NUMB (ген) - NUMB (gene)

ОНЕМЕВШИЙ
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1WJ1
Идентификаторы
Псевдонимы	ОНЕМЕВШИЙ, C14orf41, S171, c14_5527, эндоцитарный адаптерный белок, эндоцитический адаптерный белок NUMB
Внешние идентификаторы	OMIM: 603728 MGI: 107423 ГомолоГен: 2775 Генные карты: ОНЕМЕВШИЙ
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 14 (человек)[1] Группа 14q24.2-q24.3 Начинать 73,275,107 бп[1] Конец 73,458,617 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 12 (мышь)[2] Группа 12 | 12 D1 Начинать 83,794,034 бп[2] Конец 83,921,934 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание бета-катенина • GO: 0001948 связывание с белками • связывание альфа-катенина • связывание кадгерина Сотовый компонент • цитоплазма • мембрана • очаговая адгезия • клеточная мембрана • апикальная часть клетки • базолатеральная плазматическая мембрана • ранняя эндосома • внешний компонент плазматической мембраны • ядро клетки • везикула, покрытая клатрином • цитоплазматический пузырек • глутаматергический синапс Биологический процесс • деление нейробласта в субвентрикулярной зоне • развитие бокового желудочка • аксоногенез • положительное регулирование миграции клеток • развитие нервной системы • развитие многоклеточного организма • положительная регуляция нейрогенеза • отрицательная регуляция локализации белка на плазматической мембране • пролиферация нейробластов • дифференцировка эпителиальных клеток легких • положительная регуляция дифференцировки поляризованных эпителиальных клеток • развитие переднего мозга • организация стыковки приверженцев • отрицательная регуляция сигнального пути Notch • регуляция интернализации постсинаптических рецепторов нейромедиаторов Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	8650	18222
Ансамбль	ENSG00000133961	ENSMUSG00000021224
UniProt	P49757	Q9QZS3
RefSeq (мРНК)	NM_001005743 NM_001005744 NM_001005745 NM_003744 NM_001320114	NM_001136075 NM_001272055 NM_001272056 NM_010949
RefSeq (белок)	NP_001005743 NP_001005744 NP_001005745 NP_001307043 NP_003735	NP_001129547 NP_001258984 NP_001258985 NP_035079
Расположение (UCSC)	Chr 14: 73,28 - 73,46 Мб	Chr 12: 83,79 - 83,92 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Гомолог белкового онемения это белок что у людей кодируется ОНЕМЕВШИЙ ген. Белок, кодируемый этим геном, играет роль в определении судьбы клеток во время развития. Кодируемый белок, деградация которого индуцируется в протеасома -зависимым образом MDM2, представляет собой мембраносвязанный белок, который, как было показано, связывается с EPS15, LNX1, и NOTCH1. Для этого гена обнаружены четыре варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы.^[5]

Протеин Онемевший кодируется геном, ОНЕМЕВШИЙ, чей механизм выглядит эволюционно сохраненный.^[6] Онемение широко изучалось как у беспозвоночных, так и у млекопитающих, хотя его функция лучше всего понимается у Дрозофила. Онемение играет решающую роль в асимметричное деление клеток во время развития, что позволяет дифференцированно определять судьбу клеток в центральной и периферической нервной системе. В течение нейрогенез, Numb локализуется на одной стороне материнской клетки, так что он избирательно распределяется по одной дочерней клетке. Это асимметричное деление позволяет дочерней клетке, содержащей Numb, приобретать судьбу, отличную от судьбы другой дочерней клетки.

Ген

Белковый продукт гена numb контролирует решения о судьбе бинарных клеток в периферической и центральной нервной системах как беспозвоночных, так и млекопитающих во время нейрогенез.^[7] Во время деления клетки Numb асимметрично локализуется на одном конце клетки-предшественника и впоследствии разделяется только на одну дочернюю клетку, где он внутренне определяет судьбу клетки.^[7] Передача сигналов Numb-белка играет ключевую роль в принятии решений о судьбе бинарных клеток после асимметричные деления клеток. Одна дочерняя клетка, обычно получающая Numb, способна принять судьбу нейрона и иннервировать развивающуюся нервную систему. Другая дочерняя клетка становится клеткой-предшественником, чтобы восполнить утраченную роль родительской клетки и поддерживать пролиферацию. Помимо своей роли в пролиферации и дифференцировке, Numb также, как было показано, играет роль в онкогенезе и ответе нейральных предшественников на хемотаксические сигналы во время миграции.

У млекопитающих четыре альтернативно сращенный формы белка Numb. Кроме того, есть гомолог Numb, называемый «Numb-like» или NUMBL. Белки онемения у млекопитающих изучены не так хорошо, как их аналоги мух. Различные формы Numb обладают различными функциями стимулирования предшественников и дифференцировки.^[8] Чтобы понять сложные взаимоотношения между этими формами Numb и их функциями, необходимы дополнительные исследования.

Асимметричная локализация

Как у беспозвоночных, так и у млекопитающих Numb локализуется с помощью комплекса Pins / GαI и комплекса PAR базука (Par3 у млекопитающих), Par6 и aPKC (атипичная протеинкиназа C). В клетке-предшественнике сенсорного органа (SOP) белки PAR локализуются на заднем полюсе клетки, а комплекс Pins / GαI - на переднем полюсе клетки. Это приводит к переднему / заднему делению клеток с дочерними клетками аналогичного размера. В нейробласты оба комплекса локализуются в апикальной коре, вызывая деление апикальных / базальных клеток, а дочерние клетки демонстрируют сильную асимметрию размеров.^[9] В СОП был предложен один механизм локализации Numb на основе комплекса PAR. В нем говорится, что комплекс фосфорилирование каскад позволяет aPKC фосфорилировать Numb в премитотический клетка, уменьшая ее сродство к плазматической мембране. Это освобождает Numb от полюса aPKC, увеличивая его присутствие на полюсе без aPKC.^[10] Это устанавливает асимметричное распределение Numb с полумесяцем Numb / Pon на одной стороне материнской клетки.

Другой предполагаемый компонент комплекса локализации - это Partner of Numb (PON), который асимметрично локализуется во время митоза и действует как адаптерный белок, связываясь и опосредуя закрепление Numb. Локализация PON контролируется сигнальным путем либо Insc, либо Frizzled-Wnt.^[11]

Роль в пролиферации и дифференцировке клеток

Дифференциация посредством ингибирования передачи сигналов notch

Основная функция Numb в дифференцировке клеток - ингибитор Notch сигнализация который необходим для поддержания способности к самообновлению стволовых клеток и клеток-предшественников. Notch - это трансмембранный сигнальный рецептор, который активируется Лиганды семейства DSL. Notch связывает лиганды Delta и Serrate в Дрозофила. Человеческие лиганды Дельтаобразный и Зубчатый, соответственно. Эти лиганды сами по себе интегральные мембранные белки. После связывания лиганда рецептора Notch внутриклеточный фрагмент Notch (NICD, или внутриклеточный домен notch) высвобождается в цитоплазма и транспортируется в ядро, где может образовывать комплекс со связывающими партнерами, такими как EP300 и гистонацетилтрансфераза и действуют как фактор транскрипции для генов-мишеней Notch.^[12] Среди генов-мишеней Notch есть члены семейств генов HES и HEY, белковые продукты которых могут действовать как репрессоры транскрипции для тканеспецифических факторов транскрипции, тем самым поддерживая способность клетки к самообновлению.

Ингибирование передачи сигналов notch через путь убиквитинирования

Numb играет свою функциональную роль в принятии решений о судьбе клеток, противодействуя Notch сигнализация виды деятельности. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, по-видимому, зависят от убиквитинирование мембраносвязанного рецептора Notch1 и последующей деградации его NICD после активации рецептора.^[13] В подтверждение этого способность Numb убихинировать Notch1 напрямую коррелирует с его функциональным ингибированием сигнальной активности Notch1. Путь убиквитинирования направляет рециркуляцию белка путем непосредственной маркировки определенных белков для протеасома деградация. Посредством многоступенчатого процесса свободный убиквитин сначала присоединяется к активирующему ферменту (E1), а затем переносится на конъюгирующий фермент (E2), который взаимодействует с лигазой (E3), которая функционирует как адаптер для селективного переноса убиквитина на определенный белок. субстраты. Было обнаружено, что экспрессия Numb избирательно маркирует мембранный рецептор Notch1 для убиквитинирования посредством взаимодействия его Фосфотирозин-связывающий домен с убиквитинлигазой E3 Itch. Numb и Itch работают сообща, способствуя убиквитинированию полноразмерного мембранно-привязанного рецептора Notch перед активацией. Однако Numb, по-видимому, способствует деградации продукта расщепления NICD только после активации рецептора, направляя его на деградацию протеасомы и предотвращая его транслокацию в ядро.

Подавление передачи сигналов notch через sanpodo

Онемение действует как антагонист для Notch, вызывая его выборочную эндоцитоз и деградация.^[14] Другой механизм, предложенный для того, как это достигается в Дрозофила включает белок под названием Sanpodo. Sanpodo - это белок, который ассоциируется как с Notch, так и с Numb. Он расположен на плазматической мембране и необходим для активации Notch, способствуя расщеплению Notch и передаче сигналов NICD в ядре.^[9] Numb превращает Sanpodo из активатора в ингибитор передачи сигналов Notch, увеличивая различия в передаче сигналов Notch между разными дочерними клетками. В дочерних клетках, содержащих Numb, Sanpodo позволяет Numb ингибировать Notch. В дочерних клетках без Numb Sanpodo усиливает передачу сигналов Notch. Таким образом, Sanpodo позволяет клеткам поддерживать передачу сигналов Notch на уровне ниже или выше порога.^[6]

Онемение в Дрозофила

Numb наиболее широко изучался в Дрозофила, в частности, в контексте их предшественников сенсорных органов и материнских клеток ганглиев.

Развитие внешних органов чувств

В Дрозофила Внешний сенсорный орган - сенсорная структура в периферической нервной системе, состоящая из четырех клеток; нейрон, клетка оболочки, которая окружает дендрит, и клетки волоса и гнезда, которые считаются «внешними» опорными клетками. Все четыре клеточные судьбы являются потомками клетки-предшественника сенсорного органа (СОП). В ответ на правильные сигналы, СОП сначала делятся на две вторичные клетки-предшественники. Задняя дочерняя клетка называется клеткой pIIa, а передняя дочерняя клетка называется pIIb. Клетка pIIa делится, чтобы произвести клетку щетинки и клетку гнезда, тогда как клетка pIIb делится, чтобы произвести нейрон и глиальную клетку. Асимметричное деление SOP на дочерние клетки с разными судьбами зависит от распределения Numb. Онемение равномерно распределяется в цитоплазма до митотического деления, когда он избирательно локализуется на переднем полюсе клетки. Таким образом, Numb выборочно отделяется в дочернюю клетку pIIb при делении СОП.^[15]

Потеря функции Numb вызывает несоответствующую дифференцировку SOP-клеток во все клетки pIIa, в результате чего образуются четыре внешние опорные клетки, а не нейроны или глия.^[16] При потере функции SOP мутантов Numb у мух значительно уменьшается количество сенсорных нейронов, что приводит к их «онемению». Мутанты Notch с усилением функции проявляют сходный фенотип.^[17] Эктопическая экспрессия Numb во время деления SOP имеет противоположный эффект, производя все клетки pIIb и не клетки внешней поддержки. В поддержку предыдущих экспериментов, демонстрирующих роль Numb в ингибировании передачи сигналов Notch, функциональная потеря компонентов передачи сигналов Notch приводит к делению SOP на две клетки pIIb, предполагая, что Numb способствует приобретению судьбы клеток pIIb посредством ингибирования передачи сигналов Notch.^[16] Т.о., асимметричное распределение Numb во вторичных предшественниках IIb во время деления SOP необходимо для дочерних клеток, чтобы приобретать разные клеточные судьбы.^[15]

Материнская клетка ганглиев

А материнская клетка ганглия (GMC) - это клетка, полученная в результате деления нейробласт в Дрозофила Центральная нервная система. В нейробласт делится, чтобы произвести две клетки, клетку-предшественницу, такую ​​как мать нейробласт и GMC которые будут делиться, чтобы произвести нейроны. Мама нейробласт делится вдоль апикально-базальной оси, при этом Numb локализуется базально и заканчивается в GMC.^[18]

Онемение у млекопитающих

Альтернативный сплайсинг для поддержки распространения и дифференциации

У эмбрионов мышей, мутантных по Numb, ранние нейроны появляются с ожидаемым пространственным и временным паттерном, но не в состоянии поддерживать достаточный пул пролиферирующих предшественников и почти истощают популяцию делящихся клеток вскоре после начала нейрогенеза.^[19] Эти эмбрионы обнаруживают преждевременное производство нейронов в переднем мозге и дефекты закрытия нервной трубки, погибая примерно на 11.5 эмбрионального дня.^[20] Эти исследования подтверждают функциональную роль Numb у млекопитающих в обеспечении судьбы клеток-предшественников во время нейрогенеза, что прямо противоречит предполагаемой роли Numb у беспозвоночных. Однако другие исследования показали сверхэкспрессию Numb в линии стволовых клеток нервного гребня млекопитающих MONC-1 смещает нейрональную дифференцировку, что согласуется с тем, что наблюдается у дрозофилы.^[21]

В отличие от гена Numb у беспозвоночных, ген Numb млекопитающих подвергается альтернативному сплайсингу с образованием по крайней мере четырех функционально различных изоформ Numb. В то время как одни только асимметричные деления могут производить достаточное количество популяций нейронов при дрозофилии, мозг млекопитающих намного более развит и требует больших популяций нейронов, которые не могут быть приспособлены только к асимметричным делениям.^[22] Т.о., кортикальные предшественники млекопитающих д. Сначала нуждаются в симметричных делениях, чтобы расширить пул предшественников, прежде чем они смогут подвергнуться более поздним асимметричным делениям для поколений нейронов. Мозг млекопитающих объяснил это, продуцируя изоформы Numb, которые поддерживают популяции предшественников в дополнение к тем, которые поддерживают дифференцировку нейронов.

Исследования с использованием клеточной линии P19 эмбриона мыши показали, что изоформы с доменом короткой области, богатой пролином (PRR), способствуют дифференцировке нейронов, в то время как изоформы с длинным доменом PRR способствуют пролиферации клеток и предотвращают дифференцировку.^[23] Изоформы p71 и p72, которые содержат вставку PRR, в первую очередь экспрессируются в активно делящихся тканях и подавляются во время дифференцировки, что указывает на то, что эти изоформы способствуют пролиферации клеток (Dho et al., 1999). Напротив, ген Drosophilia Numb кодирует белок 66 кДа.^[21] В соответствии с открытием, что Numb поддерживает только дифференцировку, но не пролиферацию при асимметричном делении, белок Drosophilia 66 кДа аналогичен более короткой изоформе млекопитающих, лишенной вставки PRR и, таким образом, способствуя дифференцировке клеток.^[21]

Роль в раке и онкогенезе

При некоторых типах рака была продемонстрирована потеря экспрессии Numb. Это хорошо известно при раке груди, когда потеря Numb коррелирует с худшим прогнозом.^[24] Онемение также было продемонстрировано в Немелкоклеточный рак легкого, карцинома слюнной железы, и хронический миелолейкоз. Восстановление функции Numb или манипулирование ферментами в механизме убиквитина - это некоторые возможные направления исследований для лечения определенных типов рака.^[6]

Роль в карциномах молочной железы

Примерно у половины всех людей карциномы молочной железы Numb-опосредованное подавление передачи сигналов Notch теряется из-за убиквитинирования Numb, маркируя его для протеасомной деградации.^[24] Онемение действует как онкоген супрессор, подавляющий пролиферацию опухолевых клеток посредством подавления передачи сигналов Notch. Повышенная передача сигналов Notch наблюдается в опухолях, где активность Numb была потеряна, а ретровирусно-опосредованная временная сверхэкспрессия белка Numb в этих опухолях восстанавливала базальные уровни передачи сигналов Notch и значительно снижала их способность к колониеобразованию. Таким образом, биологический антагонизм между передачей сигналов Notch и Numb, который контролирует пролиферативный / дифференцированный баланс многих клеточных клонов, по-видимому, играет роль в канцерогенезе груди человека и, возможно, в других типах онкогенеза. Фармакологическое ингибирование передачи сигналов Notch или усиление передачи сигналов Numb могло бы стать источником лечения онкологических больных в будущем.

Было высказано предположение, что Numb играет роль в подавлении опухолей благодаря своей способности регулировать Notch и TP53. Онемение связывает и подавляет E3-лигаза Mdm2 что отвечает за TP53 убиквитинирование и деградация. Удаление Numb в клетке приводит к снижению TP53, вызывая нарушение апоптоз и ответ контрольной точки клеточного цикла. Восстановление уровней Numb также восстанавливает TP53 экспрессия и способность подавлять опухоль.^[6]

Роль в миграции клеток

Нейронные предшественники генерируются в пролиферативных зонах перед миграцией в определенные места, где они подвергаются созреванию и становятся функциональными нейронами. Исследования Drosophilia впервые подтвердили, что Numb играет роль в миграции клеток, когда мутанты обнаруживают дефектную глиальную миграцию по аксональным трактам. С тех пор был открыт механизм, посредством которого Numb связывает хемотаксический сигнальные рецепторы, образующие каркас для рекрутирования атипичной PKC (aPKC) в рецепторный комплекс.^[25] После активации aPKC фосфорилирует Numb, тем самым способствуя положительному прямому ответу, который усиливает связывание Numb с хемотаксическим рецептором и последующее образование эндосомных комплексов. Эндоцитоз поддерживает перемещение хемотаксического рецептора к передней части клетки, чтобы способствовать направленной миграции, опосредованной рецептором, в ответ на активацию рецептора.

Нейротрофический фактор головного мозга является одним из хемотаксических факторов, которые стимулируют Numb-опосредованный хемотаксис во время миграции клеток.^[25] BDNF может действовать как хемотаксический фактор для нервных предшественников во время миграции, активируя Рецепторы TrkB. Numb связывается с рецепторами TrkB, чтобы действовать как эндоцитарный регулятор TrkB и способствовать активации aPKC, действуя как каркасный белок. После фосфорилирования aPKC может также фосфорилировать Numb для повышения его эффективности в связывании TrkB, тем самым способствуя хемотаксической чувствительности предшественника к BDNF.

Взаимодействия

Numb продемонстрировал белок-белковые взаимодействия с адаптер-связанный белковый комплекс 2, альфа 1,^[26] Mdm2,^[27][28] L1,^[26] DPYSL2,^[26] SIAH1,^[29] P53^[28] и LNX1.^[30]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000133961 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021224 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Entrez Gene: NUMB numb гомолог (Drosophila)».
6. Pece S, Confalonieri S, R Romano P, Di Fiore PP (январь 2011 г.). «Снижение количества рака более чем на НОМЕР». Биохим. Биофиз. Acta. 1815 (1): 26–43. Дои:10.1016 / j.bbcan.2010.10.001. PMID  20940030.
7. Dho SE, французский MB, Woods SA, McGlade CJ (ноябрь 1999 г.). «Характеристика четырех изоформ белка numb у млекопитающих. Идентификация цитоплазматических и мембраносвязанных вариантов фосфотирозинсвязывающего домена». J. Biol. Chem. 274 (46): 33097–104. Дои:10.1074 / jbc.274.46.33097. PMID  10551880.
8. Гулино А., Ди Маркотуллио Л., Скрепанти I (апрель 2010 г.). «Многочисленные функции Numb». Exp. Cell Res. 316 (6): 900–6. Дои:10.1016 / j.yexcr.2009.11.017. PMID  19944684.
9. Roegiers F, Ян YN (апрель 2004 г.). «Асимметричное деление клеток». Curr. Мнение. Cell Biol. 16 (2): 195–205. Дои:10.1016 / j.ceb.2004.02.010. PMID  15196564.
10. Wirtz-Peitz F, Nishimura T, Knoblich JA (октябрь 2008 г.). «Связывание клеточного цикла с асимметричным делением: Aurora-A фосфорилирует комплекс Par для регулирования локализации Numb». Клетка. 135 (1): 161–73. Дои:10.1016 / j.cell.2008.07.049. ЧВК  2989779. PMID  18854163.
11. Лу Б., Ротенберг М., Ян Л.Й., Ян Ю.Н. (октябрь 1998 г.). "Партнер Numb колокализируется с Numb во время митоза и направляет асимметричную локализацию Numb в Дрозофила нейральные и мышечные предшественники ". Клетка. 95 (2): 225–35. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81753-5. PMID  9790529.
12. Като М., Като М. (сентябрь 2006 г.). «NUMB - это разрыв сигнального цикла WNT-Notch». Int. J. Mol. Med. 18 (3): 517–21. Дои:10.3892 / ijmm.18.3.517. PMID  16865239.
13. Макгилл М.А., Макглейд С.Дж. (июнь 2003 г.). «Белки онемения млекопитающих способствуют убиквитинизации рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1». J. Biol. Chem. 278 (25): 23196–203. Дои:10.1074 / jbc.M302827200. PMID  12682059.
14. Бердник Д., Торок Т., Гонсалес-Гайтан М., Кноблих Ю.А. (август 2002 г.). «Эндоцитарный белок альфа-адаптин необходим для опосредованного онемением асимметричного деления клеток у дрозофилы». Dev. Клетка. 3 (2): 221–31. Дои:10.1016 / S1534-5807 (02) 00215-0. PMID  12194853.
15. Рю М.С., Ян Л.Й., Ян Ю.Н. (февраль 1994 г.). «Асимметричное распределение онемевшего белка во время деления клетки-предшественника сенсорного органа определяет судьбу дочерних клеток». Клетка. 76 (3): 477–91. Дои:10.1016/0092-8674(94)90112-0. PMID  8313469.
16. Spana EP, Doe CQ (июль 1996 г.). «Numb противодействует передаче сигналов Notch, определяя судьбы родственных нейронных клеток». Нейрон. 17 (1): 21–6. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80277-9. PMID  8755475.
17. Го М., Ян Л.Й., Ян Ю.Н. (июль 1996 г.). «Контроль судьбы дочерних клеток при асимметричном делении: взаимодействие Numb и Notch». Нейрон. 17 (1): 27–41. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80278-0. PMID  8755476.
18. Карцевич Р.Е. (март 2005 г.). «Создание нейронального разнообразия в центральной нервной системе Drosophila: взгляд из материнских клеток ганглия». Dev. Dyn. 232 (3): 609–16. Дои:10.1002 / dvdy.20273. PMID  15704126.
19. Петерсен PH, Zou K, Hwang JK, Jan YN, Zhong W (октябрь 2002 г.). «Поддержание клеток-предшественников требует онемения и онемения во время нейрогенеза у мышей». Природа. 419 (6910): 929–34. Дои:10.1038 / природа01124. PMID  12410312.
20. Чжун В., Цзян М.М., Шонеманн, доктор медицины, Менесес Дж. Дж., Педерсен Р. А., Ян Л. Ю., Ян Ю. Н. (июнь 2000 г.). «Онемение мыши - важный ген, участвующий в корковом нейрогенезе». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (12): 6844–9. Дои:10.1073 / pnas.97.12.6844. ЧВК  18761. PMID  10841580.
21. Verdi JM, Bashirullah A, Goldhawk DE, Kubu CJ, Jamali M, Meakin SO, Lipshitz HD (август 1999 г.). «Определенные изоформы NUMB человека регулируют дифференцировку по сравнению с пролиферацией в нейрональной линии». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (18): 10472–6. Дои:10.1073 / пнас.96.18.10472. ЧВК  17913. PMID  10468633.
22. Чжун В., Федер Дж. Н., Цзян М. М., Ян Л. Ю., Ян Ю. Н. (июль 1996 г.). «Асимметричная локализация гомолога онемения млекопитающих во время нейрогенеза коры мышей». Нейрон. 17 (1): 43–53. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80279-2. PMID  8755477.
23. Верди Дж. М., Шмандт Р., Баширулла А., Джейкоб С., Сальвино Р., Крейг К. Г., Программа AE, Lipshitz HD, McGlade CJ (сентябрь 1996 г.). «NUMB млекопитающих - это эволюционно консервативный сигнальный адаптерный белок, который определяет судьбу клетки». Curr. Биол. 6 (9): 1134–45. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 70680-5. PMID  8805372.
24. Pece S, Serresi M, Santolini E, Capra M, Hulleman E, Galimberti V, Zurrida S, Maisonneuve P, Viale G, Di Fiore PP (октябрь 2004 г.). «Потеря негативной регуляции Numb over Notch имеет отношение к канцерогенезу груди у человека». J. Cell Biol. 167 (2): 215–21. Дои:10.1083 / jcb.200406140. ЧВК  2172557. PMID  15492044.
25. Чжоу П., Альфаро Дж., Чанг Э.Х., Чжао Х, Порсьонатто М., Сегал Р.А. (май 2011 г.). «Numb связывает внеклеточные сигналы с механизмом внутриклеточной полярности, чтобы способствовать хемотаксису». Dev. Клетка. 20 (5): 610–22. Дои:10.1016 / j.devcel.2011.04.006. ЧВК  3103748. PMID  21571219.
26. Нисимура Т., Фуката Ю., Като К., Ямагути Т., Мацуура Ю., Камигучи Н., Кайбути К. (сентябрь 2003 г.). «CRMP-2 регулирует поляризованный Numb-опосредованный эндоцитоз для роста аксонов». Nat. Cell Biol. 5 (9): 819–26. Дои:10.1038 / ncb1039. PMID  12942088.
27. Йогосава С., Мияути Ю., Хонда Р., Танака Х, Ясуда Х (март 2003 г.). «Numb млекопитающих является целевым белком Mdm2, убиквитинлигазой». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 302 (4): 869–72. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1. PMID  12646252.
28. Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (январь 2008 г.). «NUMB контролирует активность супрессора опухолей p53». Природа. 451 (7174): 76–80. Дои:10.1038 / природа06412. PMID  18172499.
29. Susini L, Passer BJ, Amzallag-Elbaz N, Juven-Gershon T., Prieur S, Privat N, Tuynder M, Gendron MC, Israël A, Amson R, Oren M, Telerman A (декабрь 2001 г.). «Сиах-1 связывает и регулирует функцию Numb». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (26): 15067–72. Дои:10.1073 / pnas.261571998. ЧВК  64984. PMID  11752454.
30. Nie J, McGill MA, Dermer M, Dho SE, Wolting CD, McGlade CJ (январь 2002 г.). «LNX функционирует как убиквитинлигаза E3 типа RING, которая нацелена на детерминанту клеточной судьбы Numb для убиквитин-зависимой деградации». EMBO J. 21 (1–2): 93–102. Дои:10.1093 / emboj / 21.1.93. ЧВК  125803. PMID  11782429.

дальнейшее чтение

• Вонг В. Т., Шумахер С., Сальчини А. Э. и др. (1995). «Белок-связывающий домен, EH, идентифицированный в субстрате рецепторной тирозинкиназы Eps15 и сохраненный в процессе эволюции». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (21): 9530–4. Дои:10.1073 / пнас.92.21.9530. ЧВК  40835. PMID  7568168.
• Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю.и др. (1995). «Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом». Природа. 375 (6534): 754–60. Дои:10.1038 / 375754a0. PMID  7596406.
• Чжун В., Федер Дж. Н., Цзян М. М. и др. (1996). «Асимметричная локализация гомолога онемения млекопитающих во время нейрогенеза коры мышей». Нейрон. 17 (1): 43–53. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80279-2. PMID  8755477.
• Сальчини А.Е., Конфалониери С., Дориа М. и др. (1997). «Специфичность связывания и мишени in vivo для домена EH, нового модуля межбелкового взаимодействия». Genes Dev. 11 (17): 2239–49. Дои:10.1101 / gad.11.17.2239. ЧВК  275390. PMID  9303539.
• Dho SE, Jacob S, Wolting CD и др. (1998). «Фосфотирозинсвязывающий домен онеменного млекопитающего. Характеристика специфичности связывания и идентификация нового связывающего белок онемения, содержащего PDZ-домен, LNX». J. Biol. Chem. 273 (15): 9179–87. Дои:10.1074 / jbc.273.15.9179. PMID  9535908.
• Ювен-Гершон Т., Шифман О., Унгер Т. и др. (1998). «Онкопротеин Mdm2 взаимодействует с регулятором клеточной судьбы, оцепеневшим». Мол. Клетка. Биол. 18 (7): 3974–82. ЧВК  108982. PMID  9632782.
• Santolini E, Puri C, Salcini AE и др. (2001). «Онемение - это эндоцитарный белок». J. Cell Biol. 151 (6): 1345–52. Дои:10.1083 / jcb.151.6.1345. ЧВК  2190585. PMID  11121447.
• Susini L; Прохожий BJ; Амзаллаг-Эльбаз Н; и другие. (2002). «Сиах-1 связывает и регулирует функцию Numb». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (26): 15067–72. Дои:10.1073 / pnas.261571998. ЧВК  64984. PMID  11752454.
• Не Дж., МакГилл М.А., Дермер М. и др. (2002). «LNX функционирует как убиквитинлигаза E3 типа RING, которая нацелена на детерминанту клеточной судьбы Numb для убиквитин-зависимой деградации». EMBO J. 21 (1–2): 93–102. Дои:10.1093 / emboj / 21.1.93. ЧВК  125803. PMID  11782429.
• Райс Д.С., Норткатт Г.М., Куршнер С. (2002). «Белки семейства Lnx функционируют как молекулярные каркасы для белков семейства Numb». Мол. Клетка. Неврологи. 18 (5): 525–40. Дои:10.1006 / mcne.2001.1024. PMID  11922143.
• Ронкарати Р., Сестан Н., Шейнфельд М. Х. и др. (2002). «Генерируемый γ-секретазой внутриклеточный домен белка-предшественника β-амилоида связывает Numb и ингибирует передачу сигналов Notch». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (10): 7102–7. Дои:10.1073 / pnas.102192599. ЧВК  124535. PMID  12011466.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК  139241. PMID  12477932.
• Кальдервуд Д.А., Фуджиока Ю., де Переда Дж. М. и др. (2003). «Взаимодействие цитоплазматического домена интегрина β с фосфотирозин-связывающими доменами: структурный прототип разнообразия в передаче сигналов интегрина». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (5): 2272–7. Дои:10.1073 / pnas.262791999. ЧВК  151330. PMID  12606711.
• Йогосава С., Мияучи Ю., Хонда Р. и др. (2003). «Numb млекопитающих является целевым белком Mdm2, убиквитинлигазой». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 302 (4): 869–72. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1. PMID  12646252.
• Макгилл М.А., МакГлэйд С.Дж. (2003). «Белки онемения млекопитающих способствуют убиквитинизации рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1». J. Biol. Chem. 278 (25): 23196–203. Дои:10.1074 / jbc.M302827200. PMID  12682059.
• Россе С., Л'Хосте С., Оффнер Н. и др. (2003). «RLIP, эффектор Ral GTPases, является платформой для Cdk1 для фосфорилирования эпсина во время выключения эндоцитоза в митозе». J. Biol. Chem. 278 (33): 30597–604. Дои:10.1074 / jbc.M302191200. PMID  12775724.
• Нисимура Т., Фуката Ю., Като К. и др. (2003). «CRMP-2 регулирует поляризованный Numb-опосредованный эндоцитоз для роста аксонов». Nat. Cell Biol. 5 (9): 819–26. Дои:10.1038 / ncb1039. PMID  12942088.
• Цинь Х., Персиваль-Смит А., Ли С. и др. (2004). «Новый трансмембранный белок онемеет на плазматической мембране во время асимметричного деления клеток». J. Biol. Chem. 279 (12): 11304–12. Дои:10.1074 / jbc.M311733200. PMID  14670962.
• Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека». Nat. Genet. 36 (1): 40–5. Дои:10,1038 / ng1285. PMID  14702039.