Неонатальный рецептор Fc - Neonatal Fc receptor

Fc-фрагмент IgG, рецептор, переносчик, альфа
Идентификаторы
СимволFCGRT
Ген NCBI2217
HGNC3621
OMIM601437
RefSeqNM_004107
UniProtP55899
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.3

В неонатальный рецептор Fc (также FcRn, IgG рецептор FcRn большая субъединица p51, или Brambell рецептор) является белок что у людей кодируется FCGRT ген.[1][2][3]. Это Рецептор Fc который по структуре похож на MHC класс I молекула, а также ассоциирует с бета-2-микроглобулин.[4] Дальнейшие исследования выявили аналогичный рецептор у человека, что привело к его названию неонатальным рецептором Fc. Однако у людей он обнаружен в плаценте, чтобы облегчить транспортировку материнского IgG к растущему плоду. Также было показано, что он играет роль в мониторинге IgG и сывороточный альбумин оборот.[4][5] Экспрессия неонатального рецептора Fc регулируется провоспалительным цитокином, TNF-α, и регулируется IFN-γ.[6]

Взаимодействие с IgG и сывороточным альбумином

FCGRT был показан взаимодействовать с Альбумин сыворотки человека.[7]. Опосредованный FcRn трансцитоз IgG через эпителиальные клетки возможен, поскольку FcRn связывает IgG при кислом pH (<6,5), но не при нейтральном или более высоком pH. Следовательно, FcRn может связывать IgG из слабокислых просвет кишечника и обеспечить эффективный однонаправленный транспорт к базолатеральной стороне, где pH от нейтрального до слегка щелочного.[6]

Переработка IgG и сывороточного альбумина

FcRn продлевает период полужизни IgG и сывороточного альбумина за счет снижения лизосомальной деградации в эндотелиальные клетки[8] и клетки, полученные из костного мозга.[9] IgG, сывороточный альбумин и другие сывороточные белки постоянно усваиваются через пиноцитоз. Обычно белки сыворотки переносятся из эндосомы к лизосома, где они деградировали. Два наиболее распространенных сывороточных белка, IgG и сывороточный альбумин, связываются FcRn при слабокислом pH (<6,5) и возвращаются на поверхность клетки, где они высвобождаются при нейтральном pH (> 7,0) крови. Таким образом, IgG и сывороточный альбумин предотвращают лизосомную деградацию. Этот механизм объясняет больший период полужизни IgG и сывороточного альбумина в кровообращении.[10][11]

Роль в различных органах

FcRn экспрессируется на антигенпрезентирующих лейкоцитах, таких как дендритные клетки, и также экспрессируется в нейтрофилах, чтобы помочь очистить опсонизированные бактерии.[6] В почках FcRn экспрессируется на эпителиальных клетках, называемых подоциты для предотвращения засорения барьера клубочковой фильтрации IgG и альбумином.[12][13] Текущие исследования изучают FcRn в печени, поскольку в желчи печени существуют относительно низкие концентрации как IgG, так и альбумина, несмотря на высокие концентрации в крови.[14] Исследования показали, что FcRn-опосредованный трансцитоз участвует в переносе вируса ВИЧ-1 через эпителий половых путей.[15]

Продление периода полужизни терапевтических белков

Было показано, что конъюгация некоторых лекарств с Fc-доменом IgG или сывороточным альбумином значительно увеличивает их период полужизни.[16][17]

На рынке есть несколько лекарств, в которых части Fc слиты с эффекторными белками для увеличения их периода полужизни через FcRn. В их число входят: Амевив (alefacept ), Arcalyst (рилонасепт ), Энбрел (этанерцепт ), Nplate (ромиплостим ), Оренсия (абатацепт ) и Nulojix (Belatacept )[нужна цитата ]. Энбрел (этанерцепт ) был первым успешным препаратом для растворимого рецептора IgG Fc, который связывает и нейтрализует провоспалительный цитокин, TNF-α.[18]

Лечебный потенциал

Некоторые аутоиммунные нарушения вызваны реакцией IgG на аутоантигены. Поскольку FcRn увеличивает период полужизни IgG в кровотоке, он также может увеличивать период полужизни этих патогенных антител и способствовать развитию аутоиммунного заболевания.[19] Новые методы лечения стремятся нарушить взаимодействие IgG-FcRn, чтобы увеличить выведение из организма вызывающих заболевание аутоантител IgG. Одним из таких методов лечения является инфузия внутривенного иммуноглобулина (IVIg) для насыщения способности рециркулировать IgG FcRn и пропорционального снижения уровней связывания вызывающих заболевание аутоантител IgG с FcRn, тем самым увеличивая удаление вызывающих заболевание аутоантител IgG.[20][21] Эта стратегия блокирования связывания аутоантител с FcRn путем инъекции антител с более высокой аффинностью может помочь предотвратить воспаление в ответ на аутоантиген.[22]

использованная литература

  1. ^ Рассказ CM, Mikulska JE, Simister NE (декабрь 1994). «Главный комплекс гистосовместимости класса I-подобный рецептор Fc, клонированный из плаценты человека: возможная роль в передаче иммуноглобулина G от матери к плоду». J. Exp. Med. 180 (6): 2377–81. Дои:10.1084 / jem.180.6.2377. ЧВК  2191771. PMID  7964511.
  2. ^ Кандил Э., Эгашира М., Миёси О., Ниикава Н., Ишибаши Т., Касахара М., Миёси О. (июль 1996 г.). «Ген человека, кодирующий тяжелую цепь Fc-рецептора класса I главного комплекса гистосовместимости (FCGRT), соответствует 19q13.3». Cytogenet. Cell Genet. 73 (1–2): 97–8. Дои:10.1159/000134316. PMID  8646894.
  3. ^ «Ген Entrez: FCGRT Fc-фрагмент IgG, рецептор, переносчик, альфа».
  4. ^ а б Куо Т.Т., Авесон В.Г. (01.01.2011). «Неонатальный рецептор Fc и терапевтические средства на основе IgG». mAbs. 3 (5): 422–30. Дои:10.4161 / mabs.3.5.16983. ЧВК  3225846. PMID  22048693.
  5. ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология. 7 (9): 715–25. Дои:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  6. ^ а б c Куо Т.Т., Бейкер К., Йошида М., Цяо С.В., Авесон В.Г., Ленсер В.И., Блумберг Р.С. (ноябрь 2010 г.). «Неонатальный рецептор Fc: от иммунитета к терапии». Журнал клинической иммунологии. 30 (6): 777–89. Дои:10.1007 / s10875-010-9468-4. ЧВК  2970823. PMID  20886282.
  7. ^ Чаудхури С., Мехназ С., Робинсон Дж. М., Хейтон В. Л., Перл Д. К., Рупениан, округ Колумбия, Андерсон С. Л. (февраль 2003 г.). «Главный Fc-рецептор, связанный с комплексом гистосовместимости, для IgG (FcRn) связывает альбумин и продлевает срок его жизни». J. Exp. Med. 197 (3): 315–22. Дои:10.1084 / jem.20021829. ЧВК  2193842. PMID  12566415.
  8. ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология. 7 (9): 715–25. Дои:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  9. ^ Акилеш С., Кристиансон Дж. Дж., Рупениан, округ Колумбия, Шоу А.С. (октябрь 2007 г.). «Неонатальная экспрессия FcR в клетках костного мозга защищает сывороточный IgG от катаболизма». Журнал иммунологии. 179 (7): 4580–8. Дои:10.4049 / jimmunol.179.7.4580. PMID  17878355.
  10. ^ Гебл Н.А., Бэбби К.М., Датта-Маннан А., Ведьмак Д.Р., Вроблевски В.Дж., Данн К.В. (декабрь 2008 г.). «Неонатальный рецептор Fc опосредует интернализацию Fc в трансфицированных эндотелиальных клетках человека». Молекулярная биология клетки. 19 (12): 5490–505. Дои:10.1091 / mbc.E07-02-0101. ЧВК  2592658. PMID  18843053.
  11. ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология. 7 (9): 715–25. Дои:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  12. ^ Акилеш С., Хубер Т. Б., Ву Х, Ван Г., Хартлебен Б., Копп Дж. Б., Майнер Дж. Х., Рупениан, округ Колумбия, Унануэ ER, Шоу А.С. (январь 2008 г.). «Подоциты используют FcRn для удаления IgG из базальной мембраны клубочков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (3): 967–72. Дои:10.1073 / pnas.0711515105. ЧВК  2242706. PMID  18198272.
  13. ^ Берн М., Санд К.М., Нильсен Дж., Сандли И., Андерсен Дж. Т. (август 2015 г.). «Роль рецепторов альбумина в регуляции гомеостаза альбумина: значение для доставки лекарств». Журнал контролируемого выпуска. 211: 144–62. Дои:10.1016 / j.jconrel.2015.06.006. PMID  26055641.
  14. ^ Санд К.М., Берн М., Нильсен Дж., Нордзий Х.Т., Сандли И., Андерсен Дж. Т. (26 января 2015 г.). «Раскрытие взаимодействия между FcRn и альбумином: возможности разработки терапевтических средств на основе альбумина». Границы иммунологии. 5: 682. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00682. ЧВК  4306297. PMID  25674083.
  15. ^ Гупта С., Гач Дж. С., Бесерра Дж. К., Фан ТБ, Падни Дж., Молдовяну З., Джозеф С. Б., Ландуччи Дж., Супнет М. Дж., Пинг Л. Х., Корти Д., Молдт Б., Хель З., Ланзавеккья А., Рупрехт Р. М., Бертон Д. Р., Местецки Дж. , Андерсон DJ, Forthal DN (01.11.2013). «Неонатальный рецептор Fc (FcRn) усиливает трансцитоз вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) через эпителиальные клетки». Патогены PLOS. 9 (11): e1003776. Дои:10.1371 / journal.ppat.1003776. ЧВК  3836734. PMID  24278022.
  16. ^ Ли Т.Ю., Тджин Тхам Сджин Р.М., Мовахеди С., Ахмед Б., Правда Е.А., Ло К.М. и др. (Март 2008 г.). «Связывание домена Fc антитела с эндостатином значительно улучшает период полужизни и эффективность эндостатина». Клинические исследования рака. 14 (5): 1487–93. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1530. PMID  18316573.
  17. ^ Познанский MJ, Halford J, Taylor D (октябрь 1988). «Конъюгаты гормона роста-альбумина. Снижение почечной токсичности и изменение плазменного клиренса». Письма FEBS. 239 (1): 18–22. Дои:10.1016/0014-5793(88)80537-4. PMID  3181423. S2CID  38592689.
  18. ^ Хуан Ц. (декабрь 2009 г.). «Терапия слияния рецепторов и Fc, ловушки и технология MIMETIBODY». Текущее мнение в области биотехнологии. 20 (6): 692–9. Дои:10.1016 / j.copbio.2009.10.010. PMID  19889530.
  19. ^ Акилеш С., Петкова С., Спроул Т.Дж., Шаффер Д.Дж., Кристиансон Г.Дж., Рупениан Д. (май 2004 г.). «Рецептор Fc, подобный MHC класса I, способствует гуморально опосредованному аутоиммунному заболеванию». Журнал клинических исследований. 113 (9): 1328–33. Дои:10.1172 / JCI18838. ЧВК  398424. PMID  15124024.
  20. ^ Акилеш С., Петкова С., Спроул Т.Дж., Шаффер Д.Дж., Кристиансон Г.Дж., Рупениан Д. (май 2004 г.). «Рецептор Fc, подобный MHC класса I, способствует гуморально опосредованному аутоиммунному заболеванию». Журнал клинических исследований. 113 (9): 1328–33. Дои:10.1172 / JCI18838. ЧВК  398424. PMID  15124024.
  21. ^ Sockolosky JT, Szoka FC (август 2015). «Неонатальный рецептор Fc, FcRn, как мишень для доставки лекарств и терапии». Расширенные обзоры доставки лекарств. Сборник редакции 2015. 91: 109–24. Дои:10.1016 / j.addr.2015.02.005. ЧВК  4544678. PMID  25703189.
  22. ^ Nimmerjahn F, Ravetch JV (01.01.2008). «Противовоспалительное действие внутривенного иммуноглобулина». Ежегодный обзор иммунологии. 26 (1): 513–33. Дои:10.1146 / annurev.immunol.26.021607.090232. PMID  18370923.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка