Астроглиоз - Astrogliosis

Астроглиоз
Реактивные астроциты - lfb - high mag.jpg
Образование реактивных астроцитов после Центральная нервная система (ЦНС) травма
Анатомическая терминология

Астроглиоз (также известен как астроцитоз или упоминается как реактивный астроцитоз) является ненормальным увеличением количества астроциты из-за разрушения близлежащих нейроны от Центральная нервная система (ЦНС) травма, инфекция, ишемия, Инсульт, аутоиммунный ответы или нейродегенеративное заболевание. В здоровой нервной ткани астроциты играют решающую роль в обеспечении энергией, регуляции кровотока, гомеостазе внеклеточной жидкости, гомеостазе ионов и передатчиков, регуляции функции синапсов и синаптического ремоделирования.[1][2] Астроглиоз изменяет молекулярную экспрессию и морфологию астроцитов, вызывая шрам образование и, в тяжелых случаях, ингибирование регенерация аксонов.[3][4]

Причины

Реактивный астроглиоз - это спектр изменений в астроциты которые возникают в ответ на все формы повреждения и заболевания ЦНС. Изменения, вызванные реактивным астроглиозом, различаются в зависимости от тяжести поражения ЦНС вдоль постепенного континуума прогрессивных изменений молекулярной экспрессии, прогрессирующего клеточного гипертрофия, разрастание и образование рубцов.[3]

Оскорбления нейронов в Центральная нервная система вызванные инфекцией, травмой, ишемией, инсультом, повторяющимися припадками, аутоиммунными реакциями или другими нейродегенеративными заболеваниями, могут вызывать реактивные астроциты.[2]

Когда астроглиоз сам по себе является патологическим, вместо нормального ответа на патологическую проблему он упоминается как астроцитопатия.[5]

Функции и эффекты

Реактивные астроциты могут принести пользу или нанести вред окружающим нервным и не нервным клеткам. Они претерпевают ряд изменений, которые могут повлиять на активность астроцитов за счет усиления или потери функций, что способствует защите и восстановлению нейронов. глиальный рубец, и регуляция ЦНС воспаление.

Нейронная защита и ремонт

Пролиферирующие реактивные астроциты имеют решающее значение для образование рубца и функция для уменьшения распространения и устойчивости воспалительные клетки, для поддержания ремонта гематоэнцефалический барьер (BBB), чтобы уменьшить повреждение тканей и размер поражения, а также уменьшить потерю нейронов и демиелинизацию.[6][7]

Реактивные астроциты защищаются от окислительный стресс через глутатион производство и несут ответственность за защиту клеток ЦНС от NH4+ токсичность.[3]Они защищают клетки и ткани ЦНС с помощью различных методов,[3][8][9] например, использование потенциально эксайтотоксический глутамат, аденозин выпуск и деградация амилоидные β пептиды.[3] Ремонт сбоя в гематоэнцефалический барьер также способствует реактивным астроцитам их прямым концом (характерная структура астроциты ) взаимодействие со стенками кровеносных сосудов, вызывающее гематоэнцефалический барьер свойства.[8]

Также было показано, что они уменьшают вазогенный отек после травмы, инсульта или обструкции гидроцефалия.[3]

Образование рубцов

Пролиферирующие реактивные астроциты, образующие рубцы, постоянно обнаруживаются вдоль границ между здоровыми тканями и очагами поврежденных тканей и воспалительных клеток. Обычно это обнаруживается после быстрой воспалительной реакции, вызванной местным действием, на острое травматическое повреждение спинной мозг и мозг. В своей крайней форме реактивный астроглиоз может привести к появлению вновь пролиферирующих астроцитов и образование рубца в ответ на серьезное повреждение тканей или воспаление.

Молекулярные триггеры, которые приводят к образованию этого рубца, включают: фактор роста эпидермиса (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), эндотелин 1 и аденозинтрифосфат (АТФ). Зрелые астроциты могут повторно входить в клеточный цикл и размножаться во время образования рубцов. Некоторые пролиферирующие реактивные астроциты могут происходить из Клетки-предшественники NG2 в локальной паренхиме от эпендимная клетка прародители после травмы или инсульта. В субэпендимальной ткани также есть мультипотентные предшественники, которые экспрессируют глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP ) и генерируют клетки-потомки, которые мигрируют к местам повреждения после травмы или инсульта.[10]

Регулирование воспаления

Реактивные астроциты связаны с нормальной функцией астроцитов. Астроциты участвуют в сложной регуляции воспаления ЦНС, которое, вероятно, зависит от контекста и регулируется мультимодальными внеклеточными и внутриклеточными сигнальными событиями. Они обладают способностью производить разные типы молекул с провоспалительным или противовоспалительным потенциалом в ответ на разные типы стимуляции. Астроциты активно взаимодействуют с микроглия и играют ключевую роль в воспалении ЦНС. Реактивные астроциты могут затем привести к ненормальной функции астроцитов и повлиять на их регуляцию и реакцию на воспаление.[10][11]

Относящийся к противовоспалительное средство Эффекты, реактивные рубцовые астроциты помогают уменьшить распространение воспалительных клеток во время локально инициируемых воспалительных реакций на травматическое повреждение или во время периферических инициируемых адаптивных иммунных ответов.[3][8] Что касается провоспалительного потенциала, то некоторые молекулы в астроцитах связаны с усилением воспаления после травматического повреждения.[3]

На ранних стадиях после поражения астроциты не только активируют воспаление, но и со временем образуют мощные барьеры для миграции клеток. Эти барьеры отмечают области, где необходимо интенсивное воспаление, и ограничивают распространение воспалительных клеток и инфекционных агентов в близлежащие здоровые ткани.[3][7][8] В ответ на травмы ЦНС предпочтение отдается механизмам, которые защищают небольшие травмы. Ингибирование миграции воспалительных клеток и инфекционных агентов привело к случайному побочному продукту ингибирования регенерации аксонов из-за избыточности сигналов миграции между типами клеток.[3][7]

Биологические механизмы

Изменения, возникающие в результате астроглиоза, регулируются контекстно-зависимым образом с помощью определенных сигнальных событий, которые могут изменить как природу, так и степень этих изменений. При разных условиях стимуляции, астроциты могут продуцировать межклеточные эффекторные молекулы, которые изменяют экспрессию молекул в клеточной активности клеточной структуры, энергетического метаболизма, внутриклеточной передачи сигналов, а также мембранных переносчиков и насосов.[10][12] Реактивные астроциты реагируют в соответствии с различными сигналами и влияют на функцию нейронов. Молекулярные медиаторы выпускаются нейроны, микроглия, олигодендроцит клональные клетки, эндотелия, лейкоциты, и другие астроциты в ткани ЦНС в ответ на повреждения, начиная от тонких клеточных нарушений и заканчивая интенсивным повреждением тканей.[3] Результирующие эффекты могут варьироваться от регуляции кровотока до обеспечения энергией и синаптический функция и нейронная пластичность.

Реактивные астроциты в мозге крысы, окрашенные против GFAP.

Сигнальные молекулы

Немногие из известных сигнальных молекул и их эффекты понимаются в контексте реактивных астроцитов, реагирующих на разную степень воздействия.

Усиление регулирования GFAP, которое индуцируется FGF, TGFB, и ресничный нейротрофический фактор (CNTF), является классическим маркером реактивного глиоза.[2][13] Регенерация аксонов не происходит в областях с увеличением GFAP и виментин. Парадоксально, но увеличение выработки GFAP также специфично для минимизации размера поражения и снижения риска аутоиммунный энцефаломиелит и Инсульт.[13]

Транспортеры и каналы

Наличие астроцита переносчики глутамата связано с уменьшением количества припадки и уменьшился нейродегенерация тогда как белок щелевого соединения астроцитов Сх43 способствует нейропротективному эффекту прекондиционирования гипоксия. К тому же, AQP4, водный канал астроцитов, играет решающую роль в цитотоксическом отек и усугубить исход после Инсульт.[3]

Неврологические патологии

Утрата или нарушение функций, обычно выполняемых астроциты или реактивные астроциты в процессе реактивного астроглиоза могут лежать в основе нервной дисфункции и патологии в различных состояниях, включая травма, Инсульт, рассеянный склероз, и другие. Вот некоторые из примеров:[3]

Реактивные астроциты также могут быть стимулированы специфическими сигнальными каскадами для получения пагубных эффектов, таких как следующие:[3][14]

Реактивные астроциты могут способствовать нервной токсичности за счет образования цитотоксических молекул, таких как оксид азота радикалы и другие активные формы кислорода,[7] который может повредить соседние нейроны. Реактивные астроциты также могут способствовать вторичной дегенерации после повреждения ЦНС.[7]

Новые терапевтические методики

Из-за деструктивных эффектов астроглиоза, которые включают изменение молекулярной экспрессии, высвобождение воспалительных факторов, пролиферацию астроцитов и дисфункцию нейронов, исследователи в настоящее время ищут новые способы лечения астроглиоза и нейродегенеративных заболеваний. Различные исследования показали роль астроцитов в таких заболеваниях, как Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS ), Болезнь Паркинсона, и Хантингтона.[15] Воспаление, вызванное реактивным астроглиозом, усугубляет многие из этих неврологических заболеваний.[16] Текущие исследования изучают возможные преимущества подавления воспаления, вызванного реактивным глиозом, с целью уменьшения его нейротоксических эффектов.

Нейротрофины в настоящее время исследуются как возможные препараты для защиты нейронов, поскольку было показано, что они восстанавливают функцию нейронов. Например, в нескольких исследованиях использовались факторы роста нервов вернуть немного холинергический функция у пациентов с Болезнь Альцгеймера.[15]

Антиглиозная функция BB14

Одним из конкретных кандидатов в лекарство является BB14, пептид, подобный фактору роста нервов, который действует как TrkA агонист.[15] BB14 снижает реактивный астроглиоз после повреждений периферических нервов у крыс, воздействуя на дифференцировку клеток DRG и PC12.[15] Хотя необходимы дальнейшие исследования, BB14 может лечить различные неврологические заболевания. Дальнейшие исследования нейротрофинов потенциально могут привести к разработке высокоселективного, мощного и небольшого нейротрофина, который нацелен на реактивный глиоз, чтобы облегчить некоторые нейродегенеративные заболевания.

Регуляторная функция TGFB

TGFB является регуляторной молекулой, участвующей в протеогликан производство. Это производство увеличивается при наличии bFGF или Интерлейкин 1. Антитело против TGFβ может потенциально снижать GFAP активация после повреждений ЦНС, способствующая регенерации аксонов.[2]

Обработка бромистым этидием

Инъекция этидиум бромид убивает всю ЦНС глия (олигодендроциты и астроциты ), но оставляет аксоны, кровеносные сосуды и макрофаги незатронутый.[2][4] Это обеспечивает среду, способствующую регенерации аксонов в течение примерно четырех дней. Через четыре дня ЦНС глия повторное проникновение в область инъекции и, следовательно, ингибирование регенерации аксонов.[2] Было показано, что этот метод уменьшает рубцевание глии после травмы ЦНС.[4]

Металлопротинеазная активность

Клетки-предшественники олигодендроцитов и C6 глиома клетки производят металлопротеиназа, который, как показано, инактивирует тип ингибиторного протеогликан секретно Шванновские клетки. Следовательно, увеличилось металлопротеиназа в окружающей среде вокруг аксонов может способствовать регенерации аксонов за счет деградации ингибирующих молекул из-за повышенной протеолитической активности.[2]

использованная литература

  1. ^ Гордон, Грант Р. Дж .; Маллиган, Шон Дж .; Маквикар, Брайан А. (2007). «Контроль астроцитов сосудов головного мозга». Глия. 55 (12): 1214–21. CiteSeerX  10.1.1.477.3137. Дои:10.1002 / glia.20543. PMID  17659528.
  2. ^ а б c d е ж г Фосетт, Джеймс В. Ашер, Ричард А. (1999). «Восстановление глиального рубца и центральной нервной системы». Бюллетень исследований мозга. 49 (6): 377–91. Дои:10.1016 / S0361-9230 (99) 00072-6. PMID  10483914.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Софронев, Майкл В. (2009). «Молекулярное рассечение реактивного астроглиоза и образование глиального рубца». Тенденции в неврологии. 32 (12): 638–47. Дои:10.1016 / j.tins.2009.08.002. ЧВК  2787735. PMID  19782411.
  4. ^ а б c McGraw, J .; Hiebert, G.W .; Стивс, Дж. Д. (2001). «Модулирующий астроглиоз после нейротравмы». Журнал неврологических исследований. 63 (2): 109–15. Дои:10.1002 / 1097-4547 (20010115) 63: 2 <109 :: AID-JNR1002> 3.0.CO; 2-J. PMID  11169620.
  5. ^ Софронев Михаил V (2014). «Астроглиоз». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (2): a020420. Дои:10.1101 / cshperspect.a020420.
  6. ^ Баррес, Б. (2008). «Тайна и магия Глии: взгляд на их роль в здоровье и болезнях». Нейрон. 60 (3): 430–40. Дои:10.1016 / j.neuron.2008.10.013. PMID  18995817.
  7. ^ а б c d е Софронев, М. В. (2005). «Реактивные астроциты в восстановлении и защите нейронов». Нейробиолог. 11 (5): 400–7. Дои:10.1177/1073858405278321. PMID  16151042.
  8. ^ а б c d Буш, Т; Пуваначандра, N; Хорнер, К; Polito, A; Остенфельд, Т; Свендсен, К; Mucke, L; Джонсон, М; Софронев, М. (1999). «Инфильтрация лейкоцитов, дегенерация нейронов и рост нейритов после удаления рубцовых реактивных астроцитов у взрослых трансгенных мышей». Нейрон. 23 (2): 297–308. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80781-3. PMID  10399936.
  9. ^ Задор, Жолт; Стивер, Ширли; Ван, Винсент; Мэнли, Джеффри Т. (2009). «Роль Аквапорина-4 при отеке мозга и инсульте». В Бейтце, Эрик (ред.). Аквапорины. Справочник по экспериментальной фармакологии. 190. С. 159–70. Дои:10.1007/978-3-540-79885-9_7. ISBN  978-3-540-79884-2. ЧВК  3516842. PMID  19096776.
  10. ^ а б c Eddleston, M .; Маке, Л. (1993). «Молекулярный профиль реактивных астроцитов - значение их роли в неврологических заболеваниях». Неврология. 54 (1): 15–36. Дои:10.1016 / 0306-4522 (93) 90380-Х. ЧВК  7130906. PMID  8515840.
  11. ^ Фарина, Цинтия; Алоизи, Франческа; Майнл, Эдгар (2007). «Астроциты - активные участники врожденного церебрального иммунитета». Тенденции в иммунологии. 28 (3): 138–45. Дои:10.1016 / j.it.2007.01.005. PMID  17276138.
  12. ^ Джон, Гарет Р .; Ли, Сонхи К .; Сун, Сяньюань; Ривеччо, Марк; Броснан, Селия Ф. (2005). «IL-1-регулируемые ответы в астроцитах: актуальность для травм и восстановления». Глия. 49 (2): 161–76. Дои:10.1002 / glia.20109. PMID  15472994.
  13. ^ а б Пекны, Милош; Нильссон, Майкл (2005). «Активация астроцитов и реактивный глиоз». Глия. 50 (4): 427–34. Дои:10.1002 / glia.20207. PMID  15846805.
  14. ^ Миллиган, Эрин Д .; Уоткинс, Линда Р. (2009). «Патологическая и защитная роль глии при хронической боли». Обзоры природы Неврология. 10 (1): 23–36. Дои:10.1038 / номер 2533. ЧВК  2752436. PMID  19096368.
  15. ^ а б c d Коланджело, Анна Мария; Чирилло, Джованни; Лавитрано, Мария Луиза; Альбергина, Лилия; Папа, Микеле (2012). «Нацеливание на реактивный астроглиоз с помощью новых биотехнологических стратегий». Достижения биотехнологии. 30 (1): 261–71. Дои:10.1016 / j.biotechadv.2011.06.016. PMID  21763415.
  16. ^ Мрак, Роберт Э .; Гриффин, В. Сью Т. (2005). «Глии и их цитокины в прогрессировании нейродегенерации». Нейробиология старения. 26 (3): 349–54. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2004.05.010. PMID  15639313.