Усмешка - Agrin
| Агрин NtA домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | NtA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
Усмешка большой протеогликан чья наиболее ярко выраженная роль заключается в развитии нервномышечное соединение в течение эмбриогенез. Агрин назван на основании его участия в агрегации рецепторы ацетилхолина в течение синаптогенез. У человека этот белок кодируется АГРН ген.[5][6][7]
Этот белок имеет девять доменов, гомологичных ингибиторам протеаз.[8] Он также может выполнять функции в других тканях и на других стадиях развития. Это крупный протеогликан компонент в клубочковая базальная мембрана и может играть роль в почечной фильтрации и взаимодействиях клеточного матрикса.[9]
Аутоантитела, нацеленные на агрин, редко наблюдались у миастения.
Открытие
Впервые Агрин был идентифицирован U.J. Лаборатория МакМахана, Стэнфордский университет.[10]
Механизм действия
Во время развития у людей растущие концы аксонов двигательных нейронов выделяют белок, называемый агрин.[11] При секреции агрин связывается с несколькими рецепторами на поверхности скелетных мышц. Рецептор, который необходим для образования нервномышечное соединение (СМП) называется Рецептор MuSK (Мышечная киназа).[12][13] MuSK является рецепторной тирозинкиназой - это означает, что она индуцирует клеточную передачу сигналов, вызывая добавление молекул фосфата к определенным тирозинам на себе и на белках, которые связывают цитоплазматический домен рецептора.
Помимо MuSK, агрин связывает несколько других белков на поверхности мышц, включая дистрогликан и ламинин. Видно, что эти дополнительные этапы связывания необходимы для стабилизации NMJ.
Потребность в агрине и MuSK при формировании НМС была продемонстрирована прежде всего нокаутирующая мышь исследования. У мышей, дефицитных по любому из этих белков, нервно-мышечное соединение не формируется.[14] Многие другие белки также составляют NMJ и необходимы для поддержания его целостности. Например, MuSK также связывает белок под названием «растрепанный "(Двл), который находится в Сигнальный путь Wnt. Dvl дополнительно требуется для MuSK-опосредованной кластеризации AChR, поскольку ингибирование Dvl блокирует кластеризацию.
Сигнализация
Нерв секретирует агрин, что приводит к фосфорилированию Рецептор MuSK.
Кажется, что рецептор MuSK набирает казеиновая киназа 2, что необходимо для кластеризации.[15]
Белок под названием рапсин затем рекрутируется в первичный каркас MuSK, чтобы вызвать дополнительную кластеризацию рецепторы ацетилхолина (АЧР). Это считается вторичным каркасом. Белок под названием Док-7 показано, что дополнительно требуется для формирования вторичного каркаса; он, по-видимому, рекрутируется после фосфорилирования MuSK и до кластеризации рецепторов ацетилхолина.
Структура
Есть три потенциала гепарансульфат (HS) сайты присоединения в первичной структуре агрина, но считается, что только два из них действительно несут цепи HS при экспрессии белка.
Фактически, одно исследование пришло к выводу, что для индукции синтетических агентов необходимы по крайней мере два сайта прикрепления. Поскольку фрагменты агрина вызывают агрегацию рецептора ацетилхолина, а также фосфорилирование рецептора MuSK, исследователи сплайсировали их и обнаружили, что этот вариант не запускает фосфорилирование. Также было показано, что домен G3 агрина очень пластичен, что означает, что он может различать партнеров по связыванию для лучшего соответствия.[16]
Было показано, что гепарансульфатгликозаминогликаны, ковалентно связанные с белком агрина, играют роль в кластеризации AChR. Вмешательство в правильное образование гепарансульфата путем добавления хлората к культуре клеток скелетных мышц приводит к снижению частоты спонтанного кластеризации рецепторов ацетилхолина (AChR). Возможно, что вместо связывания непосредственно с ядром белка агрина ряд компонентов вторичного каркаса может также взаимодействовать с его боковыми цепями гепарансульфата.[17]
Роль в удержании анионных макромолекул в сосудистой сети также предполагалась для агрин-связанного HS в клубочковый или же альвеолярный базальная мембрана.
Исследование
Агрин исследуют в отношении остеоартроза.[18][19] Кроме того, благодаря способности активировать Сигнальный путь бегемота, агрин становится ключевым протеогликаном в микросреда опухоли.[20]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000188157 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041936 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Рупп Ф., Паян Д.Г., Магилл-Солк С., Коуэн Д.М., Шеллер Р.Х. (май 1991 г.). «Структура и экспрессия крысиного агрина». Нейрон. 6 (5): 811–23. Дои:10.1016/0896-6273(91)90177-2. PMID 1851019.
- ^ Kröger S, Schröder JE (октябрь 2002 г.). «Агрин в развивающейся ЦНС: новые роли организатора синапсов». Новости Physiol. Наука. 17 (5): 207–12. Дои:10.1152 / nips.01390.2002. PMID 12270958.
- ^ Гроффен А.Дж., Бускенс Калифорния, ван Куппевельт Т.Х., Веркамп Дж.Х., Монненс Л.А., ван ден Хеувел LP (май 1998 г.). «Первичная структура и высокая экспрессия человеческого агрина в базальных мембранах легких и почек взрослых». Евро. J. Biochem. 254 (1): 123–8. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1998.2540123.x. PMID 9652404.
- ^ Цен Г., Халфтер В., Крёгер С., Коул Г. Дж. (1995). «Агрин - это протеогликан гепарансульфата». J Biol Chem. 270 (7): 3392–3399. Дои:10.1074 / jbc.270.7.3392. PMID 7852425.
- ^ Гроффен А.Дж., Рюгг М.А., Дейкман Х., ван де Фельден Т.Дж., Бускенс К.А., ван ден Борн Дж., Ассманн К.Дж., Монненс Л.А., Виркамп Дж. «Агрин является основным протеогликаном гепарансульфата в базальной мембране клубочков человека». J Histochem Cytochem. 46 (1): 19–27. Дои:10.1177/002215549804600104. PMID 9405491.
- ^ Мэджилл С., Рейст Н.Э., Фэллон-младший, Ниткин Р.М., Уоллес Б.Г., МакМахан У.Д. (1987). "Усмешка". Прог. Мозг Res. Прогресс в исследованиях мозга. 71: 391–6. Дои:10.1016 / S0079-6123 (08) 61840-3. ISBN 978-0-444-80814-1. PMID 3035610.
- ^ Санес Дж. Р., Лихтман Дж. В. (ноябрь 2001 г.). «Индукция, сборка, созревание и поддержание постсинаптического аппарата». Nat. Преподобный Neurosci. 2 (11): 791–805. Дои:10.1038/35097557. PMID 11715056.
- ^ Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, Gies DR, Shah S, Mattsson K, Burden SJ, DiStefano PS, Valenzuela DM, DeChiara TM, Yancopoulos GD (май 1996). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK». Клетка. 85 (4): 513–23. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81252-0. PMID 8653787.
- ^ Санес Дж. Р., Апель Э. Д., Гаутам М., Гласс Д., Грейди Р. М., Мартин П. Т., Никол М. С., Янкопулос Г. Д. (май 1998 г.). «Рецепторы агрина в нервно-мышечном соединении скелета». Анна. Акад. Наука. 841: 1–13. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10905.x. PMID 9668217.
- ^ Гаутам М., Ноукс П.Г., Москосо Л., Рупп Ф., Шеллер Р.Х., Мерли Дж. П., Санес Дж. Р. (май 1996 г.). «Дефектный нервно-мышечный синаптогенез у мутантных мышей с дефицитом агрина». Клетка. 85 (4): 525–35. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81253-2. PMID 8653788.
- ^ Чеусова Т., Хан М.А., Шуберт С.В., Гэвин А.С., Президент Т., Якоб Дж., Стихт Х., Альенде Дж., Болдырев Б., Бреннер Х.Р., Хашемолхоссейни С. (июль 2006 г.). «Казеинкиназа 2-зависимое фосфорилирование серина MuSK регулирует агрегацию рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечном соединении». Genes Dev. 20 (13): 1800–16. Дои:10.1101 / gad.375206. ЧВК 1522076. PMID 16818610.
- ^ PDB: 1PZ7; Stetefeld, J .; Александреску, A.T .; Maciejewski, M.W .; Дженни, М .; Rathgeb-Szabo, K .; Schulthess, T .; Landwehr, R .; Франк, S .; Ruegg, M.A .; Каммерер, Р.А. (2004). "Модуляция функции агрина путем альтернативного сплайсинга и Ca2+ привязка ". Структура. 12: 503–515. Дои:10.1016 / j.str.2004.02.001. PMID 15016366.
- ^ Макдоннелл К.М., Grow WA (2004). «Сниженное сульфатирование гликозаминогликанов снижает путь передачи сигнала агрина». Dev. Неврологи. 26 (1): 1–10. Дои:10.1159/000080706. PMID 15509893.
- ^ Торуп А, Делл'Аччио Ф, Элдридж С.Е. «Восстановление коленного хряща: новые исследования на животных показывают многообещающие». Разговор. Получено 2020-10-12.
- ^ Элдридж С.Е., Барави А., Ван Х., Рулофс А.Дж., Канева М., Гуан З. и др. (Сентябрь 2020 г.). «Агрин вызывает долгосрочную регенерацию костно-хрящевой ткани, поддерживая репаративный морфогенез». Научная трансляционная медицина. 12 (559). Дои:10.1126 / scitranslmed.aax9086. PMID 32878982.
- ^ Чакраборти С., Хонг В. (февраль 2018 г.). «Связывание внеклеточного матриксного агрина с путем бегемота при раке печени и за его пределами». Рак. 10 (2). Дои:10.3390 / раки10020045. ЧВК 5836077. PMID 29415512.
внешняя ссылка
- Человек АГРН расположение генома и АГРН страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.