Синаптогенез - Synaptogenesis

Эта статья о том, как формируются синапсы. О том, как стабилизируются вновь образованные синапсы, см. Синаптическая стабилизация.

Синаптогенез это формирование синапсы между нейроны в нервная система. Хотя это происходит во всем здоровом человеке срок жизни, взрыв образования синапсов происходит на ранней стадии развитие мозга, известный как обильный синаптогенез.[1] Синаптогенез особенно важен во время индивидуального критический период, во время которого наблюдается определенная степень синаптическая обрезка из-за конкуренции за факторы роста нервной системы нейронами и синапсами. Процессы, которые не используются или тормозятся в критический период, не смогут нормально развиваться в дальнейшем в жизни.[2]

Формирование нервно-мышечного соединения

Функция

В нервномышечное соединение (NMJ) - наиболее хорошо охарактеризованный синапс, поскольку он обеспечивает простую и доступную структуру, позволяющую легко манипулировать и наблюдать. Сам синапс состоит из трех ячеек: двигательный нейрон, то миофибра, а Шванновская ячейка. В нормально функционирующем синапсе сигнал заставит мотонейрон деполяризоваться, высвобождая нейротрансмиттер. ацетилхолин (АЧ). Ацетилхолин проходит через синаптическую щель, где достигает рецепторов ацетилхолина (AChR) на плазматическая мембрана миофибры, сарколемма. По мере открытия АХР ионные каналы мембрана деполяризуется, вызывая сокращение мышц. Весь синапс покрыт миелиновой оболочки обеспечивается ячейкой Шванна для изоляции и герметизации перехода.[3]Другой важной частью нервно-мышечной системы и центральной нервной системы являются астроциты. Хотя первоначально считалось, что они функционируют только как поддержка нейронов, они играют важную роль в функциональной пластичности синапсов.[4]

Происхождение и движение клеток

Во время развития каждый из трех типов клеток зародышевого листка возникает из разных регионов растущего эмбриона. Отдельные миобласты происходят из мезодерма и сливаются, образуя многоядерную мышечную трубку. Во время или вскоре после образования мышечной трубки мотонейроны нервной трубки образуют предварительные контакты с мышечной трубкой. Шванновские клетки возникают из нервного гребня и направляются аксонами к месту назначения. Достигнув его, они образуют рыхлое немиелинизированное покрытие над иннервирующими аксонами. Движение аксонов (а затем и шванновских клеток) направляется конусом роста, нитевидной проекцией аксона, которая активно ищет нейротрофины, выделяемые мышечной трубкой.[3]

Специфический паттерн развития синапсов в нервно-мышечном соединении показывает, что большинство мышц иннервируются в их средних точках. Хотя может показаться, что аксоны специально нацелены на среднюю точку мышечной трубки, несколько факторов показывают, что это неверное утверждение. Похоже, что после первоначального контакта с аксонами вновь сформированная мышечная трубка продолжает расти симметрично от точки иннервации. В сочетании с тем фактом, что плотность AChR является результатом контакта аксонов, а не причиной, структурные паттерны мышечных волокон могут быть связаны как с миотатическим ростом, так и с иннервацией аксонов.[3]

Предварительный контакт, образованный между мотонейроном и мышечной трубкой, почти сразу вызывает синаптическую передачу, но производимый сигнал очень слаб. Есть свидетельства того, что шванновские клетки могут облегчить эти предварительные сигналы, увеличивая количество спонтанного высвобождения нейромедиаторов через сигналы малых молекул.[5] Примерно через неделю формируется полностью функциональный синапс после нескольких типов дифференцировки как в постсинаптических мышечных клетках, так и в пресинаптических мотонейронах. Этот первичный аксон имеет решающее значение, потому что новые аксоны, которые следуют за ним, имеют высокую склонность к формированию контактов с хорошо установленными синапсами.[3]

Постсинаптическая дифференциация

Наиболее заметное различие в миотрубке после контакта с мотонейроном - это повышенная концентрация AChR в плазматической мембране миотрубки в синапсе. Это увеличенное количество AChR позволяет более эффективно передавать синаптические сигналы, что, в свою очередь, приводит к более развитому синапсу. Плотность АХР> 10 000 / мкм.2 и примерно 10 / мкм2 по краю. Такая высокая концентрация AChR в синапсе достигается за счет кластеризации AChR, активации транскрипции гена AChR в постсинаптических ядрах и подавления гена AChR в несинаптических ядрах.[3] Сигналы, которые инициируют постсинаптическую дифференцировку, могут быть нейротрансмиттерами, высвобождаемыми непосредственно из аксона в мышечную трубку, или они могут возникать в результате изменений, активируемых во внеклеточном матриксе синаптической щели.[6]

Кластеризация

AChR подвергается мультимеризации в постсинаптической мембране в значительной степени благодаря сигнальной молекуле. Усмешка. Аксон мотонейрона высвобождает агрин, протеогликан, который инициирует каскад, который в конечном итоге приводит к ассоциации AChR. Агрин связывается с мышечной киназой (Мускус ) рецептора в постсинаптической мембране, что, в свою очередь, приводит к последующей активации цитоплазматического белка Рапсын. Рапсин содержит домены, которые делают возможной ассоциацию и мультимеризацию AChR, и он непосредственно отвечает за кластеризацию AChR в постсинаптической мембране: мутантные мыши с дефицитом рапсина не могут образовывать кластеры AChR.[3]

Синапс-специфическая транскрипция

Повышенная концентрация AChR возникает не просто из-за перестройки ранее существовавших синаптических компонентов. Аксон также передает сигналы, которые регулируют экспрессию генов в миоядрах непосредственно под синапсом. Эта передача сигналов обеспечивает локальную активацию транскрипции генов AChR и последующее увеличение локальной концентрации AChR. Две сигнальные молекулы, высвобождаемые аксоном, представляют собой пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP ) и нейрегулин, которые запускают серию киназ, которые в конечном итоге приводят к транскрипционной активации генов AChR.[7]

Внесинаптическая репрессия

Репрессия гена AChR в несинаптических ядрах является зависимым от активности процессом, включающим электрический сигнал, генерируемый вновь образованным синапсом. Снижение концентрации AChR во внесинаптической мембране в дополнение к повышенной концентрации в постсинаптической мембране помогает гарантировать точность сигналов, посылаемых аксоном, путем локализации AChR в синапсе. Поскольку синапс начинает получать сигналы почти сразу после того, как мотонейрон входит в контакт с мышечной трубкой, аксон быстро генерирует потенциал действия и высвобождает ACh. Деполяризация, вызванная AChR, вызывает сокращение мышц и одновременно запускает репрессию транскрипции гена AChR по всей мышечной мембране. Обратите внимание, что это влияет на транскрипцию генов на расстоянии: рецепторы, встроенные в постсинаптическую мембрану, не подвержены репрессии.[3]

Пресинаптическая дифференциация

Хотя механизмы, регулирующие пресинаптическую дифференцировку, неизвестны, изменения, проявляющиеся на развивающемся конце аксона, хорошо охарактеризованы. Пресинаптический аксон показывает увеличение синаптического объема и площади, увеличение синаптических пузырьков, кластеризацию пузырьков в активной зоне и поляризацию пресинаптической мембраны. Считается, что эти изменения опосредуются высвобождением нейротрофина и молекулы клеточной адгезии из мышечных клеток, что подчеркивает важность связи между мотонейроном и мышечной трубкой во время синаптогенеза. Как и постсинаптическая дифференцировка, пресинаптическая дифференцировка, как полагают, происходит из-за комбинации изменений в экспрессии генов и перераспределения ранее существовавших синаптических компонентов. Доказательства этого можно увидеть в активации генов, экспрессирующих везикулярные белки вскоре после образования синапсов, а также в их локализации на синаптическом конце.[3]

Синаптическое созревание

Незрелые синапсы многократно иннервируются при рождении из-за высокой склонности новых аксонов к иннервации в уже существовавшем синапсе. По мере созревания синапса синапсы разделяются, и в конечном итоге все аксоны вводятся, за исключением одного ретракции в процессе, называемом устранением синапса. Кроме того, постсинаптическая концевая пластинка становится глубже и создает складки посредством инвагинации, чтобы увеличить площадь поверхности, доступную для приема нейротрансмиттеров. При рождении шванновские клетки образуют рыхлые немиелинизированные оболочки над группами синапсов, но по мере созревания синапса шванновские клетки становятся посвященными одному синапсу и образуют миелинизированный колпачок по всему нервно-мышечному соединению.[3]

Устранение синапсов

Процесс сокращения синапсов, известный как устранение синапсов, предположительно зависит от активности и включает конкуренцию между аксонами. Гипотетически, синапс, достаточно сильный, чтобы производить потенциал действия, будет запускать миоядра прямо напротив аксона, чтобы высвободить синаптотрофины, которые будут укреплять и поддерживать устойчивые синапсы. Это усиление синапсов не распространяется на более слабые синапсы, тем самым истощая их. Также было высказано предположение, что в дополнение к синаптотропинам, высвобождаемым в синапс, проявляющим сильную активность, деполяризация постсинаптической мембраны вызывает высвобождение синаптотоксинов, которые отталкивают более слабые аксоны.[3]

Специфика образования синапсов

Замечательным аспектом синаптогенеза является тот факт, что мотонейроны способны различать быстрые и медленно сокращающиеся мышечные волокна; быстро сокращающиеся мышечные волокна иннервируются «быстрыми» мотонейронами, а медленно сокращающиеся мышечные волокна - «медленными» мотонейронами. Есть два предполагаемых пути, с помощью которых аксоны мотонейронов достигают этой специфичности: один, при котором аксоны активно распознают мышцы, которые они иннервируют, и принимают выборочные решения на основе входных сигналов, а другой требует более неопределенной иннервации мышечных волокон. На избирательных путях аксоны распознают тип волокна либо по факторам, либо по сигналам, выделяемым конкретно быстрыми или медленно сокращающимися мышечными волокнами. Кроме того, избирательность можно проследить до латерального положения, в котором аксоны заранее расположены, чтобы связать их с мышечным волокном, которое они в конечном итоге будут иннервировать. Предполагаемые неизбирательные пути указывают на то, что аксоны направляются к месту назначения матрицей, через которую они перемещаются. По сути, для аксона проложен путь, и сам аксон не участвует в процессе принятия решений. Наконец, аксоны могут неспецифически иннервировать мышечные волокна и заставлять мышцы приобретать характеристики аксона, который их иннервирует. На этом пути «быстрый» мотонейрон может преобразовать любое мышечное волокно в быстро сокращающееся мышечное волокно. Имеются доказательства как избирательных, так и неизбирательных путей в специфичности образования синапсов, что позволяет сделать вывод, что этот процесс является комбинацией нескольких факторов.[3]

Формирование синапсов центральной нервной системы

Хотя изучение синаптогенеза в центральной нервной системе (ЦНС) намного позже, чем в НМС, есть многообещающие соотнести информацию, полученную в ННС, с синапсами в ЦНС. Между двумя типами нейронных связей существует много похожих структур и основных функций. На самом базовом уровне и синапс ЦНС, и НМС имеют нервный конец, который отделен от постсинаптической мембраны щелью, содержащей специализированный внеклеточный материал. Обе структуры обнаруживают локализованные везикулы в активных сайтах, кластерные рецепторы на постсинаптической мембране и глиальные клетки, которые инкапсулируют всю синаптическую щель. Что касается синаптогенеза, оба синапса демонстрируют дифференцировку пре- и постсинаптических мембран после первоначального контакта между двумя клетками. Это включает в себя кластеризацию рецепторов, локализованное усиление синтеза белка в активных сайтах и ​​сокращение нейронов путем устранения синапсов.[3]

Несмотря на это сходство в структуре, между двумя связями есть фундаментальное различие. Синапс ЦНС является строго нейрональным и не затрагивает мышечные волокна: по этой причине ЦНС использует разные молекулы и рецепторы нейромедиаторов. Что еще более важно, нейроны в ЦНС часто получают несколько входных данных, которые необходимо обработать и интегрировать для успешной передачи информации. Мышечные волокна иннервируются одним входом и работают по принципу «все или ничего». В сочетании с пластичностью, которая характерна для нейронных связей ЦНС, легко увидеть, насколько все более сложными могут стать цепи ЦНС.[3]

Факторы, регулирующие синаптогенез в ЦНС

Сигнализация

Основным методом синаптической передачи сигналов в НМС является использование нейротрансмиттера ацетилхолина и его рецептора. Гомологом ЦНС является глутамат и его рецепторы, и особенно важным является рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA). Было показано, что активация рецепторов NMDA инициирует синаптогенез за счет активации последующих продуктов. Повышенный уровень активности рецептора NMDA во время развития позволяет увеличить приток кальция, который действует как вторичный сигнал. В итоге, немедленные ранние гены (ИЭГ) активируются факторами транскрипции, и белки, необходимые для дифференцировки нейронов, транслируются.[8] Функция рецептора NMDA связана с рецептором эстрогена в нейронах гиппокампа. Эксперименты, проведенные с эстрадиолом, показывают, что воздействие эстрогена значительно увеличивает синаптическую плотность и концентрацию белка.[9]

Передача синаптических сигналов во время синаптогенеза не только зависит от активности, но также от среды, в которой расположены нейроны. Например, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) вырабатывается мозгом и регулирует несколько функций в развивающемся синапсе, включая усиление высвобождения медиатора, повышенную концентрацию везикул и биосинтез холестерина. Холестерин важен для синаптогенеза, потому что липидные рафты, которые он формирует, обеспечивают основу, на которой могут происходить многочисленные сигнальные взаимодействия. BDNF-нулевые мутанты обнаруживают значительные дефекты роста нейронов и образования синапсов.[10] Помимо нейротрофинов, молекулы клеточной адгезии также важны для синаптогенеза. Часто связывание пресинаптических молекул клеточной адгезии с их постсинаптическими партнерами запускает специализации, которые облегчают синаптогенез. Действительно, дефект в генах, кодирующих нейролигин, молекула клеточной адгезии, обнаруженная в постсинаптической мембране, была связана со случаями аутизм и умственная отсталость.[11] Наконец, многие из этих сигнальных процессов могут регулироваться матричные металлопротеиназы (ММП) в качестве мишеней многих ММП являются эти специфические молекулы клеточной адгезии.[6]

Морфология

Специальная структура, найденная в CNS, которая допускает несколько входов, - это дендритный позвоночник, высокодинамичный сайт возбуждающих синапсов. Этот морфологический динамизм обусловлен специфической регуляцией актинового цитоскелета, который, в свою очередь, позволяет регулировать образование синапсов.[12] Дендритные шипы имеют три основных морфологии: филоподии, тонкие шипы и грибовидные шипы. Филоподии играют роль в синаптогенезе через инициирование контакта с аксонами других нейронов. Филоподии новых нейронов имеют тенденцию ассоциироваться с множественными синапсами аксонов, тогда как филоподии зрелых нейронов имеют тенденцию к участкам, лишенным других партнеров. Динамизм шипов делает возможным преобразование филоподий в шипы грибов, которые являются первичными участками рецепторов глутамата и синаптической передачи.[13]

Обогащение окружающей среды

Крыс выращивали с обогащение окружающей среды иметь на 25% больше синапсы чем контролирует.[14][15] Этот эффект возникает, если сразу после рождения ощущается более стимулирующая среда,[16] после отлучения от груди,[14][15][17] или во время погашения.[18] Стимуляция влияет не только на синаптогенез. пирамидные нейроны но также звездчатый ед.[19]

Вклад семейства белков Wnt

(Wnt ) семейство, включает несколько эмбриональных морфогены которые способствуют раннему формированию паттерна в развивающемся эмбрионе. Недавно появились данные, показывающие, что семейство белков Wnt играет роль в более позднем развитии синапсов и пластичность. Вклад Wnt в синаптогенез был подтвержден как в Центральная нервная система и нервномышечное соединение.

Центральная нервная система

Члены семейства Wnt способствуют формированию синапсов в мозжечок побуждая пресинаптический и постсинаптический терминальное образование. Эта область мозга содержит три основных типа нейрональных клеток: Клетки Пуркинье, гранула клетки и моховое волокно клетки. Экспрессия Wnt-3 способствует клетке Пуркинье нейрит разрастание и образование синапсов.[20][21] Гранулярные клетки экспрессируют Wnt-7a, способствуя распространению и ветвлению аксонов в их синаптических партнерах, клетках мшистых волокон.[21] Ретроградный секреция Wnt-7a клетками мшистых волокон вызывает конус роста увеличение за счет распространения микротрубочки.[21] Кроме того, ретроградная сигнализация Wnt-7a привлекает синаптические везикулы и пресинаптические белки к синаптическим активная зона.[20] Wnt-5a выполняет аналогичную функцию на постсинаптических гранулярных клетках; этот Wnt стимулирует сборку рецепторов и кластеризацию каркасного белка PSD-95.[20]

в гиппокамп Wnts в сочетании с электрической активностью клетки способствуют образованию синапсов. Wnt7b экспрессируется в созревающих дендритах,[21] и экспрессия рецептора Wnt Вьющиеся (Fz) сильно увеличивается с образованием синапсов в гиппокампе.[20] NMDA глутамат активация рецептора увеличивает экспрессию Wnt2. Долгосрочное потенцирование (LTP) из-за активации NMDA и последующей экспрессии Wnt приводит к локализации Fz-5 в постсинаптической активной зоне.[20] Более того, передача сигналов Wnt7a и Wnt2 после LTP, опосредованного рецептором NMDA, приводит к увеличению дендритное ветвление и регулирует синаптическую пластичность, вызванную активностью.[22] Блокирование экспрессии Wnt в гиппокампе смягчает эти зависимые от активности эффекты за счет уменьшения ветвления дендритов и, следовательно, сложности синапсов.[22]

Нервномышечное соединение

Подобные механизмы действия Wnts в центральной нервной системе наблюдаются также в нервно-мышечном соединении (НМС). в Дрозофила Мутации NMJ в рецепторе Wnt5 Derailed (drl) снижают количество и плотность синаптических активных зон.[20] Главная нейротрансмиттер в этой системе есть глутамат. Wnt нужен для локализации глутаматергический рецепторы на постсинаптических мышечных клетках. В результате мутации Wnt уменьшаются. вызванные токи на постсинаптическую мышцу.[20]

В NMJ позвоночных экспрессия Wnt-11r в двигательных нейронах способствует рецептор ацетилхолина (AChR) кластеризация в постсинаптической плотности мышечных клеток. Wnt-3 экспрессируется мышечными волокнами и ретроградно секретируется моторными нейронами.[21] В мотонейронах Wnt-3 работает с Усмешка способствует увеличению конуса роста, ветвлению аксонов и кластеризации синаптических пузырьков.[21][22]

Рекомендации

  1. ^ Huttenlocher, P. R .; Дабхолкар А. С. (1997). «Региональные различия синаптогенеза в коре головного мозга человека». Журнал сравнительной неврологии. 387 (2): 167–178. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19971020) 387: 2 <167 :: AID-CNE1> 3.0.CO; 2-Z. PMID  9336221.
  2. ^ Комери Т.А., Харрис Дж. Б., Виллемс П. Дж. И др. (Май 1997 г.). «Аномальные дендритные шипы у мышей с хрупким X-нокаутом: дефицит созревания и обрезки». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (10): 5401–4. Дои:10.1073 / пнас.94.10.5401. ЧВК  24690. PMID  9144249.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Санес Дж. Р., Лихтман Дж. В. (1999). «Развитие нервно-мышечного соединения позвоночных». Анну. Преподобный Neurosci. 22: 389–442. Дои:10.1146 / annurev.neuro.22.1.389. PMID  10202544.
  4. ^ Уллиан Э.М., Кристоферсон К.С., Баррес Б.А. 2004. Роль глии в синаптогенезе. Глия 47 (3): 209-16.
  5. ^ Cao G, Ko CP (июнь 2007 г.). «Факторы, происходящие из шванновских клеток, модулируют синаптическую активность при развитии нервно-мышечных синапсов». J. Neurosci. 27 (25): 6712–22. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1329-07.2007. PMID  17581958.
  6. ^ а б Этель И.М., Этель Д.В. (октябрь 2007 г.). «Матричные металлопротеиназы в развитии и ремоделировании мозга: синаптические функции и цели». J. Neurosci. Res. 85 (13): 2813–23. Дои:10.1002 / jnr.21273. PMID  17387691.
  7. ^ Hippenmeyer S, Huber RM, Ladle DR, Murphy K, Arber S (сентябрь 2007 г.). «Фактор транскрипции ETS Erm контролирует экспрессию субсинаптических генов в скелетных мышцах». Нейрон. 55 (5): 726–40. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.07.028. PMID  17785180.
  8. ^ Ghiani CA, Beltran-Parrazal L, Sforza DM, et al. (Февраль 2007 г.). «Генетическая программа дифференцировки и роста нейронов, вызванная специфической активацией рецепторов NMDA». Neurochem. Res. 32 (2): 363–76. Дои:10.1007 / s11064-006-9213-9. PMID  17191130.
  9. ^ Джелкс КБ, Уайли Р., Флойд К.Л., Макаллистер А.К., Уайз П. (июнь 2007 г.). «Эстрадиол нацелен на синаптические белки, чтобы вызвать образование глутаматергических синапсов в культивируемых нейронах гиппокампа: критическая роль рецептора эстрогена-альфа». J. Neurosci. 27 (26): 6903–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0909-07.2007. PMID  17596438.
  10. ^ Сузуки С., Киёсуэ К., Хазама С. и др. (Июнь 2007 г.). «Нейротрофический фактор головного мозга регулирует метаболизм холестерина для развития синапсов». J. Neurosci. 27 (24): 6417–27. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0690-07.2007. PMID  17567802.
  11. ^ Цзэн X, Сун М., Лю Л., Чен Ф, Вэй Л., Се В. (май 2007 г.). «Нейрексин-1 необходим для образования синапсов и ассоциативного обучения личинок у дрозофилы». FEBS Lett. 581 (13): 2509–16. Дои:10.1016 / j.febslet.2007.04.068. PMID  17498701.
  12. ^ Proepper C, Johannsen S, Liebau S и др. (Март 2007 г.). «Белок 1, взаимодействующий с Абельсоном (Abi-1), необходим для морфогенеза дендритов и образования синапсов». EMBO J. 26 (5): 1397–409. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601569. ЧВК  1817621. PMID  17304222.
  13. ^ Тони Н., Тенг Э.М., Бушонг Э.А. и др. (Июнь 2007 г.). «Формирование синапсов на нейронах, рожденных в гиппокампе взрослых». Nat. Неврологи. 10 (6): 727–34. Дои:10.1038 / nn1908. PMID  17486101.
  14. ^ а б Diamond MC, Krech D, Rosenzweig MR (август 1964). «Влияние обогащенной среды на гистологию коры головного мозга крысы». J. Comp. Neurol. 123: 111–20. Дои:10.1002 / cne.901230110. PMID  14199261.
  15. ^ а б Diamond MC, Law F, Rhodes H, et al. (Сентябрь 1966 г.). «Увеличение глубины коры и количества глии у крыс, подвергшихся воздействию обогащенной среды». J. Comp. Neurol. 128 (1): 117–26. Дои:10.1002 / cne.901280110. PMID  4165855.
  16. ^ Шапиро С., Вукович К.Р. (январь 1970 г.). «Влияние раннего опыта на корковые дендриты: предлагаемая модель развития». Наука. 167 (3916): 292–4. Дои:10.1126 / science.167.3916.292. PMID  4188192.
  17. ^ Беннетт EL, Diamond MC, Krech D, Rosenzweig MR (октябрь 1964). «Химическая и анатомическая пластичность мозга». Наука. 146 (3644): 610–9. Дои:10.1126 / science.146.3644.610. PMID  14191699.
  18. ^ Брионес Т.Л., Клинцова А.Ю., Гриноу В.Т. (август 2004 г.). «Стабильность синаптической пластичности в зрительной коре головного мозга взрослых крыс, индуцированная комплексным воздействием окружающей среды». Brain Res. 1018 (1): 130–5. Дои:10.1016 / j.brainres.2004.06.001. PMID  15262214.
  19. ^ Гриноу В. Т., Фолькмар FR (август 1973 г.). «Образец ветвления дендритов в затылочной коре крыс, выращенных в сложных условиях». Exp. Neurol. 40 (2): 491–504. Дои:10.1016/0014-4886(73)90090-3. PMID  4730268.
  20. ^ а б c d е ж грамм Будник, Вивиан; Патрисия Салинас (2011). «Передача сигналов Wnt во время синаптического развития и пластичности». Текущее мнение в нейробиологии. 21 (1): 151–159. Дои:10.1016 / j.conb.2010.12.002. ЧВК  3499977. PMID  21239163.
  21. ^ а б c d е ж Спиз, Шон Д.; Вивиан Будник (2007). «Wnts: многообещающий в синапсе». Тенденции в неврологии. 6. 30 (6): 268–275. Дои:10.1016 / j.tins.2007.04.003. ЧВК  3499976. PMID  17467065.
  22. ^ а б c Пак, Микён; Кан Шен (2012). «Wnts в формировании синапсов и нейронных схемах». EMBO Журнал. 31 (12): 2697–2704. Дои:10.1038 / emboj.2012.145. ЧВК  3380216. PMID  22617419.