Галактоземия Дуарте - Duarte galactosemia

Галактоземия Дуарте
Другие именаВариант галактоземии Дуарте, DG, или же Биохимический вариант галактоземии)
Leloir pathway cropped.jpg
Метаболический путь Leloir: Галактоза-1 Пуридилилтрансфераза (GALT, красный шрифт) - средний фермент в Путь Лелуара метаболизма галактозы.

Галактоземия Дуарте наследственное заболевание, связанное со снижением способности метаболизировать галактозу из-за частичного дефицита фермента. галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза.[1] DG отличается от классическая галактоземия в том, что пациенты с галактоземией Дуарте имеют частичную GALT дефицит тогда как пациенты с классической галактоземией имеют полный или почти полный дефицит GALT.[2] Галактоземия Дуарте (ДГ) встречается гораздо чаще, чем классическая галактоземия, и, по оценкам, поражает примерно одного из 4000 младенцев, рожденных в Соединенных Штатах. Исторически сложилось так, что большинство специалистов в области здравоохранения считали DG клинически легким [1] основано на пилотных исследованиях и анекдотическом опыте, и в 2019 году крупное исследование подтвердило, что дети с DG не подвержены повышенному риску проблем развития по сравнению с детьми, у которых нет DG.[3] Из-за региональных различий в обследование новорожденных (NBS), некоторые младенцы с DG идентифицируются NBS, а другие нет.[4]

Симптомы

Младенцы с DG часто демонстрируют биохимические отличия от младенцев, у которых нет DG, особенно при контакте с молоком, но могут не проявлять никаких острых или связанных с развитием симптомов. В частности, при большом количестве диетических галактоза, сахар, который содержится в грудном молоке, молочных смесях и большинстве молочных продуктов,[5] у младенцев с DG могут наблюдаться повышенные уровни галактозы и метаболитов галактозы, таких как галактозо-1-фосфат (Gal-1P) и галактитол, в крови и моче соответственно. Как и у многих младенцев без ДГ, у некоторых младенцев с ДГ могут также проявляться острые симптомы чувствительности к молоку, такие как Желтуха или рвота после контакта с молоком, но эти симптомы могут отражать чувствительность ребенка к компонентам молока, отличным от галактозы, и обычно быстро проходят, когда ребенка переводят на немолочную диету, такую ​​как соевые смеси.[1] Большое исследование результатов развития детей в возрасте от 6 до 12 лет с галактоземией Дуарте, опубликованное в 2019 г.[3] продемонстрировали, что у детей с DG не наблюдается повышенной распространенности проблем развития по сравнению с детьми без DG. Это говорит о том, что если у ребенка с DG действительно наблюдаются проблемы с развитием, следует изучить другие возможные причины.[1]

Наследование

Дуарте Галактоземия Наследование: На рисунке выше показан аутосомно-рецессивный тип наследования DG.

Галактоземия Дуарте передается по наследству как Менделирующий аутосомно-рецессивный признак. Ребенок с ДГ носит два разных типа ГАЛТ аллели, унаследованные от каждого родителя. Один из них ГАЛТ аллели, аллель G, несет мутация это серьезно подавляет функцию кодируемого фермента GALT. Другой ГАЛТ Аллель, называемый аллелем D или D2, несет мутации, которые частично нарушают экспрессию и изменяют некоторые биохимические свойства кодируемого фермента GALT. Вместе аллели G и D производят только около 25% от нормального уровня активности фермента GALT, обнаруженного у человека с двумя нормальными (N) ГАЛТ аллели.[1]Оба родителя ребенка с ДГ считаются носителями ГАЛТ вариантные аллели. Один родитель несет аллель G, а другой - аллель D. Генотипы этих родителей обозначаются соответственно GN и DN. Без последующего тестирования родителей невозможно узнать, какой из родителей внес свой вклад. ГАЛТ Как и при других аутосомно-рецессивных состояниях, риск рецидива DG составляет 1 из 4, что означает, что для каждого последующего ребенка, рожденного от родителей, у которых уже есть ребенок с DG, есть 1 из 4 шансов, что новый ребенок будет также есть DG (рисунок 2). В редких случаях один из родителей действительно может иметь DG, в то время как другой родитель является носителем аллеля G (GN). Для этих пар риск рецидива DG составляет 1 из 4, а также 1 из 4 рисков с каждой беременностью, что у новорожденного будет классическая галактоземия (GG). В крайне редких случаях ГАЛТ генная мутация может возникнуть de novo, так что только один родитель является носителем; однако в литературе описан только один случай галактоземии.[6]

Диагностика

Младенцы с DG обычно диагностируются после положительного результата скрининга новорожденных (NBS) на галактоземию. В частности, сухие пятна крови, собранные для NBS у младенцев с DG, могут показывать низкую (но обычно отличную от нуля) активность фермента GALT, повышенные уровни метаболита галактозы или и то, и другое. DG также можно идентифицировать с помощью генетического тестирования.[1]

Следует отметить, что не все тесты NBS для галактоземии предназначены для выявления DG, поэтому младенцы с DG, рожденные в одной юрисдикции, могут быть обнаружены, а дети, рожденные в другой, - нет.[4] Например, все штаты в США проводят скрининг классической галактоземии в своей панели NBS, но в некоторых штатах уровни отсечения активности фермента GALT ниже, чем в других. NBS в штатах с низким пороговым уровнем GALT все еще выявляет классическую галактоземию, но, вероятно, пропустит многих младенцев с DG. В этих состояниях нормальный результат NBS для галактоземии может не давать информации о статусе DG младенца.

У большинства младенцев с ДГ, отмеченных положительным результатом NBS для галактоземии, диагноз подтверждается при последующем обследовании. Дифференциальный диагноз для положительного результата скрининга новорожденных на галактоземию, особенно если он основан на уровнях метаболита галактозы, включает: классическую галактоземию, клинический вариант галактоземии, DG, GALE (эпимераза) дефицит, GALK (галактокиназа) дефицит, или ложноположительный результат.[1] Существуют также другие редкие состояния, такие как портосистемное венозное шунтирование и артериовенозные мальформации печени или Синдром Фанкони-Бикеля (GSDXI) это может привести к повышению содержания галактозы в крови или галактита в моче, потенциально вызывая первоначальное подозрение на галактоземию.[1][7] Если результат NBS основан только на активности GALT, а не на уровнях метаболитов, тогда дифференциальный диагноз будет включать классическую галактоземию, клинический вариант галактоземии, DG и ложноположительный результат.

Управление

Исторически сложилось так, что общепринятого стандарта ухода за младенцами с ДГ не существовало.[8] В настоящее время некоторые поставщики медицинских услуг рекомендуют частичное или полное ограничение молока и других продуктов с высоким содержанием галактозы для младенцев с DG; другие нет. Поскольку дети с DG развивают повышенную толерантность к диетической галактозе по мере роста, немногие медицинские работники рекомендуют диетическое ограничение галактозы после раннего детства. Пересмотренный взгляд на клиническую помощь детям с галактоземией Дуарте был опубликован в 2019 году.[9]

Обоснование НЕ ограничивать воздействие молока на младенцев с DG: Медицинские работники, которые не рекомендуют диетическое ограничение молока для младенцев с DG, обычно считают, что DG не имеет клинического значения - это означает, что большинство младенцев и детей с DG, кажется, чувствуют себя клинически хорошо. Большое исследование, опубликованное в 2019 году[3] поддержал этот вывод. Кроме того, эти поставщики могут возражать против прерывания или сокращения грудного вскармливания, если нет четких доказательств противопоказаний. Эти поставщики могут утверждать, что признанная польза для здоровья от грудного вскармливания перевешивает потенциальные риски пока еще неизвестных негативных последствий длительного воздействия молока на этих младенцев.[8] Для младенцев с DG, которые продолжают пить молоко, некоторые врачи рекомендуют повторно проверить галактозо-1-фосфат (Gal-1P) в крови или мочевой галактит до 12 месяцев, чтобы убедиться, что уровни этих метаболитов нормализуются.[1]

Обоснование ограничения воздействия молока на младенцев с ДГ: Медицинские работники, рекомендующие частичное или полное диетическое ограничение молока для младенцев с DG, обычно выражают озабоченность неизвестными долгосрочными последствиями аномально повышенного уровня метаболитов галактозы в крови и тканях маленького ребенка. Младенцы с DG, которые продолжают пить молоко, накапливают тот же набор аномальных метаболитов галактозы, который наблюдается у детей с классической галактоземией, например галактоза, Gal-1P, галактонат и галактитол[10] - но в меньшей степени. Хотя остается неясным, вносят ли какие-либо из этих метаболитов вклад в долгосрочные осложнения развития, с которыми сталкивается так много детей старшего возраста с классической галактоземией, теоретическая возможность того, что они могут вызвать проблемы у детей с ДГ, побуждает некоторых медицинских работников рекомендовать диетическое ограничение галактозы. для младенцев с ДГ. Перевод младенца с DG с молока или молочных смесей (с высоким содержанием галактозы) на смесь с низким содержанием галактозы быстро нормализует их метаболиты галактозы. Этот подход считается потенциально профилактическим, а не реагирующим на симптомы.[8] Конечно, если у ребенка с ДГ, как и у любого другого ребенка, проявляются острые признаки чувствительности к молоку, то перевод ребенка на немолочную смесь будет реагировать на эти острые симптомы.

Если ребенка с DG переводят на диету с низким содержанием галактозы из-за беспокойства по поводу повышенного содержания метаболитов галактозы, поставщик медицинских услуг может порекомендовать тест на галактозу, чтобы повторно оценить толерантность к галактозе, прежде чем ограничительная диета будет прекращена. Большинство младенцев или детей раннего возраста с ДГ, находящихся под наблюдением специалиста по метаболизму, выписываются из-под наблюдения после успешной провокации галактозы.

Что такое проблема галактозы? Задача исследования галактозы - выяснить, способен ли ребенок усваивать диетическую галактозу в достаточной степени, чтобы предотвратить аномальное накопление метаболитов галактозы, обычно измеряемых как Gal-1P в крови или галактитол в моче.[1] Для младенцев с DG, у которых при постановке диагноза было выявлено повышенное содержание метаболитов галактозы, этот тест можно использовать, чтобы увидеть, улучшилась ли способность ребенка перерабатывать галактозу.

Например, чтобы проверить метаболизм галактозы, измеряется исходный уровень Gal-1P, когда ребенок находится на диете с ограничением галактозы. Если уровень находится в пределах нормы (например, <1,0 мг / дл), родителю / опекуну рекомендуется дать ребенку диетическую галактозу, то есть кормить ребенка диетой, которая включает нормальный уровень молока и молочных продуктов в течение 2–4 недель. . Сразу после этого берут еще один образец крови и анализируют на уровень Gal-1P. Если этот второй результат все еще находится в пределах нормы, считается, что ребенок прошел испытание галактозой, и диетические ограничения по галактозе обычно ослабляются или отменяются. Если второй тест показывает повышенные уровни Gal-1P, родителю / опекуну можно посоветовать возобновить ограничение галактозы для ребенка, и испытание можно повторить через несколько месяцев.[1]

Прогноз

До недавнего времени было очень мало известно о результатах в DG после раннего детства. Это было связано с тем, что многие младенцы с DG родились в штатах, где им не был поставлен диагноз NBS, и большинство из тех, кому был поставлен диагноз, были выписаны из наблюдения за метаболизмом в раннем возрасте. Поэтому было неясно, подвергаются ли дети старшего возраста с ДГ повышенному риску долгосрочных проблем развития, а также неясно, могут ли долгосрочные результаты развития ДГ быть изменены воздействием молока в первый год жизни.[1] Следует отметить, что преждевременная недостаточность яичников, частый исход среди девочек и женщин с классической галактоземией, была проверена гормональными исследованиями девочек с ДГ и продемонстрировала, что это не проблема.[11]

Предыдущие исследования, касающиеся результатов развития детей с DG: Опубликованы четыре исследования результатов развития детей с ДГ.

  • Первый[12] Отчет, опубликованный в 2008 году, был пилотным исследованием, в котором изучались биохимические маркеры и результаты развития в группе из 28 детей ясельного и раннего возраста с DG, некоторые из которых пили молоко в младенчестве, а некоторые из них употребляли смесь с низким содержанием галактозы. Авторы обнаружили, что метаболиты галактозы были значительно выше у младенцев, пьющих молоко, по сравнению с теми, кто пил смесь с низким содержанием галактозы.[10] Однако все дети набрали нормальные баллы по стандартным тестам на развитие ребенка.
  • Второе исследование[13] в опубликованном в 2009 году исследовании рассматривался вопрос о детях в возрасте от 3 до 10 лет, живущих в районе Атланты, и задавался вопрос, были ли дети с диагнозом DG у новорожденных в этой группе с большей вероятностью, чем население в целом, получить специальные образовательные услуги в школе. Ответ был положительным. В частности, 5 из 59 детей с DG в этой группе получали специальные образовательные услуги по речи / языку; эта доля была выше, чем для местного населения.
  • Третий отчет, опубликованный в 2015 году, представлял собой очень небольшое пилотное исследование, в котором участвовали 15 детей в возрасте от 6 до 11 лет; 15 имели DG, а 5 нет.[14] Дети в группе DG показали более медленную обработку слуха, чем в контрольной группе. Группа DG также показала некоторые незначительные различия в слуховой памяти, восприимчивой речи / навыках слушания, социально-эмоциональном функционировании, балансе и мелкой моторной координации.
  • Заключительный отчет о результатах развития детей с галактоземией Дуарте [3] опубликовано в 2019 году, в нем приняли участие 350 детей в возрасте от 6 до 12 лет: 206 детей из группы DG и 144 из контрольной группы. Из детей с ДГ около 40% в младенчестве пили молоко, а около 60% - смеси с низким содержанием галактозы. Исследователи провели прямую оценку в 5 областях развития для всех детей, получив 73 результата, которые были проверены на возможную связь с DG. «10 лучших» результатов были также проверены на возможную связь с воздействием молока среди участников исследования с DG. Результаты ясно продемонстрировали отсутствие значимой связи между оценками любого из тестируемых исходов развития со статусом DG. Результаты также продемонстрировали отсутствие значимой связи между оценками результатов, тестируемых с диетическим воздействием молока в младенчестве, среди детей с DG в исследовании. В рамках исследования эти результаты демонстрируют, что дети с DG не подвергаются повышенному риску проблем развития и что воздействие молока в младенчестве не приводит к проблемам развития в более позднем детстве.

Эпидемиология

Распространенность DG в Соединенных Штатах (США) можно оценить только потому, что нет настоящего популяционного эпиднадзора за этим заболеванием. Различия в методах NBS приводят к очень разным показателям обнаружения в разных штатах. Например, в некоторых штатах США DG обнаруживается NBS примерно у 1 из 3500 детей, прошедших скрининг, в то время как в других штатах он практически не обнаруживается.[4] Распространенность DG среди населения США оценивается примерно в 1 из 4000,[12] что более чем в 10 раз превышает распространенность классической галактоземии.[1][2] Следует отметить, что из-за разной частоты аллелей для G и D2 ГАЛТ аллели в разных популяциях человека,[15] DG обнаруживается преимущественно среди младенцев европейского происхождения и очень редко среди младенцев африканского или азиатского происхождения.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Фридович-Кейл, Дж. И др., Вариант Галактоземии Дуарте, в GeneReviews, Р. Пагон и др., Редакторы. 2014 г., Вашингтонский университет, Сиэтл. Рассмотрение. PMID  25473725
  2. ^ а б Берри, Г., Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии, в GeneReviews, R. Pagon, et al., Editors. 2014 г., Вашингтонский университет, Сиэтл. Рассмотрение.
  3. ^ а б c d Карлок, Г., Фишер, С. Т., Линч, М. Э., Поттер, Н. Л., Коулз, К. Д., Эпштейн, М. П., ... и Уилсон, Э., Исходы развития при галактоземии Дуарте. 2018 Педиатрия, DOI: 10.1542 / пед.2018-2516. PMID  30593450
  4. ^ а б c Пихтила Б.М. и др., Скрининг новорожденных на галактоземию в США: оглядываться назад, оглядываться по сторонам и смотреть вперед. JIMD Rep, 2015. 15: с. 79-93. Рассмотрение. PMID  24718839
  5. ^ Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. Переоценка серьезного ограничения галактозы на протяжении всей жизни для лечения классической галактоземии. Mol Genet Metab. 2014 июл; 112 (3): 191-7. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2014.04.004. Epub 2014 2 мая. Обзор. PMID  24857409
  6. ^ Тран, Т.Т. и др., Вариант De Novo в галактозо-1-P-уридилилтрансферазе (GALT), ведущий к классической галактоземии. JIMD Rep, 2015. 19: с. 1-6
  7. ^ Nishimura Y, Tajima G, Dwi Bahagia A, Sakamoto A, Ono H, Sakura N, Naito K, Hamakawa M, Yoshii C, Kubota M, Kobayashi K, Saheki T. Дифференциальный диагноз неонатальной легкой гипергалактоземии, обнаруженный при массовом скрининге: клиническое значение визуализации воротной вены. J Inherit Metab Dis. 2004; 27 (1): 11-8. PMID  14970742
  8. ^ а б c Фернхофф П.М., Галактоземия Дуарте: насколько это сладко? Clin Chem, 2010. 56 (7): p. 1045-6.
  9. ^ МакКэндлесс, С. Э., 2019. Отвечая на вопрос старше большинства педиатров: что делать с вариантной галактоземией Дуарте. Педиатрия, 143 (1). DOI: 10.1542 / педс.2018-3292 PMID  30593448
  10. ^ а б Ficicioglu, C., et al., Мониторинг биохимического статуса у детей с галактоземией Дуарте: полезность галактозы, галактита, галактоната и галактозо-1-фосфата. Clin Chem, 2010. 56 (7): p. 1177-82. PMID  20489133
  11. ^ Бадик, Дж. Р. и др., Функция яичников при галактоземии Дуарте. Fertil Steril, 2011. 96 (2): с. 469-473 e1. PMID  21719007
  12. ^ а б Ficicioglu, C., et al., Галактоземия Duarte (DG): пилотное исследование биохимической оценки и оценки нервного развития у детей, выявленных при скрининге новорожденных. Мол Генет Метаб, 2008. 95 (4): с. 206-12.
  13. ^ Пауэлл К.К., Ван Наарден Браун К., Сингх Р.Х., Шапира С.К., Олни Р.С., Йирджин-Оллсопп М. Долгосрочные проблемы речевого и языкового развития у детей с галактоземией Дуарте. Genet Med. 2009 декабрь; 11 (12): 874-9. DOI: 10.1097 / GIM.0b013e3181c0c38d. PMID  19904210
  14. ^ Линч М.Э., Поттер Н.Л., Коулз С.Д., Фридович-Кейл Дж.Л. Результаты развития детей школьного возраста с галактоземией Дуарте: экспериментальное исследование. JIMD Rep.2015; 19: 75-84. DOI: 10.1007 / 8904_2014_370. Epub 2015 15 февраля.PMID  25681083
  15. ^ Карни и др. Происхождение, распространение и экспрессия аллеля Duarte-2 (D2) галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы. Hum Mol Genet. 2009 1 мая; 18 (9): 1624-32. DOI: 10,1093 / hmg / ddp080. Epub 2009 18 февраля.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка