СТРОКА 1 - LINE1

Генетическая структура мышей LINE1 и SINE. Внизу: предлагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие активность связывания РНК и шаперонов нуклеиновых кислот.

СТРОКА 1 (также L1 и LINE-1) относятся к классу I сменные элементы в ДНК некоторых организмов и принадлежат к группе долго вкрапленные ядерные элементы (ЛИНИИ). L1 составляют примерно 17% человеческий геном.[1] Большинство L1 в геноме человека неактивны; однако около 80-100 человек сохранили способность ретранспозиция, со значительными различиями между людьми.[2][3][4] Эти активные L1 могут прерывать геном посредством вставок, делеций, реаранжировок и варианты количества копий (CNV).[5] Активность L1 внесла свой вклад в нестабильность и эволюцию геномов и жестко регулируется в зародышевой линии с помощью Метилирование ДНК, модификации гистонов, и пиРНК.[6] L1 могут еще больше влиять на вариабельность генома за счет неправильного спаривания и неравный кроссинговер во время мейоза из-за повторяющихся последовательностей ДНК.[5]

Продукты гена L1 также необходимы многим неавтономным Алу и SVA СИНУС ретротранспозоны. Мутации индуцированные L1 и его неавтономные аналоги, как было обнаружено, вызывают множество наследственных и соматических заболеваний.[7][8]

Сообщается, что человеческий L1 перенесен в геном гонорея бактерии.[9][10]

Структура

Типичный элемент L1 составляет примерно 6000 пары оснований (п.н.) длинный и состоит из двух неперекрывающихся открытые рамки для чтения (ORF), которые окружены непереведенные регионы (UTR) и дублирование целевых сайтов. Считается, что у людей ORF2 транслируется нетрадиционным механизмом терминации / повторной инициации,[11] в то время как L1 мыши содержат внутренний сайт входа в рибосомы (IRES ) перед каждой ORF.[12]

5 'UTR

5 'UTR элемента L1 содержит прочный внутренний РНК-полимераза II транскрипция промоутер в смысле[13]

5 'UTR мышиного L1 содержат переменное количество GC-богатых тандемно повторяющихся мономеров размером около 200 п.н., за которыми следует короткая немономерная область.

Человеческие 5 ’UTR имеют длину ~ 900 п.н. и не содержат повторяющихся мотивов. Все семейства человеческих L1 несут на своем 5’-конце связывающий мотив для фактора транскрипции. YY1.[14] В более молодых семьях также есть два сайта связывания для SOX факторы транскрипции семейства, и оба сайта YY1 и SOX, как было показано, необходимы для инициации и активации транскрипции L1 человека.[15][16]

И мышиные, и человеческие 5’-НТО содержат также слабый антисмысловой промотор неизвестной функции.[17][18]

ORF1

ЛИНИЯ-1 (Л1.2) ретроперемещаемый элемент ORF1
Идентификаторы
СимволL1RE1
Альт. символыL1ORF1p
Ген NCBI4029
HGNC6686
OMIM151626
PDB2LDY
UniProtQ9UN81
Прочие данные
LocusChr. 22 q12.1
ВикиданныеQ18028646

Первый ORF кодирует 500 аминокислот - 40 кДа белок, который не имеет гомологии с каким-либо белком известной функции. У позвоночных он содержит консервативный C-концевой домен и сильно вариабельный N-конец спиральной спирали, который опосредует образование тримерных комплексов ORF1. Тримеры ORF1 обладают РНК-связывающей активностью и шаперонами нуклеиновых кислот, которые необходимы для ретротранспозиции.[19]

ORF2

ЛИНИЯ-1 ретроперемещаемый элемент ORF2
Идентификаторы
СимволL1RE2
Альт. символыL1ORF2p
Ген NCBI4030
HGNC6687
PDB1VYB
UniProtO00370
Прочие данные
LocusChr. 1 q
ВикиданныеQ18028649

Второй ORF L1 кодирует белок, имеющий эндонуклеаза и обратная транскриптаза Мероприятия. Кодируемый белок имеет молекулярную массу 150 kDA.

Роли в болезни

Рак

Активность L1 наблюдалась у многих типов раки, с особенно обширными вставками, обнаруженными при колоректальном раке и раке легких.[20] В настоящее время неясно, являются ли эти вставки причинными или вторичными эффектами прогрессирования рака. Однако по крайней мере в двух случаях было обнаружено, что соматические вставки L1 вызывают рак, нарушая кодирующие последовательности генов. APC и PTEN в двоеточии и эндометрий рак соответственно.[5]

Количественное определение количества копий L1 по КПЦР или уровни метилирования L1 с бисульфитное секвенирование используются в качестве диагностических биомаркеров при некоторых типах рака. Гипометилирование L1 образцов опухоли толстой кишки коррелирует с прогрессированием стадии рака.[21][22] Кроме того, менее инвазивные анализы крови на количество копий L1 или уровни метилирования указывают на прогрессирование рака груди или мочевого пузыря и могут служить в качестве методов раннего обнаружения.[23][24]

Психоневрологические расстройства

Более высокие числа копий L1 наблюдались у человека. мозг по сравнению с другими органами.[25][26] Исследования на животных моделях и клеточных линиях человека показали, что L1 становятся активными в нейральных клетках-предшественниках (NPC), и что экспериментальная дерегуляция или сверхэкспрессия L1 увеличивает соматическую активность. мозаика. Это явление негативно регулируется Sox2, который подавляется у NPC, и MeCP2 и метилирование L1 5 'UTR.[3] Линии клеток человека, моделирующие неврологическое расстройство Синдром Ретта, которые несут мутации MeCP2, демонстрируют повышенную транспозицию L1, предполагая связь между активностью L1 и неврологическими расстройствами.[27][3] Текущие исследования направлены на изучение потенциальной роли активности L1 в различных нервно-психических расстройствах, включая шизофрения, расстройства аутистического спектра, эпилепсия, биполярное расстройство, синдром Туретта, и наркотики зависимость.

Заболевание сетчатки

Повышенные уровни РНК Alu, для которых необходимы белки L1, связаны с формой возрастного дегенерация желтого пятна, неврологическое расстройство глаза.[28]

Естественная модель дегенерации сетчатки мыши rd7 вызвана вставкой L1 в Nr2e3 ген.[29]

Смотрите также

  • L1Base, база данных функциональных аннотаций и прогнозов активных элементов LINE1

Рекомендации

  1. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC и др. (Международный консорциум по секвенированию генома человека) (февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Натура.409..860л. Дои:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  2. ^ Остертаг Е.М., Казазян Х.Х. (декабрь 2001 г.). «Биология ретротранспозонов L1 млекопитающих». Ежегодный обзор генетики. 35 (1): 501–38. Дои:10.1146 / annurev.genet.35.102401.091032. PMID  11700292.
  3. ^ а б c Эрвин Дж. А., Маркетто М. С., Гейдж Ф.Х. (август 2014 г.). «Мобильные элементы ДНК в создании разнообразия и сложности в мозге». Обзоры природы. Неврология. 15 (8): 497–506. Дои:10.1038 / номер 3730. ЧВК  4443810. PMID  25005482.
  4. ^ Хэнкс, округ Колумбия, Казазян Х.Х. (06.05.2016). «Роль вставки ретротранспозона в болезни человека». Мобильная ДНК. 7: 9. Дои:10.1186 / s13100-016-0065-9. ЧВК  4859970. PMID  27158268.
  5. ^ а б c Казазян Х. Х., Моран СП (июль 2017 г.). «Мобильная ДНК в здоровье и болезнях». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (4): 361–370. Дои:10.1056 / NEJMra1510092. ЧВК  5980640. PMID  28745987.
  6. ^ Ван Пи Джей (июль 2017 г.). «Отслеживание ретротранспозиции LINE1 в зародышевой линии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (28): 7194–7196. Дои:10.1073 / pnas.1709067114. ЧВК  5514774. PMID  28663337.
  7. ^ Бек CR, Гарсия-Перес JL, Значок RM, Moran JV (2011). «Элементы LINE-1 в структурной изменчивости и болезни». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 12 (1): 187–215. Дои:10.1146 / annurev-genom-082509-141802. ЧВК  4124830. PMID  21801021.
  8. ^ Виммер К., Калленс Т., Вернштедт А., Мессиан Л. (ноябрь 2011 г.). «Ген NF1 содержит горячие точки для зависимой от эндонуклеазы L1 вставки de novo». PLOS Genetics. 7 (11): e1002371. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002371. ЧВК  3219598. PMID  22125493.
  9. ^ Юн Э (16 февраля 2011 г.). «Гонорея запечатлела человеческую ДНК (и это только начало)». Национальная география. Получено 2016-07-14.
  10. ^ Андерсон, MT; Зайферт, HS (2011). «Возможность и средства: горизонтальный перенос гена от человека-хозяина к бактериальному патогену». мБио. 2 (1): e00005-11. Дои:10.1128 / mBio.00005-11. ЧВК  3042738. PMID  21325040.
  11. ^ Алиш Р.С., Гарсия-Перес Дж. Л., Муотри А. Р., Гейдж Ф. Х., Моран СП (январь 2006 г.). "Нетрадиционный перевод ретротранспозонов LINE-1 млекопитающих". Гены и развитие. 20 (2): 210–24. Дои:10.1101 / gad.1380406. ЧВК  1356112. PMID  16418485.
  12. ^ Ли П.В., Ли Дж., Тиммерман С.Л., Крушел Л.А., Мартин С.Л. (01.01.2006). «Дицистронная РНК из мышиного ретротранспозона LINE-1 содержит внутренний сайт входа в рибосому перед каждой ORF: последствия для ретротранспозиции». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (3): 853–64. Дои:10.1093 / нар / gkj490. ЧВК  1361618. PMID  16464823.
  13. ^ Swergold GD (декабрь 1990 г.). «Идентификация, характеристика и клеточная специфичность промотора LINE-1 человека». Молекулярная и клеточная биология. 10 (12): 6718–29. Дои:10.1128 / MCB.10.12.6718. ЧВК  362950. PMID  1701022.
  14. ^ Беккер К.Г., Сверголд Г.Д., Озато К., Тайер Р.Э. (октябрь 1993 г.). «Связывание повсеместного фактора ядерной транскрипции YY1 с цис-регуляторной последовательностью в человеческом мобильном элементе LINE-1». Молекулярная генетика человека. 2 (10): 1697–702. Дои:10.1093 / hmg / 2.10.1697. PMID  8268924.
  15. ^ Tchénio T, Casella JF, Heidmann T (январь 2000 г.). «Члены семейства SRY регулируют ретротранспозоны LINE человека». Исследования нуклеиновых кислот. 28 (2): 411–5. Дои:10.1093 / nar / 28.2.411. ЧВК  102531. PMID  10606637.
  16. ^ Атаникар JN, Значок RM, Moran JV (2004-01-01). «YY1-связывающий сайт необходим для точной инициации транскрипции LINE-1 человека». Исследования нуклеиновых кислот. 32 (13): 3846–55. Дои:10.1093 / нар / гх698. ЧВК  506791. PMID  15272086.
  17. ^ Ли Дж., Каннан М., Триветт А.Л., Ляо Х., Ву Х, Акаги К., Саймер Д.Е. (апрель 2014 г.). «Антисмысловой промотор в открытой рамке считывания-1 мышиного ретротранспозона L1 инициирует экспрессию различных слитых транскриптов и ограничивает ретротранспозицию». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (7): 4546–62. Дои:10.1093 / nar / gku091. ЧВК  3985663. PMID  24493738.
  18. ^ Мятлик К., Редик К., Спик М. (2006). «Антисмысловой промотор L1 управляет тканеспецифической транскрипцией генов человека». Журнал биомедицины и биотехнологии. 2006 (1): 71753. Дои:10.1155 / JBB / 2006/71753. ЧВК  1559930. PMID  16877819.
  19. ^ Мартин С.Л. (2006). «Белок ORF1, кодируемый LINE-1: структура и функция во время ретротранспозиции L1». Журнал биомедицины и биотехнологии. 2006 (1): 45621. Дои:10.1155 / jbb / 2006/45621. ЧВК  1510943. PMID  16877816.
  20. ^ Tubio JM, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M и др. (Группа МКГК по раку груди; Группа МКГК по раку костей; Группа МКГК по раку простаты) (август 2014 г.). «Мобильная ДНК при раке. Обширная трансдукция неповторяющейся ДНК, опосредованная ретротранспозицией L1 в геномах рака». Наука. 345 (6196): 1251343. Дои:10.1126 / science.1251343. ЧВК  4380235. PMID  25082706.
  21. ^ Огино С., Ношо К., Киркнер Г.Дж., Кавасаки Т., Чан А.Т., Шернхаммер Е.С. и др. (Декабрь 2008 г.). «Когортное исследование опухолевого гипометилирования LINE-1 и прогноза рака толстой кишки». Журнал Национального института рака. 100 (23): 1734–8. Дои:10.1093 / jnci / djn359. ЧВК  2639290. PMID  19033568.
  22. ^ Сунами Э., де Маат М., Ву А., Тернер Р. Р., Хун Д. С. (апрель 2011 г.). «Гипометилирование LINE-1 при прогрессировании первичного рака толстой кишки». PLOS ONE. 6 (4): e18884. Bibcode:2011PLoSO ... 618884S. Дои:10.1371 / journal.pone.0018884. ЧВК  3077413. PMID  21533144.
  23. ^ Сунами Э., Ву А.Т., Нгуен С.Л., Джулиано А.Э., Хун Д.С. (август 2008 г.). «Количественная оценка LINE1 в циркулирующей ДНК как молекулярный биомаркер рака груди». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1137 (1): 171–4. Bibcode:2008НЯСА1137..171С. Дои:10.1196 / летопись.1448.011. PMID  18837943.
  24. ^ Вильгельм К.С., Келси К.Т., Батлер Р., Плаза С., Гань Л., Зенс М.С. и др. (Март 2010 г.). «Влияние метилирования LINE1 на риск рака мочевого пузыря у женщин». Клинические исследования рака. 16 (5): 1682–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2983. ЧВК  2831156. PMID  20179218.
  25. ^ Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT, et al. (Август 2009 г.). «Ретротранспозиция L1 в клетках-предшественниках нейронов человека». Природа. 460 (7259): 1127–31. Bibcode:2009 Натур.460.1127C. Дои:10.1038 / природа08248. ЧВК  2909034. PMID  19657334.
  26. ^ McConnell MJ, Lindberg MR, Brennand KJ, Piper JC, Voet T, Cowing-Zitron C и др. (Ноябрь 2013). «Изменение числа копий мозаики в нейронах человека». Наука. 342 (6158): 632–7. Bibcode:2013Наука ... 342..632М. Дои:10.1126 / science.1243472. ЧВК  3975283. PMID  24179226.
  27. ^ Муотри А.Р., Маркетто М.С., Куфаль Н.Г., Эфнер Р., Йео Дж., Накашима К., Гейдж Ф.Х. (ноябрь 2010 г.). «Ретротранспозиция L1 в нейронах модулируется MeCP2». Природа. 468 (7322): 443–6. Bibcode:2010Натура.468..443M. Дои:10.1038 / природа09544. ЧВК  3059197. PMID  21085180.
  28. ^ Канеко Х., Дриди С., Таралло В., Гельфанд Б.Д., Фаулер Б.Дж., Чо В.Г. и др. (Март 2011 г.). «Дефицит DICER1 вызывает токсичность Alu РНК при возрастной дегенерации желтого пятна». Природа. 471 (7338): 325–30. Bibcode:2011Натура.471..325K. Дои:10.1038 / природа09830. ЧВК  3077055. PMID  21297615.
  29. ^ Чен Дж., Раттнер А., Натанс Дж. (Июль 2006 г.). «Эффекты вставки ретротранспозона L1 на обработку, локализацию и накопление транскриптов: уроки мышей с дегенерацией сетчатки 7 и последствия для геномной экологии элементов L1». Молекулярная генетика человека. 15 (13): 2146–56. Дои:10,1093 / hmg / ddl138. PMID  16723373.