PTPRT - PTPRT

PTPRT
Белок PTPRT PDB 2ooq.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPTPRT, RPTPrho, протеинтирозинфосфатаза, рецептор типа T, протеинтирозинфосфатаза рецептор типа T
Внешние идентификаторыOMIM: 608712 MGI: 1321152 ГомолоГен: 56924 Генные карты: PTPRT
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение PTPRT
Геномное расположение PTPRT
Группа20q12-q13.11Начинать42,072,752 бп[1]
Конец43,189,970 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PTPRT 205948 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

11122

19281

Ансамбль

ENSG00000196090

ENSMUSG00000053141

UniProt

O14522

Q99M80

RefSeq (мРНК)

NM_007050
NM_133170

NM_001291149
NM_001291150
NM_001291151
NM_021464

RefSeq (белок)

NP_008981
NP_573400

NP_001278078
NP_001278079
NP_001278080
NP_067439

Расположение (UCSC)Chr 20: 42.07 - 43.19 МбChr 2: 161,52 - 162,66 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тирозин-протеинфосфатаза рецепторного типа T является фермент что у людей кодируется PTPRT ген.[5][6][7]

PTPRT также известен как PTPrho, PTPρ и человеческая ускоренная область 9. Ускоренные области человека - это 49 областей генома человека, которые консервативны у позвоночных, но у человека значительно отличаются от других позвоночных. Следовательно, этот регион мог сыграть ключевую роль в дифференциации людей от обезьян.[8]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом протеинтирозинфосфатаза (PTP) семья. Известно, что ПТР представляют собой сигнальные молекулы, которые регулируют множество клеточных процессов, включая рост, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. PTPrho был предложен для работы во время развитие нервной системы и как опухолевый супрессор при раке.

Структура

Этот PTP обладает внеклеточной областью, одной трансмембранной областью и двумя тандемными внутриклеточными каталитическими доменами и, таким образом, представляет собой PTP рецепторного типа (RPTP). Внеклеточная область содержит домен меприн-A5-антиген-PTPmu (MAM), один Ig-подобный домен и четыре фибронектиновых повтора типа III. PTPrho является членом подсемейства типа R2B RPTP, которое также включает RPTP PTPmu (PTPRM ), ПТПкаппа (ПТПРК ) и ПКП-2 (ПТПРУ ). Сравнение последовательностей кДНК R2B показало, что PTPmu наиболее близок к PTPrho.[9] Альтернативно соединяется PTPrho.[9][10] Альтернативный сплайсинг экзонов 14, 16 и 22a был описан для PTPrho (PTPRT).[10] Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, которые кодируют разные белки.[7] Первая изоформа кодирует более крупную версию белка. Во втором варианте отсутствует область внеклеточного домена между четвертым доменом FNIII и трансмембранным доменом, а также в юкстамембранном домене.[7]

Гомофильное связывание

Белок PTPrho опосредует гомофильную межклеточную адгезию, что означает, что, когда он взаимодействует с подобной молекулой на соседней клетке, он побуждает клетки связываться или прилипать друг к другу.[11] PTPrho не связывается с другими членами подсемейства, чтобы опосредовать агрегацию клетка-клетка, подобно другим членам подсемейства R2B типа.[11][12]

Домен MAM, домен Ig и все четыре домена фибронектина III PTPrho необходимы для агрегации клетка-клетка.[11][12] PTPrho является наиболее часто мутировавшим RPTP при раке толстой кишки, легких, кожи и желудка.[13] Многие из мутаций, наблюдаемых при раке, происходят во внеклеточном домене PTPrho, что позволяет предположить, что дефектная межклеточная агрегация может вносить вклад в онкогенность этих мутаций.[13] Когда белки PTPrho конструируются с различными точечными мутациями, наблюдаемыми при раке, а затем экспрессируются в неприлипающих клетках Sf9, эти клетки не опосредуют сопоставимые уровни клеточно-клеточной агрегации с PTPrho дикого типа, демонстрируя, что мутации, наблюдаемые при раке, являются Потеря функции мутации.[11][12]

Активность тирозинфосфатазы

Первый каталитический домен RPTP типа R2B считается активным доменом фосфатазы, тогда как второй домен фосфатазы считается неактивным.[14] Однако мутации во втором фосфатазном домене PTPrho приводят к снижению активности фосфатазы PTPrho.[13] Делеция второго домена тирозинфосфатазы в клетках колоректального рака также снижает каталитическую активность PTPrho, что снова демонстрирует, что второй домен фосфатазы PTPrho регулирует каталитическую активность прямо или косвенно.[15]

Каталитическая активность PTPrho может также регулироваться фосфорилированием тирозина клиновидного домена первого домена тирозинфосфатазы на тирозине 912 с помощью тирозинкиназы Fyn.[16] Фосфорилирование Y912 тирозином приводит к усилению мультимеризации PTPrho, вероятно, в цис-форме, с другими молекулами PTPrho. На основе анализа кристаллической структуры и моделирования предполагается, что фосфорилированный клиновидный домен вставляется в каталитический домен соседней молекулы PTPrho, тем самым инактивируя его.[16] Этот механизм также был предложен для регулирования каталитической активности RPTPalpha.[17] Кристаллические структуры PTPmu и LAR предполагают другой механизм регуляции их каталитической активности, поскольку эти RPTPs находятся в открытой и активной конформации при димеризации.[18]

Регулирование экспрессии генов

Оценка 5'-нетранслируемых областей кДНК PTPrho (PTPRT) указывает на ряд консенсусных последовательностей сайта связывания фактора транскрипции, включая таковые для AP-2, c-Myb, NF-1, sox-5 и Sp-1, Oct- 1, CdxA, C / EBP, En-1, GATA-1, GATA-2, GKLF, HoxA3, Ik-2, Msx-1, Pax-4 и SRY.[9]

(Фактор транскрипции, подавляющий RE1 ) (REST) ​​представляет собой репрессор транскрипции, который связывается с элементом распознавания ДНК REST (RE-1) в 5’UTR. Экран однонуклеотидный полиморфный генетические изменения в участках связывания REST последовательностей ДНК выявили полиморфизм в RE-1 PTPrho (PTPRT). Этот SNP приведет к меньшей активности репрессора REST, что может привести к увеличению экспрессии PTPrho (PTPRT) в клетках, которые содержат этот SNP.[19]

Выражение и функция при раке

PTPrho является наиболее часто мутировавшим RPTP при раке толстой кишки, легких, кожи и желудка.[13] Оценка цитоплазматических мутаций, наблюдаемых в PTPrho при раке, демонстрирует, что все они снижают каталитическую активность, даже мутации, расположенные во втором каталитическом домене.[13] Частота мутаций в цитоплазматического домена тирозин фосфатазы PTPrho при раке была спорной.[20] Было обнаружено, что промотор PTPrho (PTPRT) гиперметилирован при колоректальном раке по сравнению с контролем, что указывает на другой механизм, посредством которого функция PTPrho может быть снижена при раке, в данном случае за счет эпигенетического молчания.[21]

PTPrho также активируется в образцах опухоли молочной железы с альфа-положительным рецептором эстрогена по сравнению с образцами опухолей, отрицательных по рецептору эстрогена.[22] Авторы оценили 560 выбранных генов с помощью количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции (RT-PCR) в реальном времени в альфа-положительной ткани по рецептору эстрогена и сравнили ее с альфа-отрицательной тканью по рецептору эстрогена и обнаружили, что PTPrho (PTPRT) активируется в эстрогенах. рецептор альфа-ткани, что указывает на неопухолевую супрессорную роль PTPrho.[22]

Выражение и функция в развивающейся нервной системе

МРНК PTPrho (PTPRT) экспрессируется в развивающейся нервной системе.[5][6][23] Его проявление впервые наблюдается на стадии 25 в Xenopus эмбрионы в развивающихся зрительных пузырьках и в зарождающихся двигательных и интернейронах спинного мозга.[23] На стадии 35/36 экспрессия PTPrho (PTPRT) обнаруживается во внешнем ядерном или фоторецепторном слое и во внутреннем ядерном слое (INL) нервной системы. сетчатка. Уровень транскрипта PTPrho (PTPRT) снижается в фоторецепторах и увеличивается в INL, и на стадии 41 ограничивается только INL.[23] Транскрипты PTPrho (PTPRT) также наблюдались в развивающейся коре и обонятельных луковицах.[6]

PTPrho (PTPRT) экспрессируется в очень специфической подгруппе нейронов в постнатальном периоде. кора мозжечка, слой гранулярных клеток. В частности, PTPrho (PTPRT) экспрессировался в постмиграционных гранулярных клетках 1-6 долей мозжечка.[5]

У взрослых белок PTPrho экспрессируется исключительно в центральной нервной системе и локализуется в синапсы между нейронами.[16] Сверхэкспрессия дикого типа и каталитически неактивных мутантных форм PTPrho приводит к увеличению количества возбуждающих и тормозных синапсов в культивируемых нейронах in vitro. Нокдаун экспрессии PTPrho снижает количество синапсов в культивируемых нейронах. PTPrho взаимодействует в цис-системе с внеклеточными доменами нейролигины и нейрексины в синапсах.[16] PTPrho фосфорилируется по тирозину 912 в клиновидной области его первого каталитического домена посредством Fyn тирозинкиназа. Фосфорилирование в этом месте ослабляет образование синапсов в культивируемых нейронах. Когда PTPrho фосфорилируется с помощью Fyn, PTPrho, по-видимому, образует гомофильные мультимеризации, вероятно, в цис-диете, которые, по-видимому, уменьшают ассоциацию PTPrho с нейролигинами и нейрексинами. Предполагается, что уменьшение цис-взаимодействий с нейролигинами и нейрексонами в конечном итоге приводит к снижению образования синапсов.[16]

Было также продемонстрировано, что активность PTPrho необходима для развития нейрональной дендриты. Было обнаружено, что он регулирует ветвление дендритов путем дефосфорилирования тирозина 177 из Белок кластерной области точки останова (BCR).[24]

Субстраты

PTPrho сотрудничает с членами кадгерин и катенин семья молекулы клеточной адгезии как продемонстрировано анализами слияния GST-белка с использованием гомогената головного мозга. Используя этот метод, авторы определили, что PTPrho взаимодействует с альфа-актинин, альфа-катенин, бета-катенин, гамма-катенин /плакоглобин, p120 катенин, десмоглеин, E-кадгерин, N-кадгерин, и VE-кадгерин.[25] Очищенный слитый белок PTPrho GST дикого типа был способен дефосфорилировать E-кадгерин и p120catenin, коиммунопреципитированные из линии бета-клеток поджелудочной железы, MIN6-m9. Это говорит о том, что эти белки являются субстратами PTPrho.[25]

PTPrho также дефосфорилирует BCR белок.[24] Было показано, что способность PTPrho дефосфорилировать BCR имеет функциональные последствия для нормального развития дендритного разветвления нейронов.

Дефосфорилаты PTPrho STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3, на тирозине 705, остатке, который является критическим для активации STAT3.[15] Дефосфорилирование PTPrho в клетках колоректального рака приводит к снижению общего уровня транскрипции генов-мишеней STAT3, Bcl-XL и SOCS3. Сходным образом экспрессия PTPrho дикого типа снижает способность STAT3 перемещаться в ядро, где ему необходимо локализоваться, чтобы функционировать как фактор транскрипции.[15]

PTPrho также дефосфорилирует паксиллин по тирозину 88.[26] Более высокие уровни фосфорилирования тирозина 88 паксиллина наблюдаются при раке толстой кишки. Когда клетки рака толстой кишки сконструированы так, чтобы экспрессировать мутантную форму паксиллина, которая не способна фосфорилироваться по тирозину, мутант паксиллина Y88F, эти клетки проявляют пониженную онкогенность. Это говорит о том, что PTPrho может функционировать как белок-супрессор опухоли, регулируя фосфорилирование паксиллина.[26]

Взаимодействующие белки

PTPrho было показано взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000196090 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000053141 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c McAndrew PE, Frostholm A, Evans JE, Zdilar D, Goldowitz D, Chiu IM, Burghes AH, Rotter A (март 1998 г.). «Транскрипты новой рецепторной протеинтирозинфосфатазы (RPTPrho) и кислого фактора роста фибробластов (FGF-1) очерчивают рострокаудальную границу в слое гранулярных клеток коры мозжечка мышей». J Comp Neurol. 391 (4): 444–55. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19980222) 391: 4 <444 :: AID-CNE3> 3.0.CO; 2-0. PMID  9486824.
  6. ^ а б c McAndrew PE, Frostholm A, White RA, Rotter A, Burghes AH (январь 1999 г.). «Идентификация и характеристика RPTP rho, нового RPTP mu / kappa-подобного рецептора протеина тирозинфосфатазы, экспрессия которого ограничена центральной нервной системой». Brain Res Mol Brain Res. 56 (1–2): 9–21. Дои:10.1016 / S0169-328X (98) 00014-X. PMID  9602027.
  7. ^ а б c «Ген Entrez: протеинтирозинфосфатаза PTPRT, рецепторный тип, T».
  8. ^ Pollard KS, Salama SR, Lambert N, Lambot MA, Coppens S, Pedersen JS, Katzman S, King B, Onodera C, Siepel A, Kern AD, Dehay C, Igel H, Ares M, Vanderhaeghen P, Haussler D (сентябрь 2006 г. ). «Ген РНК, экспрессируемый во время коркового развития, быстро эволюционировал у людей» (PDF). Природа. 443 (7108): 167–72. Дои:10.1038 / природа05113. PMID  16915236. S2CID  18107797. добавка
  9. ^ а б c Беско Дж., Попеско М.С., Давулури Р.В., Фростхольм А., Роттер А. (2004). «Геномная структура и альтернативный сплайсинг тирозинфосфатаз мышиного рецептора R2B (PTPkappa, mu, rho и PCP-2)». BMC Genomics. 5 (1): 14. Дои:10.1186/1471-2164-5-14. ЧВК  373446. PMID  15040814.
  10. ^ а б Besco JA, Frostholm A, Popesco MC, Burghes AH, Rotter A (2001). «Геномная организация и альтернативный сплайсинг генов RPTPrho человека и мыши». BMC Genomics. 2: 1. Дои:10.1186/1471-2164-2-1. ЧВК  33392. PMID  11423001.
  11. ^ а б c d Ю Дж, Бека С., Чжан П., Чжан Х, Брэди-Калнай С.М., Ван Зи (2008). «Внеклеточные мутации PTPRT / PTPrho, происходящие из опухоли, нарушают клеточную адгезию». Мол Рак Res. 6 (7): 1106–13. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-07-2123. ЧВК  2614372. PMID  18644975.
  12. ^ а б c Zhang P, Becka S, Craig SE, Lodowski DT, Brady-Kalnay SM, Wang Z (2009). «Мутации, происходящие от рака в повторах фибронектина III PTPRT / PTPrho, ингибируют агрегацию клеток-клеток». Cell Commun Adhes. 16 (5–6): 146–53. Дои:10.3109/15419061003653771. ЧВК  2921943. PMID  20230342.
  13. ^ а б c d е Ван З., Шен Д., Парсонс Д. В., Барделли А., Сагер Дж., Сабо С. и др. (2004). «Мутационный анализ тирозинфосфатома при колоректальном раке». Наука. 304 (5674): 1164–6. Дои:10.1126 / science.1096096. PMID  15155950. S2CID  2974833.
  14. ^ Нил Б.Г., Тонкс Н.К. (1997). «Белковые тирозинфосфатазы в сигнальной трансдукции». Curr Opin Cell Biol. 9 (2): 193–204. Дои:10.1016 / S0955-0674 (97) 80063-4. PMID  9069265.
  15. ^ а б c d Zhang X, Guo A, Yu J, Possemato A, Chen Y, Zheng W и др. (2007). «Идентификация STAT3 как субстрата рецепторного протеина тирозинфосфатазы Т». Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (10): 4060–4. Дои:10.1073 / pnas.0611665104. ЧВК  1802729. PMID  17360477.
  16. ^ а б c d е ж грамм час Лим С.Х., Квон С.К., Ли М.К., Мун Дж., Чон Д.Г., Пак Э. и др. (2009). «Формирование синапсов регулируется рецептором протеинтирозинфосфатазы Т посредством взаимодействия с молекулами клеточной адгезии и Fyn». EMBO J. 28 (22): 3564–78. Дои:10.1038 / emboj.2009.289. ЧВК  2782100. PMID  19816407.
  17. ^ Билвес А.М., ден Хертог Дж., Хантер Т., Ноэль Дж. П. (1996). «Структурная основа ингибирования рецепторной протеин-тирозинфосфатазы-альфа путем димеризации». Природа. 382 (6591): 555–9. Дои:10.1038 / 382555a0. PMID  8700232. S2CID  4233685.
  18. ^ Энсслен-Крейг С.Е., Брэди-Калнай С.М. (2004). «Рецепторные протеинтирозинфосфатазы регулируют нервное развитие и управление аксонами». Дев Биол. 275 (1): 12–22. Дои:10.1016 / j.ydbio.2004.08.009. PMID  15464569.
  19. ^ Джонсон Р., Рихтер Н., Богу Г.К., Бхинг А., Тенг С.В., Чу С.Х. и др. (2012). «Полногеномный скрининг генетических вариантов, которые изменяют рекрутирование REST на его целевые гены». PLOS Genet. 8 (4): e1002624. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002624. ЧВК  3320604. PMID  22496669.
  20. ^ Ли JW, Jeong EG, Lee SH, Nam SW, Kim SH, Lee JY и др. (2007). «Мутационный анализ доменов фосфатазы PTPRT при обычных раковых заболеваниях человека». APMIS. 115 (1): 47–51. Дои:10.1111 / j.1600-0463.2007.apm_554.x. PMID  17223850. S2CID  2929833.
  21. ^ Laczmanska I, Karpinski P, Bebenek M, Sedziak T., Ramsey D, Szmida E, et al. (2013). «Гены, подобные рецепторам тирозинфосфатазы, часто гиперметилированы при спорадическом колоректальном раке» (PDF). J Hum Genet. 58 (1): 11–5. Дои:10.1038 / jhg.2012.119. PMID  23096495. S2CID  631142.
  22. ^ а б Tozlu S, Girault I, Vacher S, Vendrell J, Andrieu C, Spyratos F, et al. (2006). «Идентификация новых генов, которые объединяются с альфа-рецептором эстрогена в образцах биопсии опухоли молочной железы, с использованием крупномасштабного подхода с обратной транскрипцией-ПЦР в реальном времени». Endocr Relat Cancer. 13 (4): 1109–20. Дои:10.1677 / erc.1.01120. PMID  17158757.
  23. ^ а б c Джонсон KG, Холт CE (2000). «Экспрессия CRYP-альфа, LAR, PTP-дельта и PTP-rho в развивающейся зрительной системе Xenopus». Мех Дев. 92 (2): 291–4. Дои:10.1016 / S0925-4773 (99) 00345-7. PMID  10727868. S2CID  8417851.
  24. ^ а б c Park AR, Oh D, Lim SH, Choi J, Moon J, Yu DY и др. (2012). «Регулирование ветвления дендритов белком, активирующим ГТФазу BCR Rac1, субстратом PTPRT». J Cell Sci. 125 (Pt 19): 4518–31. Дои:10.1242 / jcs.105502. PMID  22767509.
  25. ^ а б c d е ж грамм час я j k Беско Дж.А., Хофт ван Хейсдуйнен Р., Фростхольм А., Роттер А. (2006). «Внутриклеточные субстраты мозга, обогащенные рецептором протеина тирозинфосфатазы rho (RPTPrho / PTPRT)». Brain Res. 1116 (1): 50–7. Дои:10.1016 / j.brainres.2006.07.122. PMID  16973135. S2CID  23343123.
  26. ^ а б c Чжао Ю., Чжан Икс, Гуда К., Лоуренс Э., Сун К., Ватанабе Т. и др. (2010). «Идентификация и функциональная характеристика паксиллина как мишени рецептора Т протеинтирозинфосфатазы». Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (6): 2592–7. Дои:10.1073 / pnas.0914884107. ЧВК  2823898. PMID  20133777.

дальнейшее чтение