Гамма-локус Т-клеточного рецептора это белок что у людей кодируется TRGген, также известный как TCRG или TRG @.[2][3][4] Он вносит гамма (γ) цепь в больший белок TCR (Рецептор Т-клеток ).
Т-клетка рецепторы признать иностранный антигены которые были обработаны как небольшие пептиды и привязан к главный комплекс гистосовместимости (MHC) молекулы на поверхности антигенпрезентирующие клетки (APC) (БТР). Каждый рецептор Т-клеток представляет собой димер состоящий из одной альфа- и одной бета-цепи или одной дельта-цепи и одной гамма-цепи. В отдельной клетке рецептор Т-клетки места находятся переставил и выражается в следующем порядке: дельта, гамма, бета и альфа. Если и дельта-, и гамма-перестройки производят функциональные цепи, клетка экспрессирует дельта и гамма. Если нет, клетка перестраивает бета- и альфа-локусы. Эта область представляет собой зародышевую организацию гамма-локуса Т-клеточного рецептора. Гамма-локус включает сегменты V (переменная), J (соединение) и C (константа). Во время развития Т-клеток гамма-цепь синтезируется событием рекомбинации на уровне ДНК, соединяющим сегмент V с сегментом J; к сегменту C позже присоединяется сплайсинг на уровне РНК. Рекомбинация множества различных V-сегментов с несколькими J-сегментами обеспечивает широкий диапазон распознавания антигена. Дополнительное разнообразие достигается за счет функциональное разнообразие, в результате случайного добавления нуклеотидов терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза. Известно, что несколько V-сегментов гамма-локуса неспособны кодировать белок и считаются псевдогены. Соматическая перестройка гамма-локуса наблюдалась в Т-клетках, полученных от пациентов с Лейкоз Т-клеток и атаксия, телеангиэктазия.[4]
Структура
В клонах αβ Т-клеток эти цепи связаны дисульфидными связями и нековалентно связаны на клеточной поверхности Т-лимфоцитов. В то время как линия αβ широко изучена, линия γδ не была изучена из-за минимального количества определенных антигенов, необычных клеточных реакций на их среду обитания и, как следствие, проблемы идентификации и изучения этой популяции. in vivo. Рекомбинантная технология позволила идентифицировать ген гамма-рецептора Т-клеток (TRG), который, как обнаружено, связан с комплексом CD3 на поверхности клетки.[5] Еще в 1988 г. было сообщено о структуре и генетической основе γδ TCR. Цепи γ и δ могут быть связаны либо дисульфидной связью, либо нековалентно.[6]
Геномная последовательность локуса TRG была определена в Обыкновенная волчанка, с отрядом Carnivora, предположенным как предполагаемое происхождение локуса TRG. Было обнаружено 40 генов следующих трех типов: вариабельные (TRGV), присоединяющиеся (TRGJ) и константные (TRGC). Эти гены организованы в восемь кассет, выровненных с одной и той же транскрипционной ориентацией. Каждая кассета состоит из блока V-J-J-C, за исключением одной с блоком J-J-C на 3 ’конце локуса. Собачий локус имеет длину около 460 т.п.н. Было установлено, что восемь из шестнадцати общих генов TRGV, семь из шестнадцати генов TRGJ и шесть из восьми генов TRGC являются функциональными.[7] Было обнаружено, что локусная организация цепи TRG сильно варьирует у разных видов и может быть прослежена эволюционно. Локус TRG человека расположен на хромосоме 7 и включает 14 вариабельных сегментов, из которых восемь являются потенциально активными, пять соединяющихся сегментов и два константных сегмента.[8]
Функция
Т-клетки, экспрессирующие γ-цепь (TRG + клетки), составляют 3-10% нормальных лимфоцитов периферической крови взрослых, причем большинство (> 80%) принадлежит подтипу Vγ2Vδ2 + (называемому Vδ2 + Т-клетками). Все клетки TRG + также экспрессируют комплексы CD3, CD4 и CD8. Хотя комплексы CD3 связаны с цитолитической регуляцией, неясно, необходим ли TRG для опосредованной клеточной цитотоксичности.[7]
Функция γ-цепи, а также γδ-димера все еще в значительной степени неизвестна, хотя они участвуют в секреции цитокинов и цитотоксической активности как часть защитной иммунной системы. Vδ2 + Т-клетки распознают небольшие непептидные антигены, но в отличие от αβ Т-клеток, эти антигены не нуждаются в процессинге антигенпрезентирующими клетками или представлении молекулами классического главного комплекса гистосовместимости (MHC). Это расширение в ответ на инфекции специфично и более эффективно для γδ Т-клеток, чем αβ-клеток. Существует гипотеза, что γδ Т-клетки обрабатывают эти патогенные антигены, транспортируют их к дренирующим лимфатическим узлам, а затем представляют антигены для активации αβ Т-клеток и других иммунных эффекторов. Сообщалось, что эти Vδ2 + Т-клетки связывают врожденную и адаптивную иммунные системы. Их врожденные эффекторные функции включают лизис клеток и секрецию хемокинов и цитокинов, в то время как их функции адаптивного иммунитета включают помощь В-клеткам, созревание ДК и обеспечение Т-клеток памяти. После активации эти Vδ2 + Т-клетки потенциально имитируют профессиональные APC, обрабатывая и представляя антигены. После активации эти клетки могут активировать несколько молекул, представляющих антиген, адгезии и костимуляции, которые имитируют дендритные клетки, особый тип APC. Эти Vδ2 + Т-клетки являются исключительными для высших приматов, что указывает на их ответственность за защиту от видоспецифичных микробов.[9]
Клиническое значение
Делеции и мутации гена TRG вовлечены в различные раки. В частности, γδ Т-клетки могут вносить вклад в иммунный ответ против нескольких типов опухолей (лимфома, миелома, грудь, двоеточие, легкое, яичник, и другие). Они действуют непосредственно через посредство цитотоксической активности и косвенно через регуляцию других типов клеток, ответственных за противоопухолевый ответ. Наличие γδ Т-клеток в микросреда опухоли был связан с бедными прогноз при некоторых раках. Это привело к предположению, что эти клетки обладают пластичностью и могут реагировать на сигналы окружающей среды. Потенциальным механизмом является подавление созревания дендритных клеток, приводящее к иммуносупрессия.[10]Хотя γδ Т-клетки вовлечены в Т-клеточные лимфомы, существует также специфический подтип, известный как γδ Т-клеточная лимфома, характеризующийся пролиферацией исключительно этих клеток. Эта лимфома может быть довольно агрессивной с язвенными бляшками и подкожными узелками.[11] При аденокарциноме поликлональная реаранжировка гена γ-цепи TCR была значительно выше у пациентов N1 и N2 (с использованием системы стадирования рака TNM), чем у пациентов N0.[12] Помимо карцином, TRG также коррелировал с вирусом гепатита B (HBV). В частности, уровни Vδ2 + T-клеток и цитотоксичность TCR γδ T-клеток были значительно ниже у пациентов с хроническими инфекциями HBV.[13] Эти Т-клетки могут также играть роль в восстановлении иммунных клеток после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, процедуры, часто применяемой при раке крови или костного мозга. Вероятность постпроцедурных инфекций была значительно ниже у пациентов с повышенным уровнем γδ Т-клеток.[14]
^ абMassari S, Bellahcene F, Vaccarelli G, Carelli G, Mineccia M, Lefranc MP, Antonacci R, Ciccarese S (август 2009 г.). "Выведенная структура гамма-локуса Т-клеточного рецептора в Обыкновенная волчанка". Мол. Иммунол. 46 (13): 2728–36. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.05.008. PMID19539375.
^Лефранк MP, Rabbitts TH (сентябрь 1990 г.). «Генетическая организация гамма- и дельта-локусов человеческого Т-клеточного рецептора». Исследования в иммунологии. 141 (7): 565–77. Дои:10.1016/0923-2494(90)90058-7. PMID1965674.
^Гаммон Б., Гаммон Б. Р., Ким Й.Х., Ким Дж. (Сентябрь 2016 г.). «Нейротропная гамма-дельта-Т-клеточная лимфома с CD30-положительными лимфоидными инфильтратами». Американский журнал дерматопатологии. 38 (9): e133-6. Дои:10.1097 / DAD.0000000000000560. PMID27391454.
^Кастильоне Ф, Таддеи А., Буккольеро А.М., Гарбини Ф., Гери С.Ф., Фрески Г., Бечи П., Росси Дегл'Инноченти Д., Таддеи Г.Л. (2008). «Постановка TNM и гамма-экспрессия Т-клеточного рецептора в аденокарциноме толстой кишки. Корреляция с прогрессированием заболевания?». Тумори. 94 (3): 384–8. Дои:10.1177/030089160809400315. HDL:2158/359919. PMID18705407. S2CID40314405.
Йошикай Й, Тойонага Б., Кога Й, Кимура Н., Гриссер Х., Мак Т.В. (январь 1987 г.). «Репертуар гамма-генов Т-клеток человека: высокая частота нефункциональных транскриптов в тимусе и зрелых Т-клетках». Европейский журнал иммунологии. 17 (1): 119–26. Дои:10.1002 / eji.1830170120. PMID2949984.
Tighe L, Forster A, Clark DM, Boylston AW, Lavenir I, Rabbitts TH (декабрь 1987 г.). «Необычные формы гамма-мРНК Т-клеток в линии клеток лейкемии Т-клеток человека: последствия для экспрессии гамма-гена». Европейский журнал иммунологии. 17 (12): 1729–36. Дои:10.1002 / eji.1830171208. PMID2961573.
Гек С., депутат Лефранка (ноябрь 1987 г.). «Перестройки сегментов JP1, JP и JP2 в локусе гена гамма-перестройки Т-клеток человека (TRG гамма)». Письма FEBS. 224 (2): 291–6. Дои:10.1016/0014-5793(87)80472-6. PMID2961609. S2CID43120711.
