Aspergillus fumigatus - Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus
Aspergillus.jpg
Научная классификация редактировать
Королевство:Грибы
Разделение:Аскомикота
Учебный класс:Евротиомицеты
Заказ:Евротиалы
Семья:Trichocomaceae
Род:Аспергиллы
Разновидность:
А. фумигатус
Биномиальное имя
Aspergillus fumigatus
Фрезениус 1863
Синонимы

Neosartorya fumigata
О'Горман, Фуллер и Дайер, 2008 г.

Aspergillus fumigatus это разновидность грибок в роду Аспергиллы, и является одним из самых распространенных Аспергиллы видов, чтобы вызвать заболевание у людей с иммунодефицит.

Aspergillus fumigatus, а сапротроф широко распространен в природе, обычно встречается в почве и разлагающихся органических веществах, таких как компостные кучи, где он играет важную роль в углерод и азот переработка отходов.[1] Колонии грибка образуются из конидиеносцы; тысячи минут серо-зеленый конидия (2–3 мкм), которые легко разлетаются по воздуху. На протяжении многих лет, А. фумигатус считалось, что размножаются только бесполым путем, поскольку ни спаривание, ни мейоз когда-либо наблюдались. В 2008, А. фумигатус было показано, что он обладает полностью функциональным половым репродуктивным циклом, спустя 145 лет после его первоначального описания Фрезениусом.[2] Несмотря на то что А. фумигатус Встречается в районах с сильно различающимся климатом и окружающей средой, он демонстрирует низкую генетическую изменчивость и отсутствие генетической дифференциации популяций в глобальном масштабе.[3] Таким образом, способность к сексу сохраняется, хотя генетические вариации незначительны.

Грибок способен расти при 37 ° C или 99 ° F (нормальная температура человеческого тела ), и может расти при температуре до 50 ° C или 122 ° F, при этом конидии выживают при 70 ° C или 158 ° F - условиях, с которыми он регулярно сталкивается в самонагревающихся компостных кучах. Его споры распространены в атмосфере повсеместно, и каждый вдыхает примерно несколько сотен спор каждый день; как правило, у здоровых людей они быстро устраняются иммунной системой. В с ослабленным иммунитетом люди, такие как получатели трансплантата органов и люди с СПИД или же лейкемия, грибок с большей вероятностью станет патогенный, преодолевая ослабленную защиту хозяина и вызывая ряд заболеваний, обычно называемых аспергиллез. В связи с недавним увеличением использования иммунодепрессантов для лечения болезней человека, по оценкам, A. fumigatus может быть причиной более 600 000 смертей ежегодно при уровне смертности от 25 до 90%.[4] Несколько факторы вирулентности были постулированы, чтобы объяснить это оппортунистический поведение.[5]

Когда ферментационный отвар А. фумигатус был показан ряд индол алкалоиды с антимитотический свойства были обнаружены.[6] Представляющие интерес соединения относятся к классу трипростатинов с спиротрипростатин В представляет особый интерес как противоопухолевый препарат.

Aspergillus fumigatus выращенные на определенных строительных материалах могут производить генотоксичный и цитотоксический микотоксины, Такие как глиотоксин.[7]

Геном

Aspergillus fumigatus имеет стабильную гаплоидный геном 29,4 миллиона пар оснований. Последовательности генома трех Аспергиллы разновидность-Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, и Aspergillus oryzae - были опубликованы в Природа в декабре 2005 г.[8][9][10]

Патогенез

Aspergillus fumigatus является наиболее частой причиной инвазивной грибковой инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию от аутоиммунных или неопластических заболеваний, реципиентов трансплантатов органов и пациентов со СПИДом.[11] А. фумигатус в первую очередь вызывает инвазивную инфекцию легких и является основной причиной заболеваемости и смертности у этих людей.[12] Кроме того, А. фумигатус может вызвать хронические легочные инфекции, аллергический бронхолегочный аспергиллез или аллергическое заболевание у иммунокомпетентных хозяев.[13]

Врожденный иммунный ответ

Воздействие конидий, находящихся в воздухе, при вдыхании является постоянным из-за их повсеместного распространения в окружающей среде. Однако у здоровых людей врожденная иммунная система является эффективным барьером для А. фумигатус инфекционное заболевание.[13] Большая часть вдыхаемых конидий очищается за счет мукоцилиарного действия респираторного эпителия.[13] Из-за небольшого размера конидий многие из них откладываются в альвеолы, где они взаимодействуют с эпителиальными и врожденными эффекторными клетками.[11][13] Альвеолярные макрофаги фагоцитируют и разрушают конидии в своих фагосомах.[11][13] Эпителиальные клетки, особенно пневмоциты типа II, также интернализуют конидии, которые перемещаются в лизосомы, где проглоченные конидии разрушаются.[11][13][14] Иммунные клетки первой линии также служат для набора нейтрофилы и другие воспалительные клетки за счет высвобождения цитокины и хемокины индуцированный лигированием определенных грибковых мотивов к рецепторы распознавания патогенов.[13] Нейтрофилы необходимы для устойчивости к аспергиллезу, как было продемонстрировано у лиц с нейтропенией, и способны секвестрировать как конидии, так и гифы через различные нефагоцитарные механизмы.[11][12][13] Гифы слишком велики для клеточно-опосредованной интернализации, и, таким образом, нейтрофил-опосредованное повреждение, вызванное НАДФН-оксидазой, представляет собой доминирующую защиту хозяина от гиф.[11][13] Помимо этих клеточно-опосредованных механизмов выведения, антимикробные пептиды, секретируемые эпителием дыхательных путей, способствуют защите хозяина.[11]

Вторжение

Схема инвазивного Аспергиллы Инфекция: гифы прорастают либо внутри эпителиальной клетки, либо внутри альвеол. Гифы проходят через эпителиальные клетки, в конечном итоге вторгаясь и пересекая эндотелиальные клетки сосудистой сети. В редких случаях фрагменты гиф отламываются и распространяются по кровотоку.[11][14]

Люди с ослабленным иммунитетом восприимчивы к инвазивным заболеваниям. А. фумигатус инфекция, которая чаще всего проявляется как инвазивный аспергиллез легких. Вдыхаемые конидии, которые ускользают от иммунного разрушения хозяина, являются прародителями инвазивного заболевания. Эти конидии выходят из состояния покоя и морфологически переключаются на гифы, прорастая в теплой, влажной, богатой питательными веществами среде легочных альвеол.[11] Прорастание происходит как внеклеточно, так и в пневмоцит II типа эндосомы, содержащие конидии.[11][14] После прорастания рост нитчатых гиф приводит к проникновению эпителия и последующему проникновению в эндотелий сосудов.[11][14] Процесс ангиоинвазии вызывает повреждение эндотелия и вызывает провоспалительный ответ, экспрессию тканевого фактора и активацию коагуляция каскад.[11] Это приводит к внутрисосудистому тромбоз и локализованная ткань инфаркт однако распространение фрагментов гиф обычно ограничено.[11][14] Распространение через кровоток происходит только у людей с тяжелым иммунодефицитом.[14]

Гипоксический ответ

Как это часто бывает с опухолевыми клетками и другими патогенами, инвазивные гифы A. fumigatus сталкиваются с гипоксической (низкий уровень кислорода, ≤ 1%) микросредой в месте инфекции в организме хозяина.[15][16][17] Текущие исследования показывают, что при инфицировании некроз и воспаление вызывают повреждение тканей, что снижает доступную концентрацию кислорода из-за местного снижения перфузии, прохождения жидкостей к органам. В частности, у A. fumigatus было обнаружено, что вторичные метаболиты ингибируют развитие новых кровеносных сосудов, что приводит к повреждению тканей, ингибированию восстановления тканей и, в конечном итоге, к локализованной гипоксической микросреде.[16] Точные последствия гипоксии для грибкового патогенеза в настоящее время неизвестны, однако такая среда с низким содержанием кислорода уже давно связана с отрицательными клиническими исходами. Из-за значительной корреляции, выявленной между гипоксией, грибковыми инфекциями и отрицательными клиническими исходами, механизмы, с помощью которых A. fumigatus адаптируется при гипоксии, становятся все более важной областью для новых мишеней для лекарственных средств.

Было показано, что два хорошо охарактеризованных белка, связывающих стерол-регуляторный элемент, SrbA и SrbB, вместе с путями их обработки, влияют на приспособленность A. fumigatus в условиях гипоксии. Фактор транскрипции SrbA является главным регулятором грибковой реакции на гипоксию in vivo и играет важную роль во многих биологических процессах, включая гомеостаз железа, устойчивость к противогрибковым азолам и вирулентность.[18] Следовательно, потеря SrbA приводит к неспособности A. fumigatus расти в условиях низкого содержания железа, более высокой чувствительности к противогрибковым азольным препаратам и полной потере вирулентности в моделях мышей IPA (инвазивный легочный аспергиллез).[19] Мутанты с нокаутом SrbA не обнаруживают никаких признаков роста in vitro при низком содержании кислорода, что, как полагают, связано с ослабленной вирулентностью. Функциональность SrbA при гипоксии зависит от предшествующего процесса расщепления, осуществляемого белками RbdB, SppA и Dsc A-E.[20][21][22] SrbA отщепляется от эндоплазматического ретикулума, в котором находится белок-предшественник из 1015 аминокислот, до функциональной формы из 381 аминокислоты. Потеря любого из вышеупомянутых процессинговых белков SrbA приводит к дисфункциональной копии SrbA и последующей потере роста in vitro при гипоксии, а также к ослабленной вирулентности. Исследования иммунопреципитации хроматина с белком SrbA привели к идентификации второго регулятора гипоксии, SrbB.[19] Хотя мало что известно об процессинге SrbB, этот фактор транскрипции также оказался ключевым игроком в вирулентности и ответе грибковой гипоксии.[19] Подобно SrbA, мутант с нокаутом SrbB привел к потере вирулентности, однако не было ни повышенной чувствительности к противогрибковым препаратам, ни полной потери роста в условиях гипоксии (снижение SrbB на 50% вместо 100% снижения SrbA).[19][18] Таким образом, как SrbA, так и SrbB, как было показано, имеют решающее значение для адаптации A. fumigatus в организме млекопитающего-хозяина.

Приобретение питательных веществ

Aspergillus fumigatus должен получать питательные вещества из внешней среды, чтобы выжить и процветать внутри своего хозяина. Было показано, что многие из генов, участвующих в таких процессах, влияют на вирулентность посредством экспериментов с генетическими мутациями. Примеры поглощения питательных веществ включают поглощение металлов, азота и макромолекул, таких как пептиды.[12][23]

Предлагаемый путь биосинтеза сидерофоров Aspergillus fumigatus: sidA катализирует первую стадию биосинтеза как внеклеточного сидерофора триацетилфусаринина С, так и внутриклеточного феррикроцина[24]

Приобретение железа

Железо необходимо кофактор для многих ферментов и может действовать как катализатор в системе транспорта электронов. А. фумигатус имеет два механизма для поглощения железа, восстановления восстановления железа и сидерофор -опосредованно.[25][26] Приобретение восстановительного железа включает преобразование железа из железо (Fe+3) к железо (Fe+2) состояние и последующее поглощение через FtrA, железо пермеаза. Нацеленная мутация гена ftrA не вызывала снижения вирулентности мышиный модель А. фумигатус вторжение. Напротив, нацеленная мутация sidA, первого гена в пути биосинтеза сидерофоров, доказала, что опосредованное сидерофором поглощение железа важно для вирулентности.[26][27] Мутация нижележащих генов биосинтеза сидерофоров sidC, sidD, sidF и sidG привела к образованию штаммов А. фумигатус с аналогичным снижением вирулентности.[24] Эти механизмы поглощения железа, по-видимому, работают параллельно, и оба активируются в ответ на железное голодание.[26]

Ассимиляция азота

Aspergillus fumigatus может выжить на множестве разных азот источники, а ассимиляция азота имеет клиническое значение, поскольку, как было показано, влияет на вирулентность.[23][28] Белки, участвующие в ассимиляции азота, транскрипционно регулируются геном AfareA в А. фумигатус. Направленная мутация гена afareA показала снижение начала смертности на мышиной модели инвазии.[28] В Рас регулируемый белок RhbA также участвует в ассимиляции азота. Было обнаружено, что RhbA активируется транскрипционно после контакта с А. фумигатус с человеком эндотелиальный клеток и штаммов с целевой мутацией rhbA ген показал снижение роста на бедных источниках азота и снижение вирулентности in vivo.[29]

Протеиназы

В легких человека содержится большое количество коллаген и эластин, белки, которые обеспечивают гибкость тканей.[30] Aspergillus fumigatus продуцирует и выделяет эластазы, протеазы которые расщепляют эластин, чтобы расщепить эти макромолекулярные полимеры для поглощения. Существенная корреляция между количеством продукции эластазы и тканевой инвазией была впервые обнаружена в 1984 году.[31] Также было обнаружено, что клинические изоляты обладают большей эластазной активностью, чем экологические штаммы А. фумигатус.[32] Был охарактеризован ряд эластазов, в том числе из сериновая протеаза, аспарагиновая протеаза, и металлопротеиназа семьи.[33][34][35][36] Тем не менее, большая избыточность этих эластаз затрудняет идентификацию специфических эффектов на вирулентность.[12][23]

Развернутый белковый ответ

Ряд исследований показал, что развернутый белковый ответ способствует вирулентности А. фумигатус.[37]

Вторичный метаболизм

Вторичные метаболиты в развитии грибков

Фактор транскрипции LaeA регулирует экспрессию нескольких генов, участвующих в продукции вторичных метаболитов в Аспергиллы виды[38]

Жизненный цикл мицелиальных грибов, включая Аспергиллы виды состоит из двух этапов: гиф фаза роста и репродуктивная (спороношение ) фаза. Переключение между фазами роста и размножения этих грибов частично регулируется уровнем образования вторичных метаболитов.[39][40] В вторичные метаболиты считается, что они производятся для активации споруляции и пигментов, необходимых для структур споруляции.[41][42] Передача сигналов G-белка регулирует выработку вторичных метаболитов.[43] Секвенирование генома выявило 40 потенциальных генов, участвующих в производстве вторичных метаболитов, включая микотоксины, которые образуются во время споруляции.[44][45]

Глиотоксин

Глиотоксин - это микотоксин, способный изменять защитные силы организма посредством иммуносупрессии. Нейтрофилы являются основной мишенью глиотоксина.[46][47] Глиотоксин нарушает функцию лейкоцитов, ингибируя миграцию и производство супероксида, и вызывает апоптоз в макрофагах.[48] Глиотоксин нарушает провоспалительную реакцию за счет ингибирования NF-κB.[49]

Транскрипционная регуляция глиотоксина

LaeA и GliZ - это факторы транскрипции, которые, как известно, регулируют выработку глиотоксина. LaeA - универсальный регулятор продукции вторичных метаболитов в Аспергиллы виды[38] LaeA влияет на экспрессию 9,5% А. фумигатус геном, включая многие гены биосинтеза вторичных метаболитов, такие как нерибосомные пептидные синтетазы.[50] Продукция многочисленных вторичных метаболитов, включая глиотоксин, была нарушена у мутантного штамма LaeA (ΔlaeA).[50] Мутант ΔlaeA показал повышенную чувствительность к макрофаг фагоцитоз и снижение способности убивать нейтрофилы ex vivo.[47] Токсины, регулируемые LaeA, помимо глиотоксина, вероятно, играют роль в вирулентности, поскольку потеря продукции глиотоксина сама по себе не воспроизводит гиповирулентный патотип ∆laeA.[50]

Современные методы борьбы с инфекциями, вызываемыми A. fumigatus

Современные неинвазивные методы борьбы с грибковыми инфекциями состоят из класса лекарств, известных как азолы. Азольные препараты, такие как вориконазол, итраконазол и имидазол, убивают грибы, подавляя выработку эргостерола - критического элемента клеточных мембран грибов. Механически эти препараты действуют путем ингибирования грибкового фермента цитохрома p450, известного как 14α-деметилаза.[51] Тем не мение, А. фумигатус устойчивость к азолам возрастает, возможно, из-за использования низких уровней азолов в сельском хозяйстве.[52][53] Основной способ устойчивости - мутации в cyp51a ген.[54] Однако наблюдались другие виды устойчивости, составляющие почти 40% устойчивости клинических изолятов.[55][56][57] Наряду с азолами существуют другие классы противогрибковых препаратов, такие как полиены и эхинокандины. Хотя было показано, что эти препараты, в частности азолы, успешно борются с патогенезом A. fumigatus у здоровых хозяев с ослабленным иммунитетом, новые лекарственные мишени имеют важное значение из-за увеличения во всем мире штаммов грибов, устойчивых к лекарствам.[58]

Галерея

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Fang W, Latgé JP (август 2018 г.). «Профиль микроба: Aspergillus fumigatus: сапротрофный и условно-патогенный грибок». Микробиология. 164 (8): 1009–1011. Дои:10.1099 / мик. 0.000651. ЧВК  6152418. PMID  30066670.
  2. ^ О'Горман CM, Фуллер Х., Дайер П.С. (январь 2009 г.). «Открытие полового цикла у условно-патогенного грибка Aspergillus fumigatus». Природа. 457 (7228): 471–4. Bibcode:2009Натура.457..471O. Дои:10.1038 / природа07528. PMID  19043401.
  3. ^ Rydholm C, Szakacs G, Lutzoni F (апрель 2006 г.). «Низкая генетическая изменчивость и отсутствие обнаруживаемой структуры популяции у aspergillus fumigatus по сравнению с близкородственными видами Neosartorya». Эукариотическая клетка. 5 (4): 650–7. Дои:10.1128 / EC.5.4.650-657.2006. ЧВК  1459663. PMID  16607012.
  4. ^ Дхингра С., Крамер Р.А. (2017). "Регулирование биосинтеза стеролов у человека грибкового патогена Aspergillus fumigatus: возможности для терапевтического развития". Границы микробиологии. 8: 92. Дои:10.3389 / fmicb.2017.00092. ЧВК  5285346. PMID  28203225.
  5. ^ Абад А., Фернандес-Молина Дж. В., Биканди Дж., Рамирес А., Маргарето Дж., Сэндино Дж. И др. (Декабрь 2010 г.). «Что делает Aspergillus fumigatus успешным патогеном? Гены и молекулы, участвующие в инвазивном аспергиллезе» (PDF). Revista Iberoamericana de Micologia. 27 (4): 155–82. Дои:10.1016 / j.riam.2010.10.003. PMID  20974273.
  6. ^ Цуй CB, Какея Х., Осада Х. (август 1996 г.). «Спиротрипростатин B, новый ингибитор клеточного цикла млекопитающих, продуцируемый Aspergillus fumigatus». Журнал антибиотиков. 49 (8): 832–5. Дои:10.7164 / антибиотики.49.832. PMID  8823522.
  7. ^ Ниеминен С.М., Кярки Р., Ауриола С., Тойвола М., Лаатч Х., Лаатикайнен Р. и др. (Октябрь 2002 г.). «Выделение и идентификация микотоксинов Aspergillus fumigatus на питательной среде и некоторых строительных материалах». Прикладная и экологическая микробиология. 68 (10): 4871–5. Дои:10.1128 / aem.68.10.4871-4875.2002. ЧВК  126391. PMID  12324333.
  8. ^ Галаган Дж. Э., Кальво С. Е., Куомо С., Ма Л. Дж., Вортман Дж. Р., Батцоглу С. и др. (Декабрь 2005 г.). «Секвенирование Aspergillus nidulans и сравнительный анализ с A. fumigatus и A. oryzae». Природа. 438 (7071): 1105–15. Bibcode:2005 Натур.438.1105Г. Дои:10.1038 / природа04341. PMID  16372000.
  9. ^ Nierman WC, Pain A, Anderson MJ, Wortman JR, Kim HS, Arroyo J, et al. (Декабрь 2005 г.). «Геномная последовательность патогенного и аллергенного мицелиальных грибов Aspergillus fumigatus». Природа. 438 (7071): 1151–6. Bibcode:2005Натура.438.1151Н. Дои:10.1038 / природа04332. PMID  16372009.
  10. ^ Мачида М., Асаи К., Сано М., Танака Т., Кумагаи Т., Тераи Г. и др. (Декабрь 2005 г.). «Секвенирование генома и анализ Aspergillus oryzae». Природа. 438 (7071): 1157–61. Bibcode:2005Натура.438.1157М. Дои:10.1038 / природа04300. PMID  16372010.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Бен-Ами Р., Льюис Р. Э., Контояннис ДП (Август 2010 г.). «Враг (иммуносупрессивного) государства: обновленная информация о патогенезе инфекции Aspergillus fumigatus». Британский журнал гематологии. 150 (4): 406–17. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2010.08283.x. PMID  20618330.
  12. ^ а б c d Hohl TM, Feldmesser M (ноябрь 2007 г.). «Aspergillus fumigatus: принципы патогенеза и защиты хозяина». Эукариотическая клетка. 6 (11): 1953–63. Дои:10.1128 / EC.00274-07. ЧВК  2168400. PMID  17890370.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я Segal BH (апрель 2009 г.). «Аспергиллез». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (18): 1870–84. Дои:10.1056 / NEJMra0808853. PMID  19403905.
  14. ^ а б c d е ж Наполнитель С. Г., Шеппард, округ Колумбия (декабрь 2006 г.). «Грибковая инвазия в нормально нефагоцитарные хозяйские клетки». PLoS Патогены. 2 (12): e129. Дои:10.1371 / journal.ppat.0020129. ЧВК  1757199. PMID  17196036.
  15. ^ Граль Н., Крамер Р.А. (февраль 2010 г.). «Регулирование адаптации к гипоксии: недооцененный признак вирулентности патогенных грибов?». Медицинская микология. 48 (1): 1–15. Дои:10.3109/13693780902947342. ЧВК  2898717. PMID  19462332.
  16. ^ а б Грал Н., Шепардсон К.М., Чанг Д., Крамер Р.А. (май 2012 г.). «Гипоксия и грибковый патогенез: в воздух или нет?». Эукариотическая клетка. 11 (5): 560–70. Дои:10.1128 / EC.00031-12. ЧВК  3346435. PMID  22447924.
  17. ^ Везенский С.Ю., Крамер Р.А. (апрель 2011 г.). «Последствия гипоксической микросреды при инвазивном аспергиллезе». Медицинская микология. 49 (Приложение 1): S120–4. Дои:10.3109/13693786.2010.495139. ЧВК  2951492. PMID  20560863.
  18. ^ а б Виллгер С.Д., Путтикамонкул С., Ким К. Х., Буррит Дж. Б., Граль Н., Мецлер Л. Дж., Барбух Р., Бард М., Лоуренс С. Б., Крамер Р. А. (ноябрь 2008 г.). «Белок, связывающий стерин-регуляторный элемент, необходим для клеточной полярности, адаптации к гипоксии, устойчивости к азольным лекарствам и вирулентности у Aspergillus fumigatus». PLoS Патогены. 4 (11): e1000200. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000200. ЧВК  2572145. PMID  18989462.
  19. ^ а б c d Chung D, Barker BM, Carey CC, Merriman B, Werner ER, Lechner BE, Dhingra S, Cheng C, Xu W., Blosser SJ, Morohashi K, Mazurie A, Mitchell TK, Haas H, Mitchell AP, Cramer RA (ноябрь 2014 г.) ). «ChIP-seq и анализ транскриптома in vivo Aspergillus fumigatus SREBP SrbA выявляют новый регулятор ответа грибковой гипоксии и вирулентности». PLoS Патогены. 10 (11): e1004487. Дои:10.1371 / journal.ppat.1004487. ЧВК  4223079. PMID  25375670.
  20. ^ Дхингра С., Ковальски С.Х., Таммахонг А., Битти С.Р., Бултман К.М., Крамер Р.А. (2016). «RbdB, ромбовидная протеаза, критическая для активации и вирулентности SREBP у Aspergillus fumigatus». мСфера. 1 (2). Дои:10,1128 / мСфера.00035-16. ЧВК  4863583. PMID  27303716.
  21. ^ Бат-Очир К., Квак Дж.Й., Ко С.К., Чон М.Х., Чунг Д., Ли Ю.В., Чае С.К. (май 2016 г.). «Сигнальная пептидная пептидаза SppA участвует в расщеплении белка, связывающего регуляторный элемент стерола, и адаптации к гипоксии у Aspergillus nidulans». Молекулярная микробиология. 100 (4): 635–55. Дои:10.1111 / мм. 13341. PMID  26822492.
  22. ^ Виллгер С.Д., Корниш Э.Д., Чанг Д., Флеминг Б.А., Леманн М.М., Путтикамонкул С.А., Крамер Р.А. (декабрь 2012 г.). «Ортологи Dsc необходимы для адаптации к гипоксии, лекарственного ответа триазола и грибковой вирулентности у Aspergillus fumigatus». Эукариотическая клетка. 11 (12): 1557–67. Дои:10.1128 / EC.00252-12. ЧВК  3536281. PMID  23104569.
  23. ^ а б c Dagenais TR, Keller NP (июль 2009 г.). «Патогенез Aspergillus fumigatus при инвазивном аспергиллезе». Обзоры клинической микробиологии. 22 (3): 447–65. Дои:10.1128 / CMR.00055-08. ЧВК  2708386. PMID  19597008.
  24. ^ а б Шреттл М., Бигнелл Э., Крагл С., Сабиха Ю., Лосс О, Эйзендл М. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Различная роль внутри- и внеклеточных сидерофоров во время инфекции Aspergillus fumigatus». PLoS Патогены. 3 (9): 1195–207. Дои:10.1371 / journal.ppat.0030128. ЧВК  1971116. PMID  17845073.
  25. ^ Хаас Х (сентябрь 2003 г.). «Молекулярная генетика грибкового биосинтеза сидерофоров и поглощения: роль сидерофоров в поглощении и хранении железа». Прикладная микробиология и биотехнология. 62 (4): 316–30. Дои:10.1007 / s00253-003-1335-2. PMID  12759789.
  26. ^ а б c Шреттл М., Бигнелл Э., Крагл С., Йохл С., Роджерс Т., Арст Х.Н. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Биосинтез сидерофоров, но не восстановительная ассимиляция железа, важен для вирулентности Aspergillus fumigatus». Журнал экспериментальной медицины. 200 (9): 1213–9. Дои:10.1084 / jem.20041242. ЧВК  2211866. PMID  15504822.
  27. ^ Хиссен А.Х., Ван А.Н., Варвас М.Л., Пинто Л.Дж., Мур М.М. (сентябрь 2005 г.). "Ген sidA биосинтеза сидерофоров Aspergillus fumigatus, кодирующий L-орнитин N5-оксигеназу, необходим для вирулентности". Инфекция и иммунитет. 73 (9): 5493–503. Дои:10.1128 / IAI.73.9.5493-5503.2005. ЧВК  1231119. PMID  16113265.
  28. ^ а б Hensel M, Arst HN, Aufauvre-Brown A, Holden DW (июнь 1998 г.). «Роль гена areA Aspergillus fumigatus в инвазивном аспергиллезе легких». Молекулярная и общая генетика. 258 (5): 553–7. Дои:10.1007 / s004380050767. PMID  9669338.
  29. ^ Панепинто Дж. К., Оливер Б. Г., Амлунг Т. В., Аскью Д. С., Родс Дж. К. (август 2002 г.). «Экспрессия гомолога Aspergillus fumigatus rheb, rhbA, индуцируется азотным голоданием». Грибковая генетика и биология. 36 (3): 207–14. Дои:10.1016 / S1087-1845 (02) 00022-1. PMID  12135576.
  30. ^ Розенблум Дж (декабрь 1984 г.). «Эластин: связь белка и структуры гена с болезнью». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии. 51 (6): 605–23. PMID  6150137.
  31. ^ Котари М.Х., Чейз Т., Макмиллан Д.Д. (январь 1984 г.). «Корреляция продукции эластазы некоторыми штаммами Aspergillus fumigatus со способностью вызывать легочный инвазивный аспергиллез у мышей». Инфекция и иммунитет. 43 (1): 320–5. Дои:10.1128 / IAI.43.1.320-325.1984. ЧВК  263429. PMID  6360904.
  32. ^ Blanco JL, Hontecillas R, Bouza E, Blanco I, Pelaez T, Muñoz P и др. (Май 2002 г.). «Корреляция между индексом активности эластазы и инвазивностью клинических изолятов Aspergillus fumigatus». Журнал клинической микробиологии. 40 (5): 1811–3. Дои:10.1128 / JCM.40.5.1811-1813.2002. ЧВК  130931. PMID  11980964.
  33. ^ Reichard U, Büttner S, Eiffert H, Staib F, Rüchel R (декабрь 1990 г.). «Очистка и характеристика внеклеточной сериновой протеиназы из Aspergillus fumigatus и ее обнаружение в ткани». Журнал медицинской микробиологии. 33 (4): 243–51. Дои:10.1099/00222615-33-4-243. PMID  2258912.
  34. ^ Маркарян А., Морозова И., Ю. Х, Колаттукуды П.Е. (июнь 1994 г.). «Очистка и характеристика эластинолитической металлопротеиназы из Aspergillus fumigatus и иммуноэлектронно-микроскопические доказательства секреции этого фермента грибком, вторгающимся в легкие мыши». Инфекция и иммунитет. 62 (6): 2149–57. Дои:10.1128 / IAI.62.6.2149-2157.1994. ЧВК  186491. PMID  8188335.
  35. ^ Ли JD, Kolattukudy PE (октябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование кДНК и гена эластинолитической аспарагиновой протеиназы из Aspergillus fumigatus и доказательства ее секреции грибком во время инвазии легкого хозяина». Инфекция и иммунитет. 63 (10): 3796–803. Дои:10.1128 / IAI.63.10.3796-3803.1995. ЧВК  173533. PMID  7558282.
  36. ^ Iadarola P, Lungarella G, Martorana PA, Viglio S, Guglielminetti M, Korzus E, et al. (1998). «Повреждение легких и деградация компонентов внеклеточного матрикса сериновой протеиназой Aspergillus fumigatus». Экспериментальные исследования легких. 24 (3): 233–51. Дои:10.3109/01902149809041532. PMID  9635248.
  37. ^ Фен X, Кришнан К., Ричи Д.Л., Айманианда В., Хартл Л., Грал Н. и др. (Октябрь 2011 г.). "HacA-независимые функции датчика стресса ER IreA взаимодействуют с каноническим UPR, чтобы влиять на признаки вирулентности у Aspergillus fumigatus". PLoS Патогены. 7 (10): e1002330. Дои:10.1371 / journal.ppat.1002330. ЧВК  3197630. PMID  22028661.
  38. ^ а б Бок Дж. В., Келлер Н. П. (апрель 2004 г.). «LaeA, регулятор вторичного метаболизма Aspergillus spp». Эукариотическая клетка. 3 (2): 527–35. Дои:10.1128 / EC.3.2.527-535.2004. ЧВК  387652. PMID  15075281.
  39. ^ Кальво А.М., Уилсон Р.А., Бок Дж. В., Келлер Н. П. (сентябрь 2002 г.). «Взаимосвязь между вторичным метаболизмом и развитием грибов». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 66 (3): 447–59, содержание. Дои:10.1128 / MMBR.66.3.447-459.2002. ЧВК  120793. PMID  12208999.
  40. ^ Тао Л., Ю Дж.Х. (февраль 2011 г.). «AbaA и WetA регулируют различные стадии развития Aspergillus fumigatus». Микробиология. 157 (Pt 2): 313–26. Дои:10.1099 / мик.0.044271-0. PMID  20966095.
  41. ^ Адамс TH, Ю. JH (декабрь 1998 г.). «Координированный контроль производства вторичных метаболитов и бесполого спороношения у Aspergillus nidulans». Текущее мнение в микробиологии. 1 (6): 674–7. Дои:10.1016 / S1369-5274 (98) 80114-8. PMID  10066549.
  42. ^ Кавамура К., Цудзимото Т., Цуге Т. (январь 1999 г.). «Целенаправленное нарушение гена биосинтеза меланина влияет на развитие конидий и устойчивость к ультрафиолету у японских груш, патотипа Alternaria alternata». Молекулярные взаимодействия растений и микробов. 12 (1): 59–63. Дои:10.1094 / MPMI.1999.12.1.59. PMID  9885194.
  43. ^ Бродхаген М., Келлер Н.П. (июль 2006 г.). «Сигнальные пути, связывающие продукцию микотоксинов и споруляцию». Молекулярная патология растений. 7 (4): 285–301. Дои:10.1111 / j.1364-3703.2006.00338.x. PMID  20507448.
  44. ^ Nierman WC, Pain A, Anderson MJ, Wortman JR, Kim HS, Arroyo J, et al. (Декабрь 2005 г.). «Геномная последовательность патогенного и аллергенного мицелиальных грибов Aspergillus fumigatus». Природа. 438 (7071): 1151–6. Bibcode:2005Натура.438.1151Н. Дои:10.1038 / природа04332. PMID  16372009.
  45. ^ След F, Маханти Н., Линц Дж. (Апрель 1995 г.). «Молекулярная биология биосинтеза афлатоксинов». Микробиология. 141 (4): 755–65. Дои:10.1099/13500872-141-4-755. PMID  7773383.
  46. ^ Spikes S, Xu R, Nguyen CK, Chamilos G, Kontoyiannis DP, Jacobson RH и др. (Февраль 2008 г.). «Производство глиотоксина в Aspergillus fumigatus способствует специфическим для хозяина различиям вирулентности». Журнал инфекционных болезней. 197 (3): 479–86. Дои:10.1086/525044. PMID  18199036.
  47. ^ а б Бок Дж. В., Чунг Д., Баладжи С. А., Марр К. А., Андес Д., Нильсен К. Ф. и др. (Декабрь 2006 г.). «GliZ, транскрипционный регулятор биосинтеза глиотоксина, способствует вирулентности Aspergillus fumigatus». Инфекция и иммунитет. 74 (12): 6761–8. Дои:10.1128 / IAI.00780-06. ЧВК  1698057. PMID  17030582.
  48. ^ Камей К., Ватанабэ А. (май 2005 г.). «Микотоксины Aspergillus и их влияние на хозяина». Медицинская микология. 43 Дополнение 1: S95-9. Дои:10.1080/13693780500051547. PMID  16110799.
  49. ^ Гардинер Д.М., Уоринг П., Хоулетт Б.Дж. (апрель 2005 г.). «Эпиполитиодиоксопиперазин (ETP) класс грибковых токсинов: распределение, способ действия, функции и биосинтез». Микробиология. 151 (Pt 4): 1021–1032. Дои:10.1099 / мик.0.27847-0. PMID  15817772.
  50. ^ а б c Перрин Р.М., Федорова Н.Д., Бок Дж. В., Крамер Р. А., Вортман Дж. Р., Ким Х. С. и др. (Апрель 2007 г.). «Транскрипционная регуляция химического разнообразия Aspergillus fumigatus с помощью LaeA». PLoS Патогены. 3 (4): e50. Дои:10.1371 / journal.ppat.0030050. ЧВК  1851976. PMID  17432932.
  51. ^ Panackal AA, Беннетт JE, Williamson PR (сентябрь 2014 г.). «Варианты лечения инвазивного аспергиллеза». Современные варианты лечения инфекционных заболеваний. 6 (3): 309–325. Дои:10.1007 / s40506-014-0016-2. ЧВК  4200583. PMID  25328449.
  52. ^ Бергер С., Эль Чазли Й, Бабу А.Ф., Косте А.Т. (07.06.2017). "Aspergillus fumigatus: Последствия использования противогрибковых средств в сельском хозяйстве?". Границы микробиологии. 8: 1024. Дои:10.3389 / fmicb.2017.01024. ЧВК  5461301. PMID  28638374.
  53. ^ Буэйд А., Ховард С.Дж., Мур С.Б., Ричардсон М.Д., Харрисон Э., Бойер П., Деннинг Д.В. (октябрь 2010 г.). «Устойчивость к азолам у Aspergillus fumigatus: 2008 и 2009». Журнал антимикробной химиотерапии. 65 (10): 2116–8. Дои:10.1093 / jac / dkq279. PMID  20729241.
  54. ^ Снелдерс Э., Каравайчик А., Шафтенаар Г., Вервей П.Е., Мельчерс В.Дж. (июнь 2010 г.). «Профиль устойчивости к азолам аминокислотных изменений в Aspergillus fumigatus CYP51A на основе моделирования гомологии белков». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (6): 2425–30. Дои:10.1128 / AAC.01599-09. ЧВК  2876375. PMID  20385860.
  55. ^ Рыбак Дж. М., Ге В., Видерхольд Н. П., Паркер Дж. Э., Келли С. Л., Роджерс П. Д., Фортвендель Дж. Р. (апрель 2019 г.). Alspaugh JA (ред.). "hmg1, бросая вызов парадигме клинической устойчивости к триазолу у Aspergillus fumigatus". мБио. 10 (2): e00437–19, /mbio/10/2/mBio.00437–19.atom. Дои:10,1128 / мBio.00437-19. ЧВК  6445940. PMID  30940706.
  56. ^ Camps SM, Dutilh BE, Arendrup MC, Rijs AJ, Snelders E, Huynen MA, et al. (2012-11-30). «Открытие мутации HapE, которая вызывает устойчивость к азолам у Aspergillus fumigatus посредством секвенирования всего генома и полового скрещивания». PLOS ONE. 7 (11): e50034. Bibcode:2012PLoSO ... 750034C. Дои:10.1371 / journal.pone.0050034. ЧВК  3511431. PMID  23226235.
  57. ^ Фурукава Т., ван Рейн Н., Фракчек М., Гсаллер Ф., Дэвис Э., Карр П. и др. (Январь 2020 г.). «Отрицательный комплекс кофактора 2 является ключевым регулятором лекарственной устойчивости Aspergillus fumigatus». Nature Communications. 11 (1): 427. Дои:10.1038 / s41467-019-14191-1. ЧВК  7194077. PMID  31969561.
  58. ^ Видерхольд Н.П. (2017). «Противогрибковая устойчивость: современные тенденции и будущие стратегии борьбы». Инфекция и лекарственная устойчивость. 10: 249–259. Дои:10.2147 / IDR.S124918. ЧВК  5587015. PMID  28919789.

внешняя ссылка