NLRP3 - NLRP3

NLRP3
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNLRP3, AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3, пириновый домен семейства NLR, содержащий 3, DFNA34, KEFH
Внешние идентификаторыOMIM: 606416 MGI: 2653833 ГомолоГен: 3600 Генные карты: NLRP3
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение NLRP3
Геномное расположение NLRP3
Группа1q44Начинать247,416,156 бп[1]
Конец247,449,108 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE NLRP3 216015 s в формате fs.png

PBB GE NLRP3 207075 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

114548

216799

Ансамбль

ENSG00000162711

ENSMUSG00000032691

UniProt

Q96P20

Q8R4B8

RefSeq (мРНК)

NM_145827
NM_001359638

RefSeq (белок)

NP_665826
NP_001346567

Расположение (UCSC)Chr 1: 247.42 - 247.45 МбChr 11: 59,54 - 59,57 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Пириновый домен семейства NLR, содержащий 3 (NLRP3) (ранее известный как белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD [NALP3] и криопирин), представляет собой белок что у людей кодируется NLRP3 ген[5] расположен на длинной руке хромосома 1.[6]

NLRP3 экспрессируется преимущественно в макрофаги и как компонент воспаление,[7][8]:436 обнаруживает продукты поврежденных клеток, такие как внеклеточные АТФ и кристаллический мочевая кислота. Активированный NLRP3, в свою очередь, вызывает иммунный ответ. Мутации в гене NLRP3 связаны с рядом органоспецифичных аутоиммунные заболевания.

Номенклатура

NACHT, LRR и PYD - соответственно аббревиатуры для:

  • НАХТ – NAIP (апоптоз нейронов белок-ингибитор ), C2TA [активатор транскрипции класса 2, MHC, ЧАСET-E (несовместимость гетерокарионов ) и ТP1 (белок 1, связанный с теломеразой)
  • LRR – "лэвцинрich рповторить " [9][10] и является синонимом NLR, поскольку или же псвязывающий нуклеотид домен, лбогатый эвцином рповторить "[11]
  • PYD – "пИРИН domain, после пирин белки[12] В NLRP3 Название гена сокращается до «семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3», где NLR означает «нуклеотид-связывающий домен, богатый лейцином повтор».[11]

Белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD, также называют:

  • холодовой аутовоспалительный синдром 1 (CIAS1),
  • гусеничный рецептор 1.1 (CLR1.1), и
  • PYRIN-содержащий APAF1-подобный белок 1 (PYPAF1).[13]

Структура

Этот ген кодирует пириноподобный белок, содержащий пирин домен, домен сайта связывания нуклеотидов (NBS) и богатый лейцином повтор (LRR) мотив. Этот белок взаимодействует с пириновым доменом (PYD) связанного с апоптозом пятнышка, содержащего CARD (ASC). Белки, содержащие домен найма caspase, CARD, как было показано, участвуют в воспалении и иммунном ответе.[5]

Функция

NLRP3 является составной частью врожденная иммунная система который функционирует как рецептор распознавания образов (PRR), который распознает патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP).[14] NLRP3 принадлежит NOD-подобный рецептор (NLR) подсемейство PRR и NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC PYCARD образует каспаза-1 активирующий комплекс, известный как NLRP3 воспаление. NLRP3 в отсутствие сигнала активации находится в неактивном состоянии в комплексе с HSP90 и SGT1 в цитоплазма. Инфламмасома NLRP3 обнаруживает такие опасные сигналы, как кристаллический мочевая кислота и внеклеточный АТФ освобождается поврежденными клетками. Эти сигналы высвобождают HSP90 и SGT1 и привлекают белок ASC и каспазу-1 к комплексу инфламмасом. Каспаза-1 в активированном комплексе воспаления NLRP3, в свою очередь, активирует воспалительный цитокин, ИЛ-1β.[14]

Инфламмасома NLRP3, по-видимому, активируется изменениями внутриклеточного калия, вызванными оттоком калия из механочувствительные ионные каналы находится в клеточной мембране.[15] Похоже, что NLRP3 также регулируется активные формы кислорода (ROS), хотя точные механизмы такой регуляции не определены.[16]

Предполагается, что NLRP3 обеспечивает защиту от Пневмококк инфекции путем активации STAT6 и SPDEF.[17]

Патология

Мутации в гене NLRP3 были связаны со спектром доминантно наследуемых аутовоспалительные заболевания называется криопирин-ассоциированный периодический синдром (ШАПКИ). Это включает в себя семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), Синдром Макла – Уэллса (MWS), хронические детские неврологические кожные и суставные (CINCA ) синдром, мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом (NOMID) и наследственный кератоэндотелиит fugax.[5][18]

Дефекты этого гена также связаны с семейная средиземноморская лихорадка.[19] Кроме того, инфламмасома NLRP3 играет роль в патогенез из подагра[14], геморрагический инсульт[20] и нейровоспаление происходящий в заболевания, связанные с неправильной упаковкой белков, Такие как Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, и прионные болезни.[21][22][23] Было показано, что улучшение состояния мышиных моделей многих заболеваний происходит за счет делеции инфламмасомы NLRP3, включая подагра, диабет 2 типа, рассеянный склероз, Болезнь Альцгеймера, и атеросклероз.[24] Состав β-гидроксибутират было показано, что он блокирует активацию NLRP3 и, таким образом, может быть полезным при многих из этих заболеваний.[25]

Дерегулирование NLRP3 было связано с канцерогенез. Например, все компоненты инфламмасомы NLRP3 подавляются или полностью теряются у человека. гепатоцеллюлярная карцинома.[26]

Торможение

Инфламмасома NLRP3 привлекла внимание как потенциальная лекарственная мишень для различных заболеваний, в основе которых лежит воспаление. Диарилсульфонилмочевина MCC-950 была идентифицирована как мощный и селективный ингибитор NLRP3.[27] Nodthera и Inflazome вошли в фазу I клинических испытаний ингибиторов NLRP3.

Ссылки и примечания

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000162711 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032691 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Анон. (2015). «Ген Entrez: семейство NLRP3 NLR, пириновый домен, содержащий 3 [Homo sapiens (человек)], идентификатор гена: 114548 (обновлено 13 ноября 2015 г.)». Бетесда, Мэриленд, США: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека.. Получено 13 ноября 2015.
  6. ^ Хоффман Х.М., Райт Ф.А., Бройд Д.Х., Странник А.А., Колоднер Р.Д. (май 2000 г.). «Идентификация локуса на хромосоме 1q44 при семейной холодовой крапивнице». Американский журнал генетики человека. 66 (5): 1693–8. Дои:10.1086/302874. ЧВК  1378006. PMID  10741953.
  7. ^ Тао Дж. Х., Чжан И, Ли ХР (декабрь 2013 г.). «P2X7R: потенциальный ключевой регулятор острого подагрического артрита». рассмотрение. Семинары по артриту и ревматизму. 43 (3): 376–80. Дои:10.1016 / j.semarthrit.2013.04.007. PMID  23786870.
  8. ^ Лу А, Ву Х (февраль 2015 г.). «Структурные механизмы сборки инфламмасом». рассмотрение. Журнал FEBS. 282 (3): 435–44. Дои:10.1111 / фев.13133. ЧВК  6400279. PMID  25354325.
  9. ^ Кунин Э.В., Аравинд Л (май 2000 г.). «Семейство NACHT - новая группа предсказанных NTPаз, участвующих в апоптозе и активации транскрипции MHC». Тенденции в биохимических науках. 25 (5): 223–4. Дои:10.1016 / S0968-0004 (00) 01577-2. PMID  10782090.
  10. ^ Пуэйо И., Хименес-младший, Эрнандес Дж., Бругаролас А., Гарсиа-Моран М., Гарсиа-Муньис Дж. Л., Арройо Ф. (сентябрь 1978 г.). «Карциноидный синдром лечится эмболизацией печени». AJR. Американский журнал рентгенологии. 131 (3): 511–3. Дои:10.2214 / ajr.131.3.511. PMID  99001.
  11. ^ а б Jha S, Ting JP (декабрь 2009 г.). «Связанный с инфламмасомой нуклеотид-связывающий домен, богатые лейцином повторяющиеся белки и воспалительные заболевания». Журнал иммунологии. 183 (12): 7623–9. Дои:10.4049 / jimmunol.0902425. ЧВК  3666034. PMID  20007570.
  12. ^ Бертин Дж., ДиСтефано П.С. (декабрь 2000 г.). «Домен PYRIN: новый мотив, обнаруженный в белках апоптоза и воспаления». рассмотрение. Гибель клеток и дифференциация. 7 (12): 1273–4. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400774. PMID  11270363.
  13. ^ Q96P20
  14. ^ а б c Martinon F (март 2008 г.). «Обнаружение иммунных сигналов опасности по NALP3». рассмотрение. Журнал биологии лейкоцитов. 83 (3): 507–11. Дои:10.1189 / jlb.0607362. PMID  17982111.
  15. ^ Хари А., Чжан И, Ту З, Детампель П., Стеннер М., Гангули А., Ши И (2014). «Активация инфламмасомы NLRP3 кристаллическими структурами через контакт с клеточной поверхностью». Научные отчеты. 4: 7281. Bibcode:2014НатСР ... 4Э7281Н. Дои:10.1038 / srep07281. ЧВК  4250918. PMID  25445147.
  16. ^ Ханеклаус М., О'Нил Л.А., Coll RC (февраль 2013 г.). «Модуляторные механизмы, контролирующие воспаление воспаления NLRP3: последние разработки». рассмотрение. Текущее мнение в иммунологии. 25 (1): 40–45. Дои:10.1016 / j.coi.2012.12.004. HDL:2262/72554. PMID  23305783.
  17. ^ Фанг Р., Учияма Р., Сакаи С., Хара Х., Цуцуи Х., Суда Т. и др. (Сентябрь 2019 г.). «ASC и NLRP3 поддерживают гомеостаз врожденного иммунитета в дыхательных путях посредством независимого от инфламмасомы механизма». Иммунология слизистой оболочки. 12 (5): 1092–1103. Дои:10.1038 / с41385-019-0181-1. PMID  31278375.
  18. ^ Турунен Дж. А., Веденоя Дж., Репо П., Ярвинен Р. С., Янтти Дж. Э., Мортенхумер С., Рийконен А. С., Лехесйоки А. Э., Майандер А., Кивеля Т. Т. (январь 2018 г.). «Наследственный кератоэндотелиит Fugax: новый криопирин-ассоциированный периодический синдром, вызванный мутацией в нуклеотид-связывающем домене, семейство богатых лейцином повторов, ген, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3)». Американский журнал офтальмологии. 184: 41–50. Дои:10.1016 / j.ajo.2018.01.017. PMID  29366613.
  19. ^ Черч Л.Д., Кук Г.П., Макдермотт М.Ф. (январь 2008 г.). «Праймер: инфламмасомы и интерлейкин 1бета при воспалительных заболеваниях». рассмотрение. Природа Клиническая Практика Ревматология. 4 (1): 34–42. Дои:10.1038 / ncprheum0681. PMID  18172447.
  20. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (май 2020 г.). «Возможные терапевтические цели для воспаления, связанного с внутримозговым кровоизлиянием: обновление». J Cereb Blood Flow Metab. Дои:10.1177 / 0271678X20923551. PMID  32423330.
  21. ^ Лю-Брайан Р. (январь 2010 г.). «Внутриклеточный врожденный иммунитет при подагрическом артрите: роль инфламмасомы NALP3». рассмотрение. Иммунология и клеточная биология. 88 (1): 20–3. Дои:10.1038 / icb.2009.93. ЧВК  4337950. PMID  19935768.
  22. ^ Heneka MT, Kummer MP, Stutz A, Delekate A, Schwartz S, Vieira-Saecker A, Griep A, Axt D, Remus A, Tzeng TC, Gelpi E, Halle A, Korte M, Latz E, Golenbock DT (январь 2013 г.) . «NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует развитию патологии у мышей APP / PS1». Природа. 493 (7434): 674–8. Bibcode:2013Натура.493..674H. Дои:10.1038 / природа11729. ЧВК  3812809. PMID  23254930.
  23. ^ Ши Ф, Куадир М, Ян Й (август 2015 г.). «Активация инфламмасомы NALP3 при заболеваниях неправильного свертывания белков». рассмотрение. Науки о жизни. 135: 9–14. Дои:10.1016 / j.lfs.2015.05.011. PMID  26037399.
  24. ^ Леви М., Таисс Калифорния, Элинав Э. (2015). «Укрощение инфламмасома» (PDF). Природа Медицина. 21 (3): 213–215. Дои:10,1038 / нм. 3808. PMID  25742454.
  25. ^ Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, D'Agostino D, Planavsky N, Lupfer C, Kanneganti TD, Kang S, Horvath TL, Fahmy TM, Crawford PA, Biragyn A, Alnemri E, Диксит В.Д. (2015). «Метаболит кетона β-гидроксибутират блокирует воспалительное заболевание, опосредованное воспалением NLRP3». Природа Медицина. 21 (3): 263–269. Дои:10,1038 / нм. 3804. ЧВК  4352123. PMID  25686106.
  26. ^ Вэй Кью, Му К, Ли Т., Чжан И, Ян З, Цзя Х, Чжао В., Хуай В., Го П, Хан Л. (январь 2014 г.). «Нарушение регуляции инфламмасомы NLRP3 в паренхиматозных клетках печени во время прогрессирования рака печени». Лабораторные исследования. 94 (1): 52–62. Дои:10.1038 / labinvest.2013.126. PMID  24166187.
  27. ^ Колл Р.К., Робертсон А.А., Чае Дж.Дж., Хиггинс С.К., Муньос-Планильо Р., Инсерра М.С. и др. (Март 2015 г.). «Низкомолекулярный ингибитор инфламмасомы NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний». Природа Медицина. 21 (3): 248–55. Дои:10,1038 / нм. 3806. ЧВК  4392179. PMID  25686105.

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q96P20 (Белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD) на PDBe-KB.