюции устойчивость к лекарству в популяциях вирусов и тем самым могут влиять на структуру генетического разнообразия. Обычно есть фитнес компромисс между более быстрой репликацией чувствительных штаммов в отсутствие противовирусного лечения и более быстрой репликацией устойчивых штаммов в присутствии противовирусных препаратов.^[19] Таким образом, определение уровня противовирусного давления, необходимого для изменения результатов эволюции, имеет важное значение для общественного здравоохранения. Филодинамические подходы использовались для изучения распространения Осельтамивир устойчивость к гриппу A / H1N1.^[20]

Методы

Чаще всего цель филодинамического анализа состоит в том, чтобы сделать выводы об эпидемиологических процессах на основе вирусной филогении. Таким образом, большинство филодинамических анализов начинается с реконструкции филогенетического дерева. Генетические последовательности часто отбираются в нескольких временных точках, что позволяет оценить ставки замещения и время MRCA с использованием модели молекулярных часов.^[21]Для вирусов, Байесовский филогенетический Методы популярны из-за способности соответствовать сложным демографическим сценариям при интеграции филогенетической неопределенности.^[22][23]

Традиционные эволюционные подходы напрямую используют методы из вычислительная филогенетика и популяционная генетика для оценки гипотез отбора и структуры населения без прямого отношения к эпидемиологическим моделям. например,

• Величину выбора можно измерить, сравнив скорость несинонимичной замены со скоростью синонимичной замены (dN / dS );
• популяционная структура популяции хозяев может быть исследована путем расчета F-статистика; и
• гипотезы относительно панмиксиса и избирательной нейтральности вируса могут быть проверены с помощью таких статистических данных, как Таджима D.

Однако такой анализ не был разработан с учетом эпидемиологических выводов, и может быть трудно экстраполировать стандартные статистические данные на желаемые эпидемиологические величины.

Стремясь преодолеть разрыв между традиционными эволюционными подходами и эпидемиологическими моделями, было разработано несколько аналитических методов, специально предназначенных для решения проблем, связанных с филодинамикой. коалесцентная теория, модели рождения-смерти,^[24] и симуляция, и используются для более прямой связи эпидемиологических параметров с наблюдаемыми вирусными последовательностями.

Коалесцентная теория и филодинамика

Эффективный размер популяции

Коалесцент - это математическая модель, которая описывает происхождение образца несовместимый копий генов. При моделировании процесса слияния обычно считается, что время течет в обратном направлении от настоящего. В выборочно нейтральной популяции постоянного размера ${\displaystyle N}$ и непересекающиеся поколения ( Модель Райта Фишера ), ожидаемое время для образца из двух копий гена объединяться (т.е. найти общего предка) ${\displaystyle N}$ В общем, время ожидания двух членов выборки ${\displaystyle n}$ копии генов, чтобы иметь общего предка экспоненциально распределенный, со скоростью

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N}}}$.

Этот временной интервал обозначен ${\displaystyle T_{n}}$, и в конце есть ${\displaystyle n-1}$ сохранившиеся родословные остались. Эти оставшиеся линии будут объединяться со скоростью ${\displaystyle \lambda _{n-1}\cdots \lambda _{2}}$ после интервалов ${\displaystyle T_{n-1}\cdots T_{2}}$.Этот процесс можно смоделированный путем рисования экспоненциальной случайные переменные со ставками ${\displaystyle \{\lambda _{n-i}\}_{i=0,\cdots ,n-2}}$ до тех пор, пока не останется только одна линия (MRCA выборки). При отсутствии выборки и структуры популяции топология дерева может быть смоделирована путем выбора двух линий равномерно случайным образом после каждого интервала слияния ${\displaystyle T_{i}}$.

Генеалогия, иллюстрирующая междоузлия.

Ожидаемое время ожидания для нахождения MRCA образца - это сумма ожидаемых значений интервалов между узлами,

${\displaystyle {\begin{aligned}\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]&=\mathrm {E} [T_{n}]+\mathrm {E} [T_{n-1}]+\cdots +\mathrm {E} [T_{2}]\\&=1/\lambda _{n}+1/\lambda _{n-1}+\cdots +1/\lambda _{2}\\&=2N(1-{\frac {1}{n}}).\end{aligned}}}$

Два следствия:

• Время до MRCA (TMRCA) выборки не ограничено размером выборки. ${\displaystyle \lim _{n\rightarrow \infty }\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]=2N.}$
• Для того чтобы ожидаемое значение TMRCA образца было близко к теоретической верхней границе, требуется несколько образцов, так как разница составляет ${\displaystyle O(1/n)}$.

Следовательно, TMRCA, оцененный на основе относительно небольшой выборки вирусных генетических последовательностей, является асимптотически несмещенной оценкой времени, когда вирусная популяция была основана в популяции хозяина.

Например, Robbins et al.^[25] оценили TMRCA для 74 ВИЧ-1 подтип-B генетические последовательности, собранные в Северной Америке в 1968 г. Предполагая постоянный размер популяции, мы ожидаем, что время назад в 1968 г. ${\displaystyle 1-1/74=99\%}$ TMRCA североамериканской вирусной популяции.

Если численность населения ${\displaystyle N(t)}$ изменяется со временем, скорость коалесценции ${\displaystyle \lambda _{n}(t)}$ также будет функцией времени. Доннелли и Таваре^[26] получил этот коэффициент для изменяющейся во времени численности населения в предположении постоянных коэффициентов рождаемости:

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N(t)}}}$.

Поскольку все топологии одинаково вероятны при нейтральном объединении, эта модель будет иметь те же свойства, что и объединение постоянного размера при изменении масштаба временной переменной: ${\displaystyle t\rightarrow \int _{\tau =0}^{t}{\frac {\mathrm {d} \tau }{N(\tau )}}}$.

В самом начале эпидемии популяция вируса может расти экспоненциально со скоростью ${\displaystyle r}$, так что ${\displaystyle t}$ единиц времени в прошлом, популяция будет иметь размер ${\displaystyle N(t)=N_{0}e^{-rt}}$.В этом случае скорость коалесценции становится равной

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N_{0}e^{-rt}}}}$.

Этот показатель невелик, когда был собран образец (${\displaystyle t=0}$), так что внешние ветви (те, которые не имеют потомков) генеалогии будут иметь тенденцию быть длинными по сравнению с ветвями, близкими к корню дерева. Вот почему быстрорастущие популяции дают деревья с длинными ветвями на концах.

Если скорость экспоненциального роста оценивается по генеалогии генов, это может быть объединено со знанием продолжительности заражения или последовательный интервал ${\displaystyle D}$ для конкретного патогена для оценки основного числа репродукций, ${\displaystyle R_{0}}$Эти два могут быть связаны следующим уравнением:^[27]

${\displaystyle r={\frac {R_{0}-1}{D}}}$.

Например, одна из первых оценок ${\displaystyle R_{0}}$ был отнесен к пандемическому гриппу H1N1 в 2009 году с использованием объединенного анализа 11 гемагглютинин последовательности в сочетании с предшествующими данными об инфекционном периоде гриппа.^[8]

Компартментные модели

Эпидемии инфекционных заболеваний часто характеризуются очень нелинейными и быстрыми изменениями числа инфицированных людей и эффективной численности популяции вируса. В таких случаях уровни рождаемости сильно различаются, что может уменьшить соответствие между эффективным размером популяции и распространенностью инфекции.^[28] Многие математические модели были разработаны в области математическая эпидемиология для описания нелинейных временных рядов распространенности инфекции и количества восприимчивых хозяев. Хорошо изученным примером является Восприимчивые-инфицированные-вылеченные (SIR) система дифференциальные уравнения, который описывает доли населения ${\displaystyle S(t)}$ восприимчивый, ${\displaystyle I(t)}$ заражены, и ${\displaystyle R(t)}$ восстановлено как функция времени:

${\displaystyle {\frac {dS}{dt}}=-\beta SI}$,

${\displaystyle {\frac {dI}{dt}}=\beta SI-\gamma I}$, и

${\displaystyle {\frac {dR}{dt}}=\gamma I}$.

Здесь, ${\displaystyle \beta }$ - это уровень передачи уязвимым хозяевам на душу населения, и ${\displaystyle \gamma }$ это скорость выздоровления инфицированных людей, после чего они перестают быть заразными. В этом случае частота новых инфекций в единицу времени составляет ${\displaystyle f(t)=\beta SI}$, что аналогично рождаемости в классических моделях популяционной генетики. Общая формула скорости коалесценции:^[2]

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2f(t)}{I(t)^{2}}}}$.

Соотношение ${\displaystyle 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}}$ можно понять как результат вероятности того, что две линии, выбранные равномерно случайным образом, являются предками выборки. Эта вероятность представляет собой отношение количества способов выбрать две линии без замены из набора линий и из набора всех инфекций: ${\displaystyle {n \choose 2}/{I(t) \choose 2}\approx 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}}$. Слияние событий будет происходить с этой вероятностью со скоростью, заданной функцией инцидентности. ${\displaystyle f(t)}$.

Для простой модели SIR это дает

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2\beta S(t)}{I(t)}}}$.

Это выражение похоже на Скорость коалесценции Кингмана, но демпфируется фракцией восприимчивых ${\displaystyle S(t)}$.

В начале эпидемии ${\displaystyle S(0)\approx 1}$, поэтому для модели SIR

${\displaystyle \lambda _{n}(t)\approx {n \choose 2}{\frac {2\beta }{I(t)}}}$.

Это имеет ту же математическую форму, что и скорость в слиянии Кингмана, заменяя ${\displaystyle N_{e}=I(t)/2\beta }$. Следовательно, оценки эффективного размера популяции, основанные на слиянии Кингмана, будут пропорциональны распространенности инфекции в ранний период экспоненциального роста эпидемии.^[28]

Когда болезнь больше не растет экспоненциально, а стала эндемичной, скорость слияния клонов также может быть определена для эпидемиологической модели, регулирующей динамику передачи болезни. Это можно сделать, расширив Модель Райта Фишера чтобы обеспечить неравное распределение потомства. С поколением Райта Фишера ${\displaystyle \tau }$ единиц времени, скорость коалесценции определяется как:

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N_{e}\tau }}}$,

где эффективная численность населения ${\displaystyle N_{e}}$ это численность населения ${\displaystyle N}$ делится на дисперсию распределения потомства ${\displaystyle \sigma ^{2}}$.^[29] Время поколения ${\displaystyle \tau }$ для эпидемиологической модели равновесие определяется продолжительностью инфекции и численностью населения. ${\displaystyle N}$ тесно связано с равновесным числом инфицированных людей. Вывести дисперсию распределения потомства ${\displaystyle \sigma ^{2}}$ для данной эпидемиологической модели можно представить, что инфицированные люди могут отличаться друг от друга по своей инфекционности, частоте контактов, продолжительности заражения или другим характеристикам, связанным с их способностью передавать вирус, которым они инфицированы. Эти различия можно признать, если предположить, что базовое число воспроизведения является случайной величиной. ${\displaystyle \nu }$ который варьируется от человека к популяции и ${\displaystyle \nu }$ следует некоторому непрерывному распределению вероятностей.^[30] Среднее значение и дисперсия этих отдельных основных чисел воспроизводства, ${\displaystyle \mathrm {E} [\nu ]}$ и ${\displaystyle \mathrm {Var} [\nu ]}$соответственно, затем можно использовать для вычисления ${\displaystyle \sigma ^{2}}$. Выражение, связывающее эти величины, дается следующим образом:^[31]

${\displaystyle \sigma ^{2}={\frac {\mathrm {Var} [\nu ]}{\mathrm {E} [\nu ]^{2}}}+1}$.

Например, для модели SIR выше, модифицированной для включения рождений в население и смертей вне населения, размер популяции ${\displaystyle N}$ дается равновесным числом инфицированных особей, ${\displaystyle I}$. Среднее базовое воспроизводимое число, усредненное по всем инфицированным особям, равно ${\displaystyle \beta /\gamma }$, в предположении, что фоновая смертность незначительна по сравнению со скоростью восстановления ${\displaystyle \gamma }$. Разница в базовых темпах воспроизводства людей определяется выражением ${\displaystyle (\beta /\gamma )^{2}}$, потому что продолжительность времени, в течение которого люди остаются инфицированными в модели SIR, распределена экспоненциально. Дисперсия в распределении потомства ${\displaystyle \sigma ^{2}}$ следовательно, 2. ${\displaystyle N_{e}}$ поэтому становится ${\displaystyle {\frac {I}{2}}}$ и скорость коалесценции становится:

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {2\gamma }{I}}}$.

Эта скорость, полученная для модели SIR в состоянии равновесия, эквивалентна скорости коалесценции, определяемой более общей формулой.^[2] Скорость слияния может быть получена аналогичным образом для эпидемиологических моделей с суперраспространители или другие неоднородности передачи, среди прочего, для моделей с людьми, которые подвергаются воздействию, но еще не заразны, а также для моделей с различными инфекционными периодами.^[31] Учитывая некоторую эпидемиологическую информацию (например, продолжительность инфекции) и спецификацию математической модели, вирусные филогении можно использовать для оценки эпидемиологических параметров, которые в противном случае было бы трудно определить количественно.

Филогеография

На самом базовом уровне наличие географической структуры популяции может быть выявлено путем сравнения генетического родства вирусных изолятов с географическим родством. Основной вопрос заключается в том, являются ли метки географических знаков более кластеризованными на филогенезе, чем ожидалось в рамках простой неструктурированной модели. На этот вопрос можно ответить, посчитав количество географических переходов в филогенезе через скупость, максимальная вероятность или через Байесовский вывод Если популяционная структура существует, то географических переходов в филогении будет меньше, чем ожидается в панмиктический модель.^[32]Эту гипотезу можно проверить путем случайного скремблирования меток символов на концах филогении и подсчета количества географических переходов, присутствующих в зашифрованных данных. Повторное скремблирование данных и подсчет количества переходов нулевое распределение можно построить и п-ценить вычисляется путем сравнения наблюдаемых количеств переходов с этим нулевым распределением.^[32]

Помимо наличия или отсутствия структуры населения, филодинамические методы могут использоваться для определения скорости перемещения вирусных линий между географическими точками и восстановления географического положения наследственных линий. Здесь географическое положение рассматривается как состояние филогенетического характера, аналогичное по духу. в 'A', 'T', 'G', 'C', чтобы географическое положение кодировалось как модель замещения Тот же филогенетический механизм, который используется для вывода модели эволюции ДНК Таким образом, можно использовать для вывода матриц географических переходов.^[33]Конечным результатом является скорость, измеряемая в годах или в единицах нуклеотидных замен на сайт, с которой линия из одного региона перемещается в другой регион в ходе филогенетического дерева. В географической сети передачи некоторые регионы могут смешивать больше легко, а другие регионы могут быть более изолированными. Кроме того, некоторые соединения передачи могут быть асимметричными, так что скорость, с которой линии в области 'A' перемещаются в область 'B', может отличаться от скорости, с которой линии в 'B' перемещаются в 'A'. С таким образом закодированным географическим положением реконструкция предкового состояния может быть использована для определения предкового географического местоположения определенных узлов филогении.^[33] Эти типы подходов могут быть расширены путем замены географических местоположений другими атрибутами. Например, в приложении к вирусу бешенства Штрейкер и его коллеги оценили скорость межвидовой передачи, рассматривая виды хозяев как атрибут.^[7]

Моделирование

Как обсуждалось выше, можно напрямую вывести параметры простого компартментальные эпидемиологические модели такие как модели SIR, на основе данных последовательностей путем изучения генеалогических моделей. Кроме того, общие закономерности географического перемещения могут быть выведены из данных последовательностей, но эти выводы не включают явную модель динамики передачи между инфицированными людьми. Для более сложных эпидемиологических моделей. , например, с участием перекрестный иммунитет, возрастная структура Частота контактов с хозяином, сезонность или наличие нескольких популяций хозяев с разными особенностями жизненного цикла часто невозможно аналитически предсказать генеалогические закономерности на основе эпидемиологических параметров. Таким образом, традиционный механизм статистических выводов не будет работать с этими более сложными моделями, и в этом случае В этом случае вместо этого обычно используется подход, основанный на прямом моделировании.

Модели, основанные на имитационном моделировании, требуют спецификации модели передачи для процесса заражения между зараженными хостами и уязвимыми хостами, а также для процесса восстановления зараженных хостов. разделенный, отслеживая количество инфицированных и восстановленных до различных вирусных штаммов хозяев,^[34] или, может быть индивидуальный, отслеживая состояние инфекции и иммунную историю каждого хозяина в популяции.^[5][35]Как правило, компартментные модели предлагают значительные преимущества с точки зрения скорости и использования памяти, но могут быть трудными для реализации для сложных эволюционных или эпидемиологических сценариев. Прямая имитационная модель может учитывать географическую структуру населения или возрастную структуру путем модуляции скорости передачи между хозяевами разных особей. географические или возрастные классы.Кроме того, сезонность может быть включена, если время года будет влиять на скорость передачи в пошаговом или синусоидальный мода.

Чтобы связать эпидемиологическую модель с вирусными генеалогиями, необходимо, чтобы в модели существовали несколько вирусных штаммов с разными нуклеотидными или аминокислотными последовательностями, часто обозначаемые ${\displaystyle I_{1}\cdots I_{n}}$ для разных инфицированных классов. В этом случае мутация превращает хозяина из одного инфицированного класса в другой инфицированный класс. В ходе моделирования вирусы мутируют и образуются последовательности, из которых можно построить и проанализировать филогении.

За антигенно изменчивый вирусов, становится критически важным моделировать риск передачи от человека, инфицированного штаммом вируса «A», человеку, который ранее был инфицирован штаммами вируса «B», «C» и т.д ... Уровень защиты от вируса. штамм вируса вторым штаммом известен как перекрестный иммунитет. Помимо риска заражения, перекрестный иммунитет может влиять на вероятность того, что хозяин станет заразным, и продолжительность, на которую хозяин останется заразным.^[36]Часто предполагается, что степень перекрестного иммунитета между штаммами вирусов связана с их расстояние последовательности.

В целом, когда необходимо запускать моделирование, а не вычислять вероятность, может быть трудно сделать мелкомасштабные выводы об эпидемиологических параметрах, и вместо этого эта работа обычно фокусируется на более широких вопросах, проверяя, соответствуют ли общие генеалогические модели одной эпидемиологической модели или еще один. Кроме того, методы, основанные на моделировании, часто используются для проверки результатов вывода, предоставляя тестовые данные, где правильный ответ известен заранее. Поскольку вычисление вероятностей для генеалогических данных в сложных имитационных моделях оказалось трудным, альтернативный статистический подход называется Приближенное байесовское вычисление (ABC) становится популярным в подгонке этих имитационных моделей к паттернам генетической изменчивости после успешного применения этого подхода к бактериальным заболеваниям.^[37][38][39] Это связано с тем, что ABC использует легко вычисляемые сводные статистические данные для аппроксимации вероятностей, а не сами вероятности.

Примеры

Филодинамика гриппа

Филогенетическое дерево области HA1 гена HA гриппа A (H3N2) из ​​вирусов, отобранных между 1968 и 2002 годами.

Грипп человека - это острая респираторная инфекция, вызываемая в первую очередь вирусами. грипп А и грипп B Вирусы гриппа А можно подразделить на подтипы, например: A / H1N1 и A / H3N2. Здесь подтипы обозначаются в соответствии с их гемагглютинин (H или HA) и нейраминидаза (N или NA) гены, которые, как поверхностные белки, выступают в качестве основных мишеней для гуморальный иммунный ответ Вирусы гриппа циркулируют и у других видов, в первую очередь как у свиной грипп и птичий грипп.Через перегруппировка генетические последовательности свиного и птичьего гриппа иногда попадают в человеческую популяцию. Если конкретный гемагглютинин или нейраминидаза циркулирует за пределами человеческой популяции, то у людей будет отсутствовать иммунитет к этому белку и пандемия гриппа может следовать коммутатор хоста событие, которое наблюдалось в 1918, 1957, 1968 и 2009 годах. После введения в человеческую популяцию, линия гриппа обычно сохраняется через антигенный дрейф, при котором HA и NA постоянно накапливают мутации, позволяющие вирусам инфицировать хозяев, невосприимчивых к более ранним формам вируса. Эти линии гриппа демонстрируют периодические сезонные эпидемии в регионах с умеренным климатом и реже периодические передачи в тропиках. Как правило, при каждом пандемическом событии новые форма вируса превосходит существующие линии.^[35]Изучение вирусной филодинамики при гриппе в первую очередь сосредоточено на непрерывной циркуляции и эволюции эпидемического гриппа, а не на возникновении пандемии. Центральный интерес для изучения вирусной филодинамики представляет особенное филогенетическое дерево эпидемического гриппа A / H3N2, которое показывает единое целое. преобладающая ветвь ствола, сохраняющаяся во времени, и боковые ветви, сохраняющиеся всего 1–5 лет, прежде чем исчезнут.^[40]

Селективное давление

Филодинамические методы позволили понять относительные селективные эффекты мутаций в разных сайтах и ​​разных генах в геноме вируса гриппа. Открытое местоположение гемагглютинина (HA) предполагает, что должно существовать сильное селективное давление для эволюции к конкретным сайтам на HA, которые являются распознаются антителами в иммунной системе человека. эпитоп sites.Phylogenetic analysis of H3N2 influenza has shown that putative epitope sites of the HA protein evolve approximately 3.5 times faster on the trunk of the phylogeny than on side branches.^[41][42] This suggests that viruses possessing mutations to these exposed sites benefit from positive selection and are more likely than viruses lacking such mutations to take over the influenza population.Conversely, putative nonepitope sites of the HA protein evolve approximately twice as fast on side branches than on the trunk of the H3 phylogeny,^[41][42] indicating that mutations to these sites are selected against and viruses possessing such mutations are less likely to take over the influenza population.Thus, analysis of phylogenetic patterns gives insight into underlying selective forces.A similar analysis combining sites across genes shows that while both HA and NA undergo substantial positive selection, internal genes show low rates of amino acid фиксация relative to levels of полиморфизм, suggesting an absence of positive selection.^[43]

Further analysis of HA has shown it to have a very small эффективная численность населения relative to the census size of the virus population, as expected for a gene undergoing strong positive selection.^[44] However, across the influenza genome, there is surprisingly little variation in effective population size; all genes are nearly equally low.^[45]This finding suggests that reassortment between segments occurs slowly enough, relative to the actions of positive selection, that генетический автостоп causes beneficial mutations in HA and NA to reduce diversity in linked neutral variation in other segments of the genome.

Influenza A/H1N1 shows a larger effective population size and greater genetic diversity than influenza H3N2,^[45] suggesting that H1N1 undergoes less adaptive evolution than H3N2.This hypothesis is supported by empirical patterns of antigenic evolution; there have been nine vaccine updates recommended by the ВОЗ for H1N1 in the interpandemic period between 1978 and 2009, while there have been 20 vaccine updates recommended for H3N2 during this same time period.^[46]Additionally, an analysis of patterns of sequence evolution on trunk and side branches suggests that H1N1 undergoes substantially less positive selection than H3N2.^[42][43] However, the underlying evolutionary or epidemiological cause for this difference between H3N2 and H1N1 remains unclear.

Circulation patterns

The extremely rapid turnover of the influenza population means that the rate of geographic spread of influenza lineages must also, to some extent, be rapid.Surveillance data show a clear pattern of strong seasonal epidemics in temperate regions and less periodic epidemics in the tropics.^[47] The geographic origin of seasonal epidemics in the Northern and Southern Hemispheres had been a major open question in the field. However, temperate epidemics usually emerge from a global reservoir rather than emerging from within the previous season's genetic diversity.^[45][48] This and subsequent work, has suggested that the global persistence of the influenza population is driven by viruses being passed from epidemic to epidemic, with no individual region in the world showing continual persistence.^[3][49] However, there is considerable debate regarding the particular configuration of the global network of influenza, with one hypothesis suggesting a metapopulation in East and Southeast Asia that continually seeds influenza in the rest of the world,^[48] and another hypothesis advocating a more global metapopulation in which temperate lineages often return to the tropics at the end of a seasonal epidemic.^[3][49]

All of these phylogeographic studies necessarily suffer from limitations in the worldwide sampling of influenza viruses. For example, the relative importance of tropical Africa and India has yet to be uncovered. Additionally, the phylogeographic methods used in these studies (see section on phylogeographic methods ) make inferences of the ancestral locations and migration rates on only the samples at hand, rather than on the population in which these samples are embedded.Because of this, study-specific sampling procedures are a concern in extrapolating to population-level inferences. However, estimates of migration rates that are jointly based on epidemiological and evolutionary simulations appear robust to a large degree of undersampling or oversampling of a particular region.^[3] Further methodological progress is required to more fully address these issues.

Simulation-based models

Forward simulation-based approaches for addressing how immune selection can shape the phylogeny of influenza A/H3N2's hemagglutinin protein have been actively developed by disease modelers since the early 2000s.These approaches include both компартментные модели и агент-ориентированные модели.One of the first compartmental models for influenza was developed by Gog and Grenfell,^[34] who simulated the dynamics of many strains with partial cross-immunity to one another.Under a parameterization of long host lifespan and short infectious period, they found that strains would form self-organized sets that would emerge and replace one another.Although the authors did not reconstruct a phylogeny from their simulated results, the dynamics they found were consistent with a ladder-like viral phylogeny exhibiting low strain diversity and rapid lineage turnover.

Later work by Ferguson and colleagues^[35] adopted an agent-based approach to better identify the immunological and ecological determinants of influenza evolution.The authors modeled influenza's hemagglutinin as four epitopes, each consisting of three amino acids.They showed that under strain-specific immunity alone (with partial cross-immunity between strains based on their amino acid similarity), the phylogeny of influenza A/H3N2's HA was expected to exhibit 'explosive genetic diversity', a pattern that is inconsistent with empirical data.This led the authors to postulate the existence of a temporary strain-transcending immunity: individuals were immune to reinfection with any other influenza strain for approximately six months following an infection.With this assumption, the agent-based model could reproduce the ladder-like phylogeny of influenza A/H3N2's HA protein.

Work by Koelle and colleagues^[5] revisited the dynamics of influenza A/H3N2 evolution following the publication of a paper by Smith and colleagues^[50] which showed that the antigenic evolution of the virus occurred in a punctuated manner. The phylodynamic model designed by Koelle and coauthors argued that this pattern reflected a many-to-one genotype-to-phenotype mapping, with the possibility of strains from antigenically distinct clusters of influenza sharing a high degree of genetic similarity.Through incorporating this mapping of viral genotype into viral phenotype (or antigenic cluster) into their model, the authors were able to reproduce the ladder-like phylogeny of influenza's HA protein without generalized strain-transcending immunity.The reproduction of the ladder-like phylogeny resulted from the viral population passing through repeated selective sweeps.These sweeps were driven by коллективный иммунитет and acted to constrain viral genetic diversity.

Instead of modeling the genotypes of viral strains, a compartmental simulation model by Gökaydin and colleagues^[51] considered influenza evolution at the scale of antigenic clusters (or phenotypes).This model showed that antigenic emergence and replacement could result under certain epidemiological conditions.These antigenic dynamics would be consistent with a ladder-like phylogeny of influenza exhibiting low genetic diversity and continual strain turnover.

In recent work, Bedford and colleagues^[52] used an agent-based model to show that evolution in a Euclidean antigenic space can account for the phylogenetic pattern of influenza A/H3N2's HA, as well as the virus's antigenic, epidemiological, and geographic patterns.The model showed the reproduction of influenza's ladder-like phylogeny depended critically on the mutation rate of the virus as well as the immunological distance yielded by each mutation.

The phylodynamic diversity of influenza

Although most research on the phylodynamics of influenza has focused on seasonal influenza A/H3N2 in humans, influenza viruses exhibit a wide variety of phylogenetic patterns.Qualitatively similar to the phylogeny of influenza A/H3N2's hemagglutinin protein, influenza A/H1N1 exhibits a ladder-like phylogeny with relatively low genetic diversity at any point in time and rapid lineage turnover.^[35]However, the phylogeny of грипп B 's hemagglutinin protein has two circulating lineages: the Yamagata and the Victoria lineage.^[53]It is unclear how the population dynamics of influenza B contribute to this evolutionary pattern, although one simulation model has been able to reproduce this phylogenetic pattern with longer infectious periods of the host.^[54]

Genetic and antigenic variation of influenza is also present across a diverse set of host species.The impact of host population structure can be seen in the evolution of equine influenza A/H3N8: instead of a single trunk with short side-branches, the hemagglutinin of influenza A/H3N8 splits into two geographically distinct lineages, representing American and European viruses.^[55][56]The evolution of these two lineages is thought to have occurred as a consequence of карантин меры.^[55]Additionally, host immune responses are hypothesized to modulate virus evolutionary dynamics.Свиной грипп A/H3N2 is known to evolve antigenically at a rate that is six times slower than that of the same virus circulating in humans, although these viruses' rates of genetic evolution are similar.^[57]Influenza in aquatic birds is hypothesized to exhibit 'evolutionary stasis',^[58] although recent phylogenetic work indicates that the rate of evolutionary change in these hosts is similar to those in other hosts, including humans.^[59]In these cases, it is thought that short host lifespans prevent the build-up of host immunity necessary to effectively drive antigenic drift.

Phylodynamics of HIV

Происхождение и распространение

The global diversity of HIV-1 group M is shaped by its происхождение in Central Africa around the turn of the 20th century.The epidemic underwent explosive growth throughout the early 20th century with multiple radiations out of Central Africa.While traditional epidemiological surveillance data are almost nonexistent for the early period of epidemic expansion, phylodynamic analyses based on modern sequence data can be used to estimate when the epidemic began and to estimate the early growth rate.The rapid early growth of HIV-1 in Central Africa is reflected in the star-like phylogenies of the virus, with most coalescent events occurring in the distant past. Несколько founder events have given rise to distinct HIV-1 group M подтипы which predominate in different parts of the world.Subtype B is most prevalent in North America and Western Europe, while subtypes A and C, which account for more than half of infections worldwide, are common in Africa.^[60]HIV subtypes differ slightly in their transmissibility, virulence, effectiveness of antiretroviral therapy, and pathogenesis.^[61]

The rate of exponential growth of HIV in Central Africa in the early 20th century preceding the establishment of modern subtypes has been estimated using coalescent approaches. Several estimates based on parametric exponential growth models are shown in Таблица 1, for different time periods, risk groups and subtypes. The early spread of HIV-1 has also been characterized using nonparametric ("skyline") estimates of ${\displaystyle N_{e}}$.^[62]

Estimated annual growth rates of ${\displaystyle N_{e}}$ for early HIV sub-epidemics.

Скорость роста	Группа	Подтип	Risk group
0.17[63]	M	NA	Центральная Африка
0.27[64]	M	C	Центральная Африка
0.48[65]-0.83[25]	M	B	North America/Eur/Aust, МСМ
0.068[66]	О	NA	Камерун

The early growth of subtype B in North America was quite high,however, the duration of exponential growth was relatively short, with saturation occurring in the mid- and late-1980s.^[2]At the opposite extreme, HIV-1 group O, a relatively rare group that is geographically confined to Cameroon and that is mainly spread by heterosexual sex, has grown at a lower rate than either subtype B or C.

HIV-1 sequences sampled over a span of five decades have been used with relaxed molecular clock phylogenetic methods to estimate the time of cross-species viral spillover into humans around the early 20th century.^[67]The estimated TMRCA for HIV-1 coincides with the appearance of the first densely populated large cities in Central Africa.Similar methods have been used to estimate the time that HIV originated in different parts of the world.The origin of subtype B in North America is estimated to be in the 1960s, where it went undetected until the AIDS epidemic in the 1980s.^[25]There is evidence that progenitors of modern subtype B originally colonized the Caribbean before undergoing multiple radiations to North and South America.^[68]Subtype C originated around the same time in Africa.^[65]

Contemporary epidemiological dynamics

At shorter time scales and finer geographical scales, HIV phylogenies may reflect epidemiological dynamics related to risk behavior and sexual networks.Very dense sampling of viral sequences within cities over short periods of time has given a detailed picture of HIV transmission patterns in modern epidemics.Sequencing of virus from newly diagnosed patients is now routine in many countries for surveillance of устойчивость к лекарству mutations, which has yielded large databases of sequence data in those areas.There is evidence that HIV transmission within heterogeneous sexual networks leaves a trace in HIV phylogenies, in particular making phylogenies more imbalanced and concentrating coalescent events on a minority of lineages.^[69]

By analyzing phylogenies estimated from HIV sequences from мужчины, имеющие секс с мужчинами in London, United Kingdom, Lewis et al. found evidence that transmission is highly concentrated in the brief period of primary HIV infection (PHI), which consists of approximately the first 6 months of the infectious period.^[70]In a separate analysis, Volz et al.^[71] found that simple epidemiological dynamics explain phylogenetic clustering of viruses collected from patients with PHI.Patients who were recently infected were more likely to harbor virus that is phylogenetically close to samples from other recently infected patients. Such clustering is consistent with observations in simulated epidemiological dynamics featuring an early period of intensified transmission during PHI. These results therefore provided further support for Lewis et al.'s findings that HIV transmission occurs frequently from individuals early in their infection.

Viral adaptation

Purifying immune selection dominates evolution of HIV within hosts, but evolution between hosts is largely decoupled from within-host evolution.^[72] Immune selection has relatively little influence on HIV phylogenies at the population level for three reasons.First, there is an extreme bottleneck in viral diversity at the time of sexual transmission.^[73] Second, transmission tends to occur early in infection before immune selection has had a chance to operate.^[74] Finally, the replicative fitness of a viral strain (measured in transmissions per host) is largely extrinsic to virological factors, depending more heavily on behaviors in the host population. These include heterogeneous sexual and drug-use behaviors.

Between-host and within-host HIV phylogenies. Sequences were downloaded from the LANL HIV sequence database. Neighbor-joining trees were estimated from Alignment1, and the within host tree is based on data from patient 2. Trees were re-rooted using Path-o-gen using known sample dates.

There is some evidence from comparative phylogenetic analysis and epidemic simulations that HIV adapts at the level of the population to maximize transmission potential between hosts.^[75] This adaptation is towards intermediate вирулентность levels, which balances the productive lifetime of the host (time until AIDS) with the transmission probability per act. A useful proxy for virulence is the set-point вирусная нагрузка (SPVL), which is correlated with the time until AIDS.^[76] SPVL is the quasi-equilibrium titer of viral particles in the blood during chronic infection. За adaptation towards intermediate virulence to be possible, SPVL needs to be heritable and a trade-off between viral transmissibility and the lifespan of the host needs to exist. SPVL has been shown to be correlated between HIV donor and recipients in transmission pairs,^[77] thereby providing evidence that SPVL is at least partly heritable. The transmission probability of HIV per sexual act is positively correlated with viral load,^[78][79] thereby providing evidence of the trade-off between transmissibility and virulence. It is therefore theoretically possible that HIV evolves to maximize its transmission potential. Epidemiological simulation and comparative phylogenetic studies have shown that adaptation of HIV towards optimum SPVL could be expected over 100–150 years.^[80] These results depend on empirical estimates for the transmissibility of HIV and the lifespan of hosts as a function of SPVL.

Будущие направления

Up to this point, phylodynamic approaches have focused almost entirely on RNA viruses, which often have mutation rates on the order of 10⁻³ до 10⁻⁴ замен на сайт в год.^[81]This allows a sample of around 1000 bases to have power to give a fair degree of confidence in estimating the underlying genealogy connecting sampled viruses.However, other pathogens may have significantly slower rates of evolution.ДНК-вирусы, Такие как Вирус простого герпеса, evolve orders of magnitude more slowly.^[82]These viruses have commensurately larger genomes.Bacterial pathogens such as пневмококк и туберкулез evolve slower still and have even larger genomes.In fact, there exists a very general negative correlation between genome size and mutation rate across observed systems.^[83]Because of this, similar amounts of phylogenetic signal are likely to result from sequencing full genomes of RNA viruses, DNA viruses or bacteria.As sequencing technologies continue to improve, it is becoming increasingly feasible to conduct phylodynamic analyses on the full diversity of pathogenic organisms.

Additionally, improvements in sequencing technologies will allow detailed investigation of within-host evolution, as the full diversity of an infecting квазивиды may be uncovered given enough sequencing effort.

Смотрите также

• Bacterial phylodynamics

Рекомендации

Эта статья была адаптирована из следующего источника под CC BY 4.0 лицензия (2013 ) (отчеты рецензента ): "Viral phylodynamics", PLOS вычислительная биология, 9 (3): e1002947, 21 March 2013, Дои:10.1371/JOURNAL.PCBI.1002947, ISSN  1553-734X, ЧВК  3605911, PMID  23555203, Викиданные  Q21045423

1. Grenfell BT, Pybus OG, Gog JR, Wood JL, Daly JM, Mumford JA, Holmes EC (January 2004). "Unifying the epidemiological and evolutionary dynamics of pathogens". Наука. 303 (5656): 327–32. Bibcode:2004Sci...303..327G. Дои:10.1126/science.1090727. PMID  14726583. S2CID  4017704.
2. Volz EM, Kosakovsky Pond SL, Ward MJ, Leigh Brown AJ, Frost SD (December 2009). "Phylodynamics of infectious disease epidemics". Генетика. 183 (4): 1421–30. Дои:10.1534/genetics.109.106021. ЧВК  2787429. PMID  19797047.
3. Bedford T, Cobey S, Beerli P, Pascual M (May 2010). Ferguson NM (ed.). "Global migration dynamics underlie evolution and persistence of human influenza A (H3N2)". Патогены PLOS. 6 (5): e1000918. Дои:10.1371/journal.ppat.1000918. ЧВК  2877742. PMID  20523898.
4. Gray RR, Salemi M, Klenerman P, Pybus OG (2012). Rall GF (ed.). "A new evolutionary model for hepatitis C virus chronic infection". Патогены PLOS. 8 (5): e1002656. Дои:10.1371/journal.ppat.1002656. ЧВК  3342959. PMID  22570609.
5. Koelle K, Cobey S, Grenfell B, Pascual M (December 2006). "Epochal evolution shapes the phylodynamics of interpandemic influenza A (H3N2) in humans". Наука. 314 (5807): 1898–903. Bibcode:2006Sci...314.1898K. Дои:10.1126/science.1132745. PMID  17185596. S2CID  13873690.
6. Kouyos RD, von Wyl V, Yerly S, Böni J, Taffé P, Shah C, Bürgisser P, Klimkait T, Weber R, Hirschel B, Cavassini M, Furrer H, Battegay M, Vernazza PL, Bernasconi E, Rickenbach M, Ledergerber B, Bonhoeffer S, Günthard HF (May 2010). "Molecular epidemiology reveals long-term changes in HIV type 1 subtype B transmission in Switzerland". Журнал инфекционных болезней. 201 (10): 1488–97. Дои:10.1086/651951. PMID  20384495.
7. Streicker DG, Turmelle AS, Vonhof MJ, Kuzmin IV, McCracken GF, Rupprecht CE (August 2010). "Host phylogeny constrains cross-species emergence and establishment of rabies virus in bats". Наука. 329 (5992): 676–9. Bibcode:2010Sci...329..676S. Дои:10.1126/science.1188836. PMID  20689015. S2CID  26396329.
8. Fraser C, Donnelly CA, Cauchemez S, Hanage WP, Van Kerkhove MD, Hollingsworth TD, Griffin J, Baggaley RF, Jenkins HE, Lyons EJ, Jombart T, Hinsley WR, Grassly NC, Balloux F, Ghani AC, Ferguson NM, Rambaut A, Pybus OG, Lopez-Gatell H, Alpuche-Aranda CM, Chapela IB, Zavala EP, Guevara DM, Checchi F, Garcia E, Hugonnet S, Roth C (June 2009). "Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings". Наука. 324 (5934): 1557–61. Bibcode:2009Sci...324.1557F. Дои:10.1126/science.1176062. ЧВК  3735127. PMID  19433588.
9. Lemey P, Rambaut A, Pybus OG (2006). "HIV evolutionary dynamics within and among hosts". Обзоры СПИДа. 8 (3): 125–40. PMID  17078483.
10. Pybus OG, Charleston MA, Gupta S, Rambaut A, Holmes EC, Harvey PH (June 2001). "The epidemic behavior of the hepatitis C virus". Наука. 292 (5525): 2323–5. CiteSeerX  10.1.1.725.9444. Дои:10.1126/science.1058321. PMID  11423661. S2CID  28871697.
11. Volz EM (January 2012). "Complex population dynamics and the coalescent under neutrality". Генетика. 190 (1): 187–201. Дои:10.1534/genetics.111.134627. ЧВК  3249372. PMID  22042576.
12. Biek R, Henderson JC, Waller LA, Rupprecht CE, Real LA (May 2007). "A high-resolution genetic signature of demographic and spatial expansion in epizootic rabies virus". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (19): 7993–8. Bibcode:2007PNAS..104.7993B. Дои:10.1073/pnas.0700741104. ЧВК  1876560. PMID  17470818.
13. Lemey P, Rambaut A, Welch JJ, Suchard MA (August 2010). "Phylogeography takes a relaxed random walk in continuous space and time". Молекулярная биология и эволюция. 27 (8): 1877–85. Дои:10.1093/molbev/msq067. ЧВК  2915639. PMID  20203288.
14. Stack JC, Welch JD, Ferrari MJ, Shapiro BU, Grenfell BT (July 2010). "Protocols for sampling viral sequences to study epidemic dynamics". Журнал Королевского общества, Интерфейс. 7 (48): 1119–27. Дои:10.1098/rsif.2009.0530. ЧВК  2880085. PMID  20147314.
15. van Ballegooijen WM, van Houdt R, Bruisten SM, Boot HJ, Coutinho RA, Wallinga J (December 2009). "Molecular sequence data of hepatitis B virus and genetic diversity after vaccination". Американский журнал эпидемиологии. 170 (12): 1455–63. Дои:10.1093/aje/kwp375. PMID  19910379.
16. Halloran ME, Holmes EC (December 2009). "Invited commentary: Evaluating vaccination programs using genetic sequence data". Американский журнал эпидемиологии. 170 (12): 1464–6, discussion 1467–8. Дои:10.1093/aje/kwp366. ЧВК  2800275. PMID  19910381.
17. Drummond A, Forsberg R, Rodrigo AG (July 2001). "The inference of stepwise changes in substitution rates using serial sequence samples". Молекулярная биология и эволюция. 18 (7): 1365–71. Дои:10.1093/oxfordjournals.molbev.a003920. PMID  11420374.
18. Lemey P, Kosakovsky Pond SL, Drummond AJ, Pybus OG, Shapiro B, Barroso H, Taveira N, Rambaut A (February 2007). "Synonymous substitution rates predict HIV disease progression as a result of underlying replication dynamics". PLOS вычислительная биология. 3 (2): e29. Bibcode:2007PLSCB...3...29L. Дои:10.1371/journal.pcbi.0030029. ЧВК  1797821. PMID  17305421.
19. Bloom JD, Gong LI, Baltimore D (June 2010). "Permissive secondary mutations enable the evolution of influenza oseltamivir resistance". Наука. 328 (5983): 1272–5. Bibcode:2010Sci...328.1272B. Дои:10.1126/science.1187816. ЧВК  2913718. PMID  20522774.
20. Chao DL, Bloom JD, Kochin BF, Antia R, Longini IM (April 2012). "The global spread of drug-resistant influenza". Журнал Королевского общества, Интерфейс. 9 (69): 648–56. Дои:10.1098/rsif.2011.0427. ЧВК  3284134. PMID  21865253.
21. Drummond AJ, Nicholls GK, Rodrigo AG, Solomon W (July 2002). "Estimating mutation parameters, population history and genealogy simultaneously from temporally spaced sequence data". Генетика. 161 (3): 1307–20. ЧВК  1462188. PMID  12136032.
22. Drummond AJ, Rambaut A, Shapiro B, Pybus OG (May 2005). "Bayesian coalescent inference of past population dynamics from molecular sequences". Молекулярная биология и эволюция. 22 (5): 1185–92. Дои:10.1093/molbev/msi103. PMID  15703244.
23. Kühnert D, Wu CH, Drummond AJ (December 2011). "Phylogenetic and epidemic modeling of rapidly evolving infectious diseases". Инфекция, генетика и эволюция. 11 (8): 1825–41. Дои:10.1016/j.meegid.2011.08.005. ЧВК  7106223. PMID  21906695.
24. Stadler T (December 2010). "Sampling-through-time in birth-death trees". Журнал теоретической биологии. 267 (3): 396–404. Дои:10.1016/j.jtbi.2010.09.010. PMID  20851708.
25. Robbins KE, Lemey P, Pybus OG, Jaffe HW, Youngpairoj AS, Brown TM, Salemi M, Vandamme AM, Kalish ML (June 2003). "U.S. Human immunodeficiency virus type 1 epidemic: date of origin, population history, and characterization of early strains". Журнал вирусологии. 77 (11): 6359–66. Дои:10.1128/JVI.77.11.6359-6366.2003. ЧВК  155028. PMID  12743293.
26. Donnelly P, Tavaré S (1995). "Coalescents and genealogical structure under neutrality". Ежегодный обзор генетики. 29: 401–21. Дои:10.1146/annurev.ge.29.120195.002153. PMID  8825481. S2CID  5620557.
27. R M Anderson, R M May (1992) Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. 768 p.
28. Frost SD, Volz EM (June 2010). "Viral phylodynamics and the search for an 'effective number of infections'". Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 365 (1548): 1879–90. Дои:10.1098/rstb.2010.0060. ЧВК  2880113. PMID  20478883.
29. J Wakeley (2008) Coalescent Theory: an Introduction. USA: Roberts & Company
30. Lloyd-Smith JO, Schreiber SJ, Kopp PE, Getz WM (November 2005). «Сверхраспространение и влияние индивидуальных особенностей на возникновение болезни». Природа. 438 (7066): 355–9. Bibcode:2005Натурал.438..355л. Дои:10.1038 / природа04153. ЧВК  7094981. PMID  16292310.
31. Koelle K, Rasmussen DA (May 2012). "Rates of coalescence for common epidemiological models at equilibrium". Журнал Королевского общества, Интерфейс. 9 (70): 997–1007. Дои:10.1098/rsif.2011.0495. ЧВК  3306638. PMID  21920961.
32. Chen R, Holmes EC (January 2009). "Frequent inter-species transmission and geographic subdivision in avian influenza viruses from wild birds". Вирусология. 383 (1): 156–61. Дои:10.1016/j.virol.2008.10.015. ЧВК  2633721. PMID  19000628.
33. Lemey P, Rambaut A, Drummond AJ, Suchard MA (September 2009). Fraser C (ed.). "Bayesian phylogeography finds its roots". PLOS вычислительная биология. 5 (9): e1000520. Bibcode:2009PLSCB ... 5E0520L. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1000520. ЧВК  2740835. PMID  19779555.
34. Gog JR, Grenfell BT (December 2002). "Dynamics and selection of many-strain pathogens". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (26): 17209–14. Bibcode:2002PNAS...9917209G. Дои:10.1073/pnas.252512799. ЧВК  139294. PMID  12481034.
35. Ferguson NM, Galvani AP, Bush RM (March 2003). "Ecological and immunological determinants of influenza evolution". Природа. 422 (6930): 428–33. Bibcode:2003Natur.422..428F. Дои:10.1038/nature01509. PMID  12660783. S2CID  4307476.
36. Park AW, Daly JM, Lewis NS, Smith DJ, Wood JL, Grenfell BT (October 2009). "Quantifying the impact of immune escape on transmission dynamics of influenza". Наука. 326 (5953): 726–8. Bibcode:2009Sci...326..726P. Дои:10.1126/science.1175980. ЧВК  3800096. PMID  19900931.
37. Sisson SA, Fan Y, Tanaka MM (February 2007). "Sequential Monte Carlo without likelihoods". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (6): 1760–5. Bibcode:2007PNAS..104.1760S. Дои:10.1073/pnas.0607208104. ЧВК  1794282. PMID  17264216.
38. Luciani F, Sisson SA, Jiang H, Francis AR, Tanaka MM (August 2009). "The epidemiological fitness cost of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (34): 14711–5. Bibcode:2009PNAS..10614711L. Дои:10.1073/pnas.0902437106. ЧВК  2732896. PMID  19706556.
39. Aeschbacher S, Beaumont MA, Futschik A (November 2012). "A novel approach for choosing summary statistics in approximate Bayesian computation". Генетика. 192 (3): 1027–47. Дои:10.1534/genetics.112.143164. ЧВК  3522150. PMID  22960215.
40. Fitch WM, Bush RM, Bender CA, Cox NJ (July 1997). «Долгосрочные тенденции в эволюции человеческого гриппа H (3) HA1 типа A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (15): 7712–8. Bibcode:1997PNAS ... 94.7712F. Дои:10.1073 / пнас.94.15.7712. ЧВК  33681. PMID  9223253.
41. Bush RM, Fitch WM, Bender CA, Cox NJ (November 1999). "Positive selection on the H3 hemagglutinin gene of human influenza virus A". Молекулярная биология и эволюция. 16 (11): 1457–65. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026057. PMID  10555276.
42. Wolf YI, Viboud C, Holmes EC, Koonin EV, Lipman DJ (October 2006). "Long intervals of stasis punctuated by bursts of positive selection in the seasonal evolution of influenza A virus". Биология Директ. 1: 34. Дои:10.1186/1745-6150-1-34. ЧВК  1647279. PMID  17067369.
43. Bhatt S, Holmes EC, Pybus OG (September 2011). "The genomic rate of molecular adaptation of the human influenza A virus". Молекулярная биология и эволюция. 28 (9): 2443–51. Дои:10.1093/molbev/msr044. ЧВК  3163432. PMID  21415025.
44. Bedford T, Cobey S, Pascual M (July 2011). "Strength and tempo of selection revealed in viral gene genealogies". BMC Эволюционная биология. 11: 220. Дои:10.1186/1471-2148-11-220. ЧВК  3199772. PMID  21787390.
45. Rambaut A, Pybus OG, Nelson MI, Viboud C, Taubenberger JK, Holmes EC (May 2008). "The genomic and epidemiological dynamics of human influenza A virus". Природа. 453 (7195): 615–9. Bibcode:2008Natur.453..615R. Дои:10.1038/nature06945. ЧВК  2441973. PMID  18418375.
46. Squires RB, Noronha J, Hunt V, García-Sastre A, Macken C, Baumgarth N, Suarez D, Pickett BE, Zhang Y, Larsen CN, Ramsey A, Zhou L, Zaremba S, Kumar S, Deitrich J, Klem E, Scheuermann RH (November 2012). "Influenza research database: an integrated bioinformatics resource for influenza research and surveillance". Грипп и другие респираторные вирусы. 6 (6): 404–16. Дои:10.1111/j.1750-2659.2011.00331.x. ЧВК  3345175. PMID  22260278.
47. Finkelman BS, Viboud C, Koelle K, Ferrari MJ, Bharti N, Grenfell BT (December 2007). Myer L (ed.). "Global patterns in seasonal activity of influenza A/H3N2, A/H1N1, and B from 1997 to 2005: viral coexistence and latitudinal gradients". PLOS ONE. 2 (12): e1296. Bibcode:2007PLoSO...2.1296F. Дои:10.1371/journal.pone.0001296. ЧВК  2117904. PMID  18074020.
48. Russell CA, Jones TC, Barr IG, Cox NJ, Garten RJ, Gregory V, Gust ID, Hampson AW, Hay AJ, Hurt AC, de Jong JC, Kelso A, Klimov AI, Kageyama T, Komadina N, Lapedes AS, Lin YP, Mosterin A, Obuchi M, Odagiri T, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF, Shaw MW, Skepner E, Stohr K, Tashiro M, Fouchier RA, Smith DJ (April 2008). "The global circulation of seasonal influenza A (H3N2) viruses". Наука. 320 (5874): 340–6. Bibcode:2008Sci...320..340R. Дои:10.1126/science.1154137. PMID  18420927. S2CID  52873982.
49. Bahl J, Nelson MI, Chan KH, Chen R, Vijaykrishna D, Halpin RA, Stockwell TB, Lin X, Wentworth DE, Ghedin E, Guan Y, Peiris JS, Riley S, Rambaut A, Holmes EC, Smith GJ (November 2011). "Temporally structured metapopulation dynamics and persistence of influenza A H3N2 virus in humans". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (48): 19359–64. Bibcode:2011PNAS..10819359B. Дои:10.1073/pnas.1109314108. ЧВК  3228450. PMID  22084096.
50. Smith DJ, Lapedes AS, de Jong JC, Bestebroer TM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Fouchier RA (July 2004). "Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus". Наука. 305 (5682): 371–6. Bibcode:2004Sci...305..371S. Дои:10.1126/science.1097211. PMID  15218094. S2CID  1258353.
51. Gökaydin D, Oliveira-Martins JB, Gordo I, Gomes MG (February 2007). "The reinfection threshold regulates pathogen diversity: the case of influenza". Журнал Королевского общества, Интерфейс. 4 (12): 137–42. Дои:10.1098/rsif.2006.0159. ЧВК  2358964. PMID  17015285.
52. Bedford T, Rambaut A, Pascual M (April 2012). "Canalization of the evolutionary trajectory of the human influenza virus". BMC Биология. 10: 38. Дои:10.1186/1741-7007-10-38. ЧВК  3373370. PMID  22546494.
53. Rota PA, Hemphill ML, Whistler T, Regnery HL, Kendal AP (October 1992). "Antigenic and genetic characterization of the haemagglutinins of recent cocirculating strains of influenza B virus". Журнал общей вирусологии. 73 (10): 2737–42. Дои:10.1099/0022-1317-73-10-2737. PMID  1402807.
54. Koelle K, Khatri P, Kamradt M, Kepler TB (September 2010). "A two-tiered model for simulating the ecological and evolutionary dynamics of rapidly evolving viruses, with an application to influenza". Журнал Королевского общества, Интерфейс. 7 (50): 1257–74. Дои:10.1098/rsif.2010.0007. ЧВК  2894885. PMID  20335193.
55. Daly JM, Lai AC, Binns MM, Chambers TM, Barrandeguy M, Mumford JA (April 1996). "Antigenic and genetic evolution of equine H3N8 influenza A viruses". Журнал общей вирусологии. 77 (4): 661–71. Дои:10.1099/0022-1317-77-4-661. PMID  8627254.
56. Oxburgh L, Klingeborn B (September 1999). "Cocirculation of two distinct lineages of equine influenza virus subtype H3N8". Журнал клинической микробиологии. 37 (9): 3005–9. Дои:10.1128/JCM.37.9.3005-3009.1999. ЧВК  85435. PMID  10449491.
57. de Jong JC, Smith DJ, Lapedes AS, Donatelli I, Campitelli L, Barigazzi G, Van Reeth K, Jones TC, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Fouchier RA (April 2007). "Antigenic and genetic evolution of swine influenza A (H3N2) viruses in Europe". Журнал вирусологии. 81 (8): 4315–22. Дои:10.1128/JVI.02458-06. ЧВК  1866135. PMID  17287258.
58. Вебстер Р.Г., Бин В.Дж., Горман О.Т., Chambers TM, Kawaoka Y (март 1992 г.). «Эволюция и экология вирусов гриппа А». Микробиологические обзоры. 56 (1): 152–79. Дои:10.1128 / MMBR.56.1.152-179.1992. ЧВК  372859. PMID  1579108.
59. Chen R, Holmes EC (December 2006). "Avian influenza virus exhibits rapid evolutionary dynamics". Молекулярная биология и эволюция. 23 (12): 2336–41. Дои:10.1093/molbev/msl102. PMID  16945980.
60. Osmanov S, Pattou C, Walker N, Schwardländer B, Esparza J (February 2002). «Предполагаемое глобальное распространение и региональное распространение генетических подтипов ВИЧ-1 в 2000 году». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита. 29 (2): 184–90. Дои:10.1097/00042560-200202010-00013. PMID  11832690. S2CID  12536801.
61. Taylor BS, Hammer SM (October 2008). "The challenge of HIV-1 subtype diversity". Медицинский журнал Новой Англии. 359 (18): 1965–6. Дои:10.1056/NEJMc086373. PMID  18971501.
62. Strimmer K, Pybus OG (December 2001). "Exploring the demographic history of DNA sequences using the generalized skyline plot". Молекулярная биология и эволюция. 18 (12): 2298–305. Дои:10.1093/oxfordjournals.molbev.a003776. PMID  11719579.
63. Yusim K, Peeters M, Pybus OG, Bhattacharya T, Delaporte E, Mulanga C, Muldoon M, Theiler J, Korber B (June 2001). "Using human immunodeficiency virus type 1 sequences to infer historical features of the acquired immune deficiency syndrome epidemic and human immunodeficiency virus evolution". Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 356 (1410): 855–66. Дои:10.1098/rstb.2001.0859. ЧВК  1088479. PMID  11405933.
64. Grassly NC, Harvey PH, Holmes EC (February 1999). "Population dynamics of HIV-1 inferred from gene sequences". Генетика. 151 (2): 427–38. ЧВК  1460489. PMID  9927440.
65. Walker PR, Pybus OG, Rambaut A, Holmes EC (April 2005). "Comparative population dynamics of HIV-1 subtypes B and C: subtype-specific differences in patterns of epidemic growth". Инфекция, генетика и эволюция. 5 (3): 199–208. Дои:10.1016/j.meegid.2004.06.011. PMID  15737910.
66. Lemey P, Pybus OG, Rambaut A, Drummond AJ, Robertson DL, Roques P, Worobey M, Vandamme AM (July 2004). "The molecular population genetics of HIV-1 group O". Генетика. 167 (3): 1059–68. Дои:10.1534/genetics.104.026666. ЧВК  1470933. PMID  15280223.
67. Worobey M, Gemmel M, Teuwen DE, Haselkorn T, Kunstman K, Bunce M, Muyembe JJ, Kabongo JM, Kalengayi RM, Van Marck E, Gilbert MT, Wolinsky SM (October 2008). «Прямое свидетельство широкого разнообразия ВИЧ-1 в Киншасе к 1960 году». Природа. 455 (7213): 661–4. Bibcode:2008 Натур.455..661Вт. Дои:10.1038 / природа07390. ЧВК  3682493. PMID  18833279.
68. Junqueira DM, de Medeiros RM, Matte MC, Araújo LA, Chies JA, Ashton-Prolla P, Almeida SE (2011). Мартин Д.П. (ред.). "Reviewing the history of HIV-1: spread of subtype B in the Americas". PLOS ONE. 6 (11): e27489. Bibcode:2011PLoSO...627489J. Дои:10.1371/journal.pone.0027489. ЧВК  3223166. PMID  22132104.
69. Leventhal GE, Kouyos R, Stadler T, von Wyl V, Yerly S, Böni J, Cellerai C, Klimkait T, Günthard HF, Bonhoeffer S (2012). Танака М.М. (ред.). "Inferring epidemic contact structure from phylogenetic trees". PLOS вычислительная биология. 8 (3): e1002413. Bibcode:2012PLSCB...8E2413L. Дои:10.1371/journal.pcbi.1002413. ЧВК  3297558. PMID  22412361.
70. Lewis F, Hughes GJ, Rambaut A, Pozniak A, Leigh Brown AJ (March 2008). "Episodic sexual transmission of HIV revealed by molecular phylodynamics". PLOS Медицина. 5 (3): e50. Дои:10.1371/journal.pmed.0050050. ЧВК  2267814. PMID  18351795.
71. Volz EM, Koopman JS, Ward MJ, Brown AL, Frost SD (2012). Fraser C (ed.). "Simple epidemiological dynamics explain phylogenetic clustering of HIV from patients with recent infection". PLOS вычислительная биология. 8 (6): e1002552. Bibcode:2012PLSCB...8E2552V. Дои:10.1371/journal.pcbi.1002552. ЧВК  3386305. PMID  22761556.
72. Рамбаут А., Посада Д., Крэндалл К.А., Холмс ЕС (январь 2004 г.). "The causes and consequences of HIV evolution". Природа Обзоры Генетика. 5 (1): 52–61. Дои:10.1038 / nrg1246. PMID  14708016. S2CID  5790569.
73. Keele BF (July 2010). "Identifying and characterizing recently transmitted viruses". Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе. 5 (4): 327–34. Дои:10.1097/COH.0b013e32833a0b9b. ЧВК  2914479. PMID  20543609.
74. Cohen MS, Shaw GM, McMichael AJ, Haynes BF (May 2011). "Acute HIV-1 Infection". Медицинский журнал Новой Англии. 364 (20): 1943–54. Дои:10.1056/NEJMra1011874. ЧВК  3771113. PMID  21591946.
75. Fraser C, Hollingsworth TD, Chapman R, de Wolf F, Hanage WP (October 2007). "Variation in HIV-1 set-point viral load: epidemiological analysis and an evolutionary hypothesis". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (44): 17441–6. Дои:10.1073/pnas.0708559104. ЧВК  2077275. PMID  17954909.
76. Korenromp EL, Williams BG, Schmid GP, Dye C (June 2009). Pai NP (ed.). "Clinical prognostic value of RNA viral load and CD4 cell counts during untreated HIV-1 infection--a quantitative review". PLOS ONE. 4 (6): e5950. Bibcode:2009PLoSO...4.5950K. Дои:10.1371/journal.pone.0005950. ЧВК  2694276. PMID  19536329.
77. Hollingsworth TD, Laeyendecker O, Shirreff G, Donnelly CA, Serwadda D, Wawer MJ, Kiwanuka N, Nalugoda F, Collinson-Streng A, Ssempijja V, Hanage WP, Quinn TC, Gray RH, Fraser C (May 2010). Holmes EC (ed.). "HIV-1 transmitting couples have similar viral load set-points in Rakai, Uganda". Патогены PLOS. 6 (5): e1000876. Дои:10.1371/journal.ppat.1000876. ЧВК  2865511. PMID  20463808.
78. Baeten JM, Overbaugh J (January 2003). "Measuring the infectiousness of persons with HIV-1: opportunities for preventing sexual HIV-1 transmission". Текущие исследования ВИЧ. 1 (1): 69–86. Дои:10.2174/1570162033352110. PMID  15043213.
79. Fiore JR, Zhang YJ, Björndal A, Di Stefano M, Angarano G, Pastore G, Fenyö EM (July 1997). "Biological correlates of HIV-1 heterosexual transmission". СПИД. 11 (9): 1089–94. Дои:10.1097/00002030-199709000-00002. PMID  9233454. S2CID  28301317.
80. Shirreff G, Pellis L, Laeyendecker O, Fraser C (October 2011). Müller V (ed.). "Transmission selects for HIV-1 strains of intermediate virulence: a modelling approach". PLOS вычислительная биология. 7 (10): e1002185. Bibcode:2011PLSCB...7E2185S. Дои:10.1371/journal.pcbi.1002185. ЧВК  3192807. PMID  22022243.
81. Drake JW (May 1993). «Частота спонтанных мутаций среди РНК-вирусов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (9): 4171–5. Bibcode:1993ПНАС ... 90.4171Д. Дои:10.1073 / пнас.90.9.4171. ЧВК  46468. PMID  8387212.
82. Sakaoka H, Kurita K, Iida Y, Takada S, Umene K, Kim YT, Ren CS, Nahmias AJ (March 1994). «Количественный анализ геномного полиморфизма штаммов вируса простого герпеса типа 1 из шести стран: исследования молекулярной эволюции и молекулярной эпидемиологии вируса». Журнал общей вирусологии. 75 (3): 513–27. Дои:10.1099/0022-1317-75-3-513. PMID  8126449.
83. Дрейк JW (август 1991 г.). «Постоянная скорость спонтанной мутации у микробов на основе ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (16): 7160–4. Bibcode:1991PNAS ... 88.7160D. Дои:10.1073 / пнас.88.16.7160. ЧВК  52253. PMID  1831267.