Холинергический нейрон - Cholinergic neuron

А холинергический нейрон это нервная клетка который в основном использует нейротрансмиттер ацетилхолин (ACh) для отправки своих сообщений. Многие неврологические системы холинергический. Холинергические нейроны являются основным источником ацетилхолина для кора головного мозга, и способствуют активации коры головного мозга как во время бодрствования, так и быстрое движение глаз во сне.[1] Холинергическая система нейронов была в центре внимания исследований старения и нервной деградации, особенно в том, что касается Болезнь Альцгеймера.[2] Дисфункция и потеря базальный передний мозг холинергические нейроны и их корковые проекции являются одними из самых ранних патологических событий при болезни Альцгеймера.[3]

Нервномышечное соединение с помощью ацетилхолин как нейротрансмиттер

Анатомия

Большинство исследований с участием холинергических нейронов включает базальный передний мозг холинергические нейроны. Однако холинергические нейроны составляют только около 5% от общей популяции базальных клеток переднего мозга.[1] Большинство этих нейронов берут начало в разных областях базального переднего мозга и имеют обширные выступы почти во все слои коры.[1][3] Холинергические нейроны базального переднего мозга гомологичны в пределах определенной области базального переднего мозга, но различаются в разных регионах.[1] В стволе мозга ацетилхолин происходит из педункулопонтинное ядро и латеродорсальное тегментальное ядро все вместе известные как мезопонтин тегментальная область или понтомезэнцефалотегментарный комплекс.[4][5]

Нормальное старение

Нормальный старение описывается как старение без поведенческих или познавательный дисфункции, связанные с холинергической базальной системой переднего мозга.[3] При нормальном старении в холинергических волокнах появляются бусинки, увеличенные или утолщенные. аксоны, часто гроздьями, напоминающими виноград.[3] Это набухание волокна может быть вызвано в лабораторных условиях путем повреждения Тело клетки холинергического нейрона, что означает медленную дегенерацию клеток и волокон пораженных нейронов и их выступающих аксонов.[3]

Нейропротекторные эффекты

Фактор роста нервов защищает холинергические нейроны.[6][7] Маленькая нетоксичная молекула мочевина сам по себе не оказывает нейропротекторного действия на холинергические нейроны, но когда экспериментальные срезы мозга обрабатывали фактором роста нервов и мочевиной, количество холинергических нейронов в срезах головного мозга значительно увеличивалось по сравнению с срезами, обработанными только фактором роста нервов.[6] Усиливающий эффект мочевины может быть связан с ингибированием оксид азота -система холинергического нейрона.[6]

Связь с циркадной системой млекопитающих

Холинергические нейроны, наряду с нехолинергическими нейронами, выполняют функции регуляции сна / бодрствования в базальный передний мозг их можно разделить на категории в зависимости от их режима стрельбы в разных регионах.[1] Холинергическая система позволяет циркадная система иметь цикл в один день. Холинергический нейрон также может играть роль во временной памяти и способности человека формировать воспоминания о определенном времени суток, что известно как «временные метки».[8] Холинергическая система характеризуется высоким ацетилхолин высвобождение во время активной фазы циркадного ритма человека.[8]

Способы активации и циркадная система

В медиальной перегородке диагональной связкой Площадь Брока головного мозга холинергические нейроны имеют очень низкую частоту возбуждения как во время бодрствования, так и во время сна без фазы быстрого сна, и не показывают ритмических всплесков во время сна. гиппокамп (тета ) Электроэнцефалография Мероприятия. Однако холинергические нейроны в крупноклеточном преоптическом ядре и Substantia innominata увеличили скорость стрельбы с быстрыми корковыми (гамма ) Электроэнцефалография во время бодрствования и быстрое движение глаз во сне. Это указывает на то, что холинергические нейроны могут активироваться через α1-рецепторы норадреналин, которые были выпущены голубое пятно нейроны во время бодрствования.[1] В общем, холинергические нейроны всегда активны во время бодрствования или циклов сна с быстрым движением глаз и с большей вероятностью активируют кора головного мозга побудить гамма волна и Тета-ритм активности, в то же время поведенчески способствуя состоянию бодрствования и сна с быстрым движением глаз.[1]

Память времени и отметка времени

В супрахиазматическое ядро функционирует как гипоталамический главные часы, контролирующие Циркадный ритм. Супрахиаматическое ядро ​​мышей, хомяков и крыс имеет небольшую холинергическую иннервацию.[8] «Временная память» - это память в определенное время дня, для которой человек установил связь с определенным событием или местом. «Отметка времени» - это процесс, с помощью которого кодируется конкретное время дня для поддержки формирования временной памяти. Ситуация должна быть важной и конкретной, без излишнего затягивания, чтобы отметка времени имела место. Ацетилхолин возбуждает клетки в супрахиазматическом ядре, поэтому холинергическая передача большего количества ацетилхолина в супрахиазматическое ядро ​​должна поддерживать формирование временной памяти.[8]

Количество бесплатных и доступных мускариновые рецепторы ацетилхолина (mAChR) является самым высоким, когда высвобождение ацетилхолина находится на самом низком уровне. Когда происходит памятное событие, происходит массовый выброс ацетилхолина, который присоединяется к mAChR. Когда задействовано слишком много, mAChR будут снижать или блокировать дальнейший холинергический вход, который защищает эти клетки и сети от дополнительного холинергического входа, который может нарушить сигнал. Это позволяет супрахиазматическому ядру производить отметку времени и создавать временную память о том, что только что произошло с человеком.[8] Если это так, это объяснит роль холинергического нейрона в памяти.

Циркадная система и болезнь Альцгеймера

В циркадная система это одна из первых систем, которая была повреждена в Болезнь Альцгеймера.[8] Больные Альцгеймером часто жалуются на нарушенный сон, укороченный быстрое движение глаз во сне, и усиление ночного пробуждения. Эти сбои неуклонно ухудшаются по мере прогрессирования болезни. Ухудшение циркадных ритмов по мере старения является нормальным явлением. холинацетилтрансфераза (ChAT) колебания изменяются по типу, а уровень ацетилхолина колеблется чаще. Поскольку болезнь Альцгеймера резко меняет холинергическую функцию, циркадная система естественным образом следует за измененными уровнями. Циркадная ритмичность высвобождения ацетилхолина имеет решающее значение для оптимальной обработки памяти, и потеря этой ритмичности способствует познавательный проблемы при болезни Альцгеймера.[8]

Обонятельное поведение

Циркадная модуляция холинергических нейронов может быть важна для опосредования сексуального поведения мышей. Модификации холинергической нейрональной активности базального переднего мозга нарушили распознавание запахов простых запахов и исследование социальных запахов.[9]

Неврологические расстройства

Дегенерация холинэргических нейронов в базальный передний мозг был связан с прогрессирующим дефицитом памяти, связанным со старением, что в конечном итоге приводит к снижению холинергической функции.[2] Дисфункция и потеря базальный передний мозг холинергические нейроны наблюдаются при многих деменциях, особенно при болезни Альцгеймера.[2][3] Недавние открытия предполагают, что связанные со старением когнитивные дефициты связаны с нарушением холинергической функции, а не с потерей холинергических клеток.[2] Это говорит о том, что можно будет обратить вспять когнитивный спад, поскольку клетки не мертвы, а разрушаются.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенная форма слабоумие и шестая по значимости причина смерти в Соединенных Штатах.[10][11] Доля смертей, связанных с болезнью Альцгеймера, продолжает быстро расти, увеличившись на 66% с 2000 по 2008 год.[10] Болезнь Альцгеймера обычно связана со снижением активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстераза, а также снижение выделения ацетилхолина.[3][11] Исследование холинергической системы может дать ключ к лечению и обращению вспять этого разрушительного заболевания.

Гистологические пробы

Хотя вырождение базальный передний мозг холинергические клетки наблюдались при многих других деменциях, болезнь Альцгеймера имеет два отличительных гистологических признака: Бета амилоид бляшки и нейрофибриллярные сплетения.[2] Бета-амилоидные бляшки имеют высокий молекулярный вес. фибриллы и являются основными компонентами головного мозга сенильной болезни Альцгеймера.[3][12] В этих случаях, по-видимому, имеется обширная внутренняя микрососудистая патология мозга, которая предполагает связь между производством бета-амилоида, нарушениями цереброваскулярной функции и базальный передний мозг холинергический дефицит при АД.[2] Похоже, что бета-амилоид (1-42) опосредует его цитотоксический действие, воздействуя на ключевые белки, которые играют роль в апоптоз индукция.[2] Есть также свидетельства того, что белки бета-амилоида действительно связываются с холинергическими нейронами и физически ингибируют активность ChAT в культурах, обработанных олигомерами бета-амилоида.[13] Другие гистологические признаки, нейрофибриллярные сплетения, представляют собой внутриклеточные включения, образованные агрегатами гиперфосфорилированных тау-белок. Это обнаруживается только в избранных группах пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот тау-белок имеет специфическую патологию и обнаруживается как у пациентов с легкие когнитивные нарушения (предшественник болезни Альцгеймера) и самой болезни Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки, кажется, увеличиваются в пределах базальный передний мозг холинергический комплекс с возрастом и в более ускоренном темпе у пациентов с болезнью Альцгеймера.[2]

Вероятная причина уязвимых холинергических нейронов

«Холинергическая гипотеза» - это хорошо известная патология участия холинергических нейронов в болезни Альцгеймера из-за их роли в памяти.[7] Исследования 2007 года определили, почему холинергические нейроны становятся более уязвимыми для образования бета-амилоидных бляшек. Существует путь как созревания, так и деградации Фактор роста нервов, что делает холинергические нейроны уязвимыми.[7] Базальный передний мозг холинергические нейроны сильно зависят от постоянного внутреннего снабжения фактора роста нервов на протяжении всей жизни. Если поступление фактора роста нервов прекращается, в этих нейронах может начаться холинергическая атрофия, которая изменит их фенотип. Это снабжение может быть прервано, если в каскаде протеаз произошел сбой, и предшественник proNGF не может быть преобразован в фактор роста нервов. Это вызвано ростом матричная металлопротеиназа -9 активности, что увеличивает деградацию фактора роста нервов и снижает его производство. Эта двойная неудача стимуляции фактора роста нервов приводит к прогрессирующей атрофии базальный передний мозг холинергические нейроны, которые, в свою очередь, способствуют обучению и снижению памяти, связанным с болезнью Альцгеймера.[7]

Модель болезни

В большинстве исследований болезни Альцгеймера в качестве модели болезни использовался мозг мышей или крыс с накоплением бета-амилоидных бляшек. В 2013 г. Су-Чун Чжан и его исследовательская группа вывели холинергические нейроны из нейроэпителиальных стволовых клеток в лабораторных условиях, что облегчило тестирование потенциальных методов лечения без использования живых животных.[14]

Возможные способы лечения

Возможные методы лечения болезни Альцгеймера включают: мемантин, умеренное сродство неконкурентоспособное Антагонист рецептора NMDA который предпочтительно блокирует чрезмерное N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторная активность без нарушения нормальной активности. Это лечение основано на теории, согласно которой дегенеративные нервные расстройства имеют эксайтотоксические процессы из-за неуместной чрезмерной стимуляции нервной системы. Рецептор NMDA.[3] В модели на крысах лечение мемантином, назначенное в профилактических целях некоторым крысам с пре-β-амилоидом (1-42), значительно уменьшало потерю холинергических волокон. Лечение мемантином привело к обращению внимания и дефицита обучения у крыс, пораженных бета-амилоидом (1-42). Эти данные указывают на способность мемантина спасать неокортикальный холинергические волокна (происходящие из базальный передний мозг холинэргические нейроны) от нейротоксического действия бета-амилоида (1-42) олигомеры. Следует также отметить, что мемантин способен ингибировать усечение киназы-3 гликогенсинтазы (запускаемое активированным кальпаином), которое, как полагают, играет ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, влияя на тау фосфорилирование (второй гистологический признак).[3]

Другое лечение предполагает использование экзогенных холина ацетилтрансфераза в качестве добавки к холинергическим нейронам. Холинергические нейроны имеют значительно сниженную активность холинацетилтрансферазы и ацетилхолина, что коррелирует с тяжестью деменции или когнитивных нарушений.[12] Проблема этой терапии в том, что холинацетилтрансфераза в значительной степени блокируется гематоэнцефалическим барьером. PTD-ChAT представляет собой гибридный белок, состоящий как из домена трансдукции белка, так и из холинацетилтрансферазы; он может проходить через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны. Он регулирует уровень ацетилхолина в головном мозге, избавляя мышей, получавших PTD-ChAT, от нарушений памяти и когнитивных функций.[12]

Другие потенциальные заболевания

Холинергические нейроны влияют на другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и Синдром Дауна.[2][3][15] Как и в случае с болезнью Альцгеймера, дегенерация базальный передний мозг холинергические нейроны и снижение уровня нейромедиатора ацетилхолина резко влияют на поведенческие и когнитивные функции.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Deurveilher S, Semba K (февраль 2011 г.). «Базальная регуляция кортикальной активности и состояния сна-бодрствования передним мозгом: роль холинергических и нехолинергических нейронов». Сон и биологические ритмы. 9: 65–70. Дои:10.1111 / j.1479-8425.2010.00465.x.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Шлибс Р., Арендт Т. (август 2011 г.). «Холинергическая система при старении и дегенерации нейронов». Поведенческие исследования мозга. 221 (2): 555–63. Дои:10.1016 / j.bbr.2010.11.058. PMID  21145918.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Nyakas C, Granic I, Halmy LG, Banerjee P, Luiten PG (август 2011 г.). «Базальная холинергическая система переднего мозга при старении и деменции. Спасение холинергических нейронов от нейротоксического амилоида-β42 с помощью мемантина» (PDF). Поведенческие исследования мозга. 221 (2): 594–603. Дои:10.1016 / j.bbr.2010.05.033. PMID  20553766.
  4. ^ Вульф, штат Нью-Джерси, Мясник, LL (май 1986 г.). «Холинергические системы в головном мозге крысы: III. Проекции от понтомезэнцефалической покрышки до таламуса, тектума, базальных ганглиев и базального переднего мозга». Бюллетень исследований мозга. 16 (5): 603–37. Дои:10.1016/0361-9230(86)90134-6. PMID  3742247.
  5. ^ Вульф, штат Нью-Джерси, Мясник, LL (декабрь 1989 г.). «Холинергические системы в головном мозге крысы: IV. Нисходящие проекции понтомезэнцефалической покрышки». Бюллетень исследований мозга. 23 (6): 519–40. Дои:10.1016/0361-9230(89)90197-4. PMID  2611694.
  6. ^ а б c Засслер Б., Декан Г, Хампел С. (2005). «Мочевина усиливает нейропротекторный эффект, вызванный фактором роста нервов, на холинергические нейроны в органотипических срезах мозга крысы». Неврология. 130 (2): 317–23. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2004.09.010. PMID  15664688.
  7. ^ а б c d Cuello AC, Bruno MA (июнь 2007 г.). «Нарушение созревания NGF и его повышенная деградация как вероятная причина уязвимости холинергических нейронов при болезни Альцгеймера». Нейрохимические исследования. 32 (6): 1041–5. Дои:10.1007 / s11064-006-9270-0. PMID  17404842.
  8. ^ а б c d е ж грамм Hut RA, Van der Zee EA (август 2011 г.). «Холинергическая система, циркадная ритмичность и временная память». Поведенческие исследования мозга. 221 (2): 466–80. Дои:10.1016 / j.bbr.2010.11.039. PMID  21115064.
  9. ^ Смит Р.С., Ху Р., ДеСоуза А., Эберли К.Л., Крахе К., Чан В., Аранеда Р.К. (июль 2015 г.). «Дифференциальная мускариновая модуляция обонятельной луковицы». Журнал неврологии. 35 (30): 10773–85. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0099-15.2015. ЧВК  4518052. PMID  26224860.
  10. ^ а б Ассоциация Альцгеймера (2012). «Факты и цифры по болезни Альцгеймера 2012». Болезнь Альцгеймера и деменция. 8 (2): 131–68. Дои:10.1016 / j.jalz.2012.02.001. PMID  22404854.
  11. ^ а б Олд Д.С., Корнекук Т.Дж., Бастианетто С., Квирион Р. (октябрь 2002 г.). «Болезнь Альцгеймера и холинергическая система базального переднего мозга: отношения с бета-амилоидными пептидами, познание и стратегии лечения». Прогресс в нейробиологии. 68 (3): 209–45. Дои:10.1016 / S0301-0082 (02) 00079-5. PMID  12450488.
  12. ^ а б c Fu AL, Li Q, Dong ZH, Huang SJ, Wang YX, Sun MJ (сентябрь 2004 г.). «Альтернативная терапия болезни Альцгеймера с добавлением холинацетилтрансферазы». Письма о неврологии. 368 (3): 258–62. Дои:10.1016 / j.neulet.2004.05.116. PMID  15364407.
  13. ^ Нунес-Таварес Н., Сантос Л. Е., Штутц Б., Брито-Морейра Дж., Кляйн В. Л., Феррейра С. Т., де Мелло Ф. Г. (июнь 2012 г.). «Ингибирование холинацетилтрансферазы как механизм холинергической дисфункции, вызванной олигомерами пептида амилоида-β». Журнал биологической химии. 287 (23): 19377–85. Дои:10.1074 / jbc.m111.321448. ЧВК  3365976. PMID  22505713.
  14. ^ Лю Ю., Вейк Дж. П., Лю Х., Кренчик Р., Чжан Х, Ма Л., Чжоу Г. М., Аяла М., Чжан С.К. (май 2013 г.). «Клетки, похожие на медиальные ганглиозные возвышения, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток, корректируют обучаемость и нарушения памяти». Природа Биотехнологии. 31 (5): 440–7. Дои:10.1038 / nbt.2565. ЧВК  3711863. PMID  23604284.
  15. ^ Шутович А., Беларчик Х., Янковска-Кулавы А., Павелчик Т., Роновска А. (август 2013 г.). «Ацетил-КоА - ключевой фактор выживания или гибели холинергических нейронов при нейродегенеративных заболеваниях». Нейрохимические исследования. 38 (8): 1523–42. Дои:10.1007 / s11064-013-1060-х. ЧВК  3691476. PMID  23677775.