Гамма-L-глутамил-L-цистеин - Gamma-L-Glutamyl-L-cysteine

γ-л-Глутамил-л-цистеин
Стерео, скелетная формула гамма-глутамилцистеина ((2S) -2-амино, - [(1R) -1-карбокси])
Имена
Систематическое название ИЮПАК
(2S) -2-Амино-5 - [[(1р) -1-карбокси-2-сульфанилэтил] амино] -5-оксопентановая кислота
Другие имена
гамма-глутамилцистеин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
3DMet
1729154
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.164.128 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHгамма-глутамилцистеин
Характеристики
C8ЧАС14N2О5S
Молярная масса250.27 г · моль−1
ВнешностьБелые непрозрачные кристаллы
бревно п−1.168
Кислотность (пKа)2.214
Основность (пKб)11.783
Родственные соединения
Родственные алкановые кислоты
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

γ -L-глутамил-L-цистеин, также известный как γ-глутамилцистеин (GGC), это дипептид нашел в животные, растения, грибы, немного бактерии, и археи. Он имеет относительно необычную γ-связь между составляющими аминокислоты, L-глутаминовая кислота и L-цистеин и является ключевым промежуточным продуктом в гамма (γ) -глутамильном цикле, впервые описанном Мейстером в 1970-х годах.[1][2] Это самый непосредственный предшественник антиоксидант глутатион.[3]

Биосинтез

GGC синтезируется из L-глутаминовой кислоты и L-цистеина в цитоплазма практически всех клетки в аденозинтрифосфат (АТФ) требуя реакции катализированный посредством фермент глутамат-цистеинлигаза (GCL, EC 6.3.2.2; ранее γ-глутамилцистеинсинтетаза). Продукция GGC - это ограничение скорости шаг в синтезе глутатиона.

Вхождение

GGC встречается у человека плазма в диапазоне 1 - 5 мкМ[2][3] и внутриклеточно при 5-10 мкМ.[4] Внутриклеточная концентрация обычно низкая, потому что GGC быстро связанный с глицин с образованием глутатиона. Этот второй и последний реакция шаг в глутатион биосинтез катализируется активностью АТФ-зависимого глутатионсинтетаза фермент.

Важность

GGC необходим для млекопитающее жизнь. Мыши, у которых была глутамат-цистеинлигаза (GCL) ген выбит не развиваются дальше стадии эмбриона и умирают до рождения.[5] Это потому, что GGC жизненно важен для биосинтеза глутатиона. Поскольку производство клеточных GGC у людей замедляется с возрастом, а также во время прогрессирования многих хронические болезни постулируется, что добавки с GGC могут принести пользу для здоровья. Такая добавка GGC также может быть полезной в ситуациях, когда глутатион был остро снижается ниже оптимального уровня, например, после тяжелых физических упражнений, во время травм или эпизодов отравления.

Было опубликовано несколько обзорных статей, в которых изучается терапевтический потенциал GGC для восполнения запасов глутатиона у лиц с возрастным[6] и хронические болезненные состояния, такие как Болезнь Альцгеймера.[7]

GGC сам по себе может быть мощным антиоксидантом.[8][9][10]

Доступность

Синтез GGC для коммерческого использования чрезвычайно труден, и до недавнего времени не было разработано коммерчески жизнеспособного процесса для крупномасштабного производства. Основным недостатком, препятствующим коммерческому успеху химического синтеза GGC, является количество этапов, связанных с тремя реактивными группами на молекулах L-глутаминовой кислоты и L-цистеина, которые необходимо замаскировать для достижения правильного региоизомер. Точно так же предпринимались многочисленные попытки биологического производства GGC с помощью ферментация за эти годы, и ни один из них не был успешно коммерциализирован.[11][12][13][14]

К концу 2019 года в Австралии был разработан биокаталитический процесс, который был запатентован.[15] и коммерциализированы. GGC теперь доступен как дополнение в США под торговой маркой Глитеин и продается как разработанная добавка под Непрерывный G бренд.

Биодоступность и добавки

Человек клиническое исследование у здоровых взрослых людей, не соблюдающих голодание, продемонстрировали, что пероральный прием GGC может значительно увеличить лимфоцит Уровни GSH, указывающие на системную биодоступность, подтверждающие терапевтический потенциал GGC,[16]

Исследования GGC на животных моделях подтвердили потенциальную терапевтическую роль GGC как в снижении окислительный стресс индуцированное повреждение тканей, включая мозг[17] и как лечение сепсис.[18]

Напротив, добавление глутатиона не способно увеличить клеточный глутатион, поскольку концентрация GSH, обнаруженная во внеклеточной среде, намного ниже, чем обнаруженная внутриклеточно, примерно в тысячу раз. Такая большая разница означает непреодолимое градиент концентрации что препятствует проникновению внеклеточного глутатиона в клетки. Хотя в настоящее время это не доказано, GGC может быть промежуточным звеном пути транспортировки глутатиона в многоклеточных организмах.[19][20]

Безопасность

Оценка безопасности натриевой соли GGC у крыс показала, что при пероральном введении (желудочный зонд ) GGC не был остро токсичным при предельной разовой дозе 2000 мг / кг (мониторинг в течение 14 дней) и не продемонстрировал побочных эффектов после повторных ежедневных доз 1000 мг / кг в течение 90 дней.[21]

История

В 1983 году пионеры исследования глутатиона Мэри Э. Андерсон и Альтон Мейстер, были первыми, кто сообщил о способности GGC увеличивать клеточные уровни GSH на модели крыс [3]. Было показано, что интактный GGC, который был синтезирован в их собственной лаборатории, поглощается клетками, минуя лимитирующую стадию превращения фермента GCL в глутатион. Контрольные эксперименты с комбинациями составляющих аминокислот, составляющих GGC, включая L-глутаминовую кислоту и L-цистеин, были неэффективными. Со времени этой первоначальной работы было проведено лишь несколько исследований с использованием GGC из-за того, что на рынке не было коммерческого источника GGC. Впоследствии GGC стал коммерчески доступным, и начались исследования его эффективности.[16][18][22]

Рекомендации

  1. ^ Орловский, М .; Мейстер, А. (1970-11-01). «Гамма-глутамиловый цикл: возможная транспортная система для аминокислот». Труды Национальной академии наук. 67 (3): 1248–1255. Дои:10.1073 / pnas.67.3.1248. ISSN  0027-8424. PMID  5274454.
  2. ^ а б Мейстер, А; Андерсон, М.Е. (1983). «Глутатион». Ежегодный обзор биохимии. 52 (1): 711–760. Дои:10.1146 / annurev.bi.52.070183.003431. ISSN  0066-4154. PMID  6137189.
  3. ^ а б Андерсон, М. Э .; Мейстер, А. (1983-02-01). «Транспорт и прямое использование гамма-глутамилцист (е )ина для синтеза глутатиона». Труды Национальной академии наук. 80 (3): 707–711. Дои:10.1073 / pnas.80.3.707. ISSN  0027-8424. PMID  6572362.
  4. ^ Мартенсон, Йоханнес (1987). «Метод определения концентрации свободного и общего глутатиона и γ-глутамилцистеина в лейкоцитах и ​​плазме человека». Журнал хроматографии B: биомедицинские науки и приложения. 420: 152–157. Дои:10.1016/0378-4347(87)80166-4. ISSN  0378-4347. PMID  3667817.
  5. ^ Далтон, Тимоти П .; Чен, Инь; Schneider, Scott N .; Неберт, Дэниел В.; Шерцер, Ховард Г. (2004). «Генетически измененные мыши для оценки гомеостаза глутатиона при здоровье и болезни». Свободная радикальная биология и медицина. 37 (10): 1511–1526. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.06.040. ISSN  0891-5849. PMID  15477003.
  6. ^ Фергюсон, Гэвин; Мост, Уоллес (2016). «Глутамат-цистеинлигаза и возрастное снижение клеточного глутатиона: терапевтический потенциал γ-глутамилцистеина». Архивы биохимии и биофизики. 593: 12–23. Дои:10.1016 / j.abb.2016.01.017. ISSN  0003-9861. PMID  26845022.
  7. ^ Брейди, Нади; Зарка, Мартин; Уэлч, Джеффри; Мост, Уоллес (2015-04-27). «Терапевтические подходы к модуляции уровней глутатиона как фармакологическая стратегия при болезни Альцгеймера». Текущее исследование болезни Альцгеймера. 12 (4): 298–313. Дои:10.2174/1567205012666150302160308. ISSN  1567-2050. PMID  25731620.
  8. ^ Кинтана-Кабрера, Рубен; Боланьос, Хуан (29 января 2013 г.). «Глутатион и γ-глутамилцистеин в антиоксидантной и выживающей функциях митохондрий». Сделки Биохимического Общества. 41 (1): 106–110. Дои:10.1042 / bst20120252. ISSN  0300-5127. PMID  23356267.
  9. ^ Кинтана-Кабрера, Рубен; Фернандес-Фернандес, Сейла; Бобо-Хименес, Вероника; Эскобар, Хавьер; Састре, Хуан; Алмейда, Анхелес; Боланьос, Хуан П. (2012). «γ-Глутамилцистеин детоксифицирует активные формы кислорода, действуя как кофактор глутатионпероксидазы-1». Nature Communications. 3 (1): 718. Дои:10.1038 / ncomms1722. ISSN  2041-1723. PMID  22395609.
  10. ^ Накамура, Юкико К .; Дубик, Майкл А .; Омай, Стэнли Т. (2012). «γ-Глутамилцистеин подавляет окислительный стресс в эндотелиальных клетках человека». Науки о жизни. 90 (3–4): 116–121. Дои:10.1016 / j.lfs.2011.10.016. ISSN  0024-3205. PMID  22075492.
  11. ^ [1], «Микроорганизм и метод перепроизводства гамма-глутамилцистеина и производных этого дипептида путем ферментации», выпущенный 15 апреля 2014 г. 
  12. ^ [2], «Candida utilis, содержащий гамма-глутамилцистеин», выпущенный 26 марта 2003 г. 
  13. ^ [3], "Гамма-глутамилцистеин-продуцирующие дрожжи и метод их скрининга", выпущенный 21 ноября 2002 г. 
  14. ^ [4], «Способ получения гамма-глутамилцистеина», выпущенный 11 декабря 2003 г. 
  15. ^ [5], «Процесс производства гамма-глутамилцистеина», выпущенный 31 марта 2006 г. 
  16. ^ а б Зарка, Мартин Хани; Мост, Уоллес Джон (2017). «Пероральное введение γ-глутамилцистеина увеличивает уровни внутриклеточного глутатиона выше гомеостаза в рандомизированном пилотном исследовании на людях». Редокс Биология. 11: 631–636. Дои:10.1016 / j.redox.2017.01.014. ISSN  2213-2317. ЧВК  5284489. PMID  28131081.
  17. ^ Le, Truc M .; Цзян, Хайянь; Каннингем, Гэри Р .; Magarik, Jordan A .; Баржа, Уильям С .; Като, Мэрилин К .; Фарина, Марсело; Rocha, Joao B.T .; Милатович, Деян; Ли, Ынсук; Ашнер, Майкл (2011). «γ-Глутамилцистеин уменьшает окислительное повреждение нейронов и астроцитов in vitro и увеличивает глутатион в головном мозге in vivo». Нейротоксикология. 32 (5): 518–525. Дои:10.1016 / j.neuro.2010.11.008. ISSN  0161-813X. ЧВК  3079792. PMID  21159318.
  18. ^ а б Ян, Ян; Ли, Линг; Ханг, Циюнь; Фанг, Юань; Дун, Сяолян; Цао, Пэн; Инь, Чжимин; Ло, Лан (2019). «γ-глутамилцистеин проявляет противовоспалительное действие за счет увеличения клеточного уровня глутатиона». Редокс Биология. 20: 157–166. Дои:10.1016 / j.redox.2018.09.019. ISSN  2213-2317. ЧВК  6197438. PMID  30326393.
  19. ^ Ву, Гояо; Фанг, Юнь-Чжун; Ян, Шэн; Lupton, Joanne R .; Тернер, Нэнси Д. (2004-03-01). «Метаболизм глутатиона и его значение для здоровья». Журнал питания. 134 (3): 489–492. Дои:10.1093 / jn / 134.3.489. ISSN  0022-3166. PMID  14988435.
  20. ^ Старк, Авишай-Авраам; Порат, Нога; Волохонский, Глория; Комлош, Артур; Блувштейн, Евгения; Туби, Чен; Стейнберг, Пабло (2003). «Роль γ-глутамилтранспептидазы в биосинтезе глутатиона». БиоФакторы. 17 (1–4): 139–149. Дои:10.1002 / biof.5520170114. ISSN  0951-6433. PMID  12897436. S2CID  86244588.
  21. ^ Chandler, S.D .; Zarka, M.H .; Виная Бабу, С.Н .; Сухас, Ю.С.; Рагхунатха Редди, К.Р .; Мост, W.J. (2012). «Оценка безопасности натриевой соли гамма-глутамилцистеина». Нормативная токсикология и фармакология. 64 (1): 17–25. Дои:10.1016 / j.yrtph.2012.05.008. ISSN  0273-2300. PMID  22698997.
  22. ^ Брейди, Нади; Зарка, Мартин; Югдер, Бат-Эрдене; Уэлч, Джеффри; Джаясена, Таруша; Chan, Daniel K. Y .; Сачдев, перминдер; Мост, Уоллес (2019-08-08). «Предшественник глутатиона (GSH), γ-глутамилцистеин (GGC), может уменьшать окислительное повреждение и нейровоспаление, вызванное олигомерами Aβ40 в астроцитах человека». Границы старения нейронауки. 11: 177. Дои:10.3389 / fnagi.2019.00177. ISSN  1663-4365. ЧВК  6694290. PMID  31440155.