Гомологичная десенсибилизация - Homologous desensitization

Общие пути гомологичной десенсибилизации GPCR

Гомологичная десенсибилизация происходит, когда рецептор уменьшает свою реакцию на агонист при высокой концентрации.[1] Это процесс, посредством которого после длительного воздействия агониста рецептор отключается от его сигнальный каскад и, таким образом, ослабляется клеточный эффект активации рецептора.[2]

Гомологичная десенсибилизация отличается от гетерологичная десенсибилизация, процесс, при котором повторная стимуляция рецептора агонистом приводит к десенсибилизации стимулированного рецептора, а также других, обычно неактивных рецепторов в той же клетке. Иногда они обозначаются как агонистозависимая и независимая от агонистов десенсибилизация соответственно. В то время как гетерологичная десенсибилизация происходит быстро при низких концентрациях агонистов, гомологичная десенсибилизация показывает дозозависимый ответ и обычно начинается при значительно более высоких концентрациях.[3][4]

Гомологическая десенсибилизация служит механизмом тахифилаксия и помогает организмам поддерживать гомеостаз. Процесс гомологичной десенсибилизации широко изучался с использованием G-белковые рецепторы (GPCR).[3][5] Хотя различные механизмы десенсибилизации все еще изучаются, в настоящее время известно четыре механизма: отсоединение рецепторов от связанных G белки, эндоцитоз, деградация, и подавление. Деградация и подавление рецепторов часто также связаны с переносимость лекарств так как он имеет более длительное начало, от часов до дней.[6] Было показано, что эти механизмы могут происходить независимо друг от друга, но они также влияют друг на друга. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в разных типах клеток, может десенсибилизироваться с помощью разных механизмов.[5]

Механизмы

Для GPCR, как правило, каждый механизм гомологической десенсибилизации начинается с рецептора фосфорилирование ассоциированным G-протеин-сопряженная рецепторная киназа (ГРК). GRK селективно модифицируют активированные рецепторы, так что гетерогенная десенсибилизация не происходит. Затем это фосфорилирование задействует другие белки, такие как аррестины, которые участвуют в одном или нескольких из следующих механизмов.

Отключение рецептора

Разобщение / фосфорилирование рецепторов - это наиболее быстрая форма десенсибилизации, которая происходит в клетке, поскольку ее эффекты проявляются в течение нескольких секунд или минут после применения агониста.[5] В ß2 адренергический рецептор был первым, кто изучил и охарактеризовал его десенсибилизацию. Механизм десенсибилизации предполагает действие специфической ГРК, обозначаемой ßARK, а также ß-аррестины. Ss-аррестины проявляют высокое сродство к рецепторам, которые фосфорилируются и активируются, но все же способны связывать нефосфорилированные рецепторы с более низким сродством. Кроме того, ß-аррестины лучше инактивируют фосфорилированные ßARK рецепторы, чем протеинкиназа А -фосфорилированные рецепторы, что предполагает, что аррестины предпочтительно опосредуют гомологичную десенсибилизацию.[6]

Механизм гомологической десенсибилизации β2 рецептор выглядит следующим образом:

  1. Агонист связывает и активирует рецептор, который превращается в активный конформационное состояние.
  2. Киназа бета-адренорецепторов (βARK), a цитоплазматический киназа активируется и фосфорилаты то C-конец β2 рецептор.
  3. Это фосфорилирование увеличивает сродство β-аррестина к рецептору, что приводит к разъединению субъединица α из гетеротримерный G-белок от рецептора, вызывая десенсибилизацию.[нужна цитата ]

Эндоцитоз

В отличие от разобщения рецепторов, эндоцитоз может происходить несколькими путями. Было показано, что эндоцитоз GPCR зависит или не зависит от активности аррестина, в зависимости от типа клеток, использованных в эксперименте; однако первое более распространено. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в двух разных типах клеток, может подвергаться эндоцитозу с помощью разных механизмов из-за различий в экспрессии GRK и аррестина: либо через везикулы, покрытые клатрином или кавеолы.[4] В общем, секвестрация рецепторов преимущественно влияет на рецепторы, которые одновременно активируются и фосфорилируются, но фосфорилирование не всегда является необходимым компонентом эндоцитоза. После секвестрации пораженные рецепторы могут быть разрушены лизосомы или повторно вставлен в плазматическая мембрана, что называется рециклингом рецепторов.[5]

Посттрансляционная модификация также влияет на эндоцитоз рецепторов. Например, разные гликозилирование на внешности N-конец из дофаминовые рецепторы D2 и D3 были связаны со специфическими эндоцитотическими путями. Дополнительно, пальмитоилирование, который в первую очередь опосредует локализацию рецептора внутри мембраны, также может влиять на эндоцитоз. Требуется для эндоцитоза тиреотропин-рилизинг-гормон и D3 рецепторов, и он ингибирует лейтинизирующий гормон и рецептор вазопрессина 1А рецепторы. Было показано, что он не влияет на адренорецепторы (в частности, на ß2 и α1 ).[3]

Рекомендации

  1. ^ «гомологичная десенсибилизация». Медицинский словарь. Drugs.com. Получено 18 мая 2011.
  2. ^ Fehmann, HC; Хабенер, Дж. Ф. (июнь 1991 г.). «Гомологичная десенсибилизация рецептора инсулинотропного глюкагоноподобного пептида-I (7-37) на клетках инсулиномы (HIT-T15)». Эндокринология. 128 (6): 2880–8. Дои:10.1210 / эндо-128-6-2880. PMID  1645253.
  3. ^ а б c Чжан, Сяохань; Ким, Кён-Ман (2017). «Многофакторная регуляция эндоцитоза рецепторов G». Биомолекулы и терапия. 25 (1): 26–43. Дои:10.4062 / biomolther.2016.186. ЧВК  5207461. PMID  28035080.
  4. ^ а б Гергс, Ульрих; Фриче, Юлия; Фабиан, Стефани; Господи, Джозефа; Нойман, Иоахим (2017). «Десенсибилизация человеческого рецептора 5-HT4 в изолированных предсердиях трансгенных мышей». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 390 (10): 987–996. Дои:10.1007 / s00210-017-1403-2. PMID  28689254.
  5. ^ а б c d Фергюсон, Стивен С. Г. (2001-03-01). «Развивающиеся концепции эндоцитоза рецепторов, связанных с G-белками: роль в десенсибилизации рецепторов и передаче сигналов». Фармакологические обзоры. 53 (1): 1–24. ISSN  0031-6997. PMID  11171937.
  6. ^ а б Böhm, Stephan K .; Грейди, Эйлин Ф .; Баннетт, Найджел В. (1997-02-15). «Регуляторные механизмы, которые модулируют передачу сигналов рецепторами, связанными с G-белком». Биохимический журнал. 322 (1): 1–18. Дои:10.1042 / bj3220001. ISSN  0264-6021. ЧВК  1218151. PMID  9078236.