Эпоксид гидролаза - Epoxide hydrolase

микросомальная эпоксидгидролаза
Идентификаторы
Номер ЕС3.3.2.9
Количество CAS9048-63-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
растворимая эпоксидгидролаза
Эпоксидгидролаза B (2E3J) .png
Эпоксидгидролаза из Микобактерии туберкулеза.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС3.3.2.10
Количество CAS9048-63-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Эпоксидные гидролазы (EH), также известные как эпоксидгидратазы, являются ферменты которые метаболизируют соединения, содержащие эпоксид остаток; они превращают этот остаток в два гидроксил остатки через дигидроксилирование реакция на форму диол товары. Некоторые ферменты обладают активностью EH. Микросомальная эпоксидгидролаза (эпоксидгидролаза 1, EH1 или mEH), растворимая эпоксидгидролаза (sEH, эпоксидгидролаза 2, EH2 или цитоплазматическая эпоксидгидролаза) и недавно обнаруженные, но еще не полностью определенные функционально, эпоксидгидролаза 3 (EH3) и эпоксидгидролаза 4 (EH4) структурно тесно связаны изоферменты. Другие ферменты с активностью эпоксидгидролазы включают: лейкотриен А4 гидролаза, Холестерин-5,6-оксид гидролаза, MEST (ген) (Peg1 / MEST) и Гепоксилин-эпоксидгидролаза.[2] Гидролазы отличаются друг от друга предпочтениями в отношении субстратов и, непосредственно связанными с этим, своими функциями.

Типы эпоксидных гидролаз

Изоферменты mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 и EH4

Люди экспрессируют четыре изофермента эпоксидгидролазы: mEH, sEH, EH3 и EH4. Эти изоферменты известны (mEH и sEH) или предположительно (EH3 и EH4) имеют общую структуру, которая включает Альфа / бета гидролазная складка и общий механизм реакции, при котором они добавляют воду к эпоксидам с образованием вицинального цис (см. (цис-транс-изомерия ); видеть (эпоксид # Окисление олефинов с использованием органических пероксидов и металлических катализаторов )) диольные продукты. Однако они различаются субклеточным расположением, предпочтениями субстрата, тканевой экспрессией и / или функцией.

эпоксидгидролаза 1, микросомальная
Идентификаторы
СимволEPHX1
Ген NCBI2052
HGNC3401
OMIM132810
RefSeqNM_000120
UniProtQ9NQV0
Прочие данные
Номер ЕС3.3.2.9
LocusChr. 1 q42.1
эпоксид гидролаза 2, цитоплазматический
Идентификаторы
СимволEPHX2
Ген NCBI2053
HGNC3402
OMIM132811
RefSeqNM_001979
UniProtP34913
Прочие данные
Номер ЕС3.3.2.10
LocusChr. 8 стр.21
эпоксидгидролаза 3
Идентификаторы
СимволEPHX3
Альт. символыABHD9
Ген NCBI79852
HGNC23760
RefSeqNM_024794
UniProtQ9H6B9
Прочие данные
Номер ЕС3.3.-.-
LocusChr. 19 p13.13
эпоксидгидролаза 4
Идентификаторы
СимволEPHX4
Альт. символыABHD7
Ген NCBI253152
HGNC23758
RefSeqNM_173567
UniProtQ8IUS5
Прочие данные
Номер ЕС3.3.-.-
LocusChr. 1 p22.1

mEH

mEH широко экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих в виде эндоплазматический ретикулум -связанный (т.е. связанный с микросомами) фермент с его Терминал C каталитический домен, обращенный к цитоплазма; в некоторых тканях, однако, было обнаружено, что mEH связан с поверхностью клетки. плазматическая мембрана каталитическим доменом, обращенным к внеклеточный Космос.[3] Основная функция mEH - преобразовывать потенциально токсичные ксенобиотики и другие соединения, которые содержат остатки эпоксида (что часто происходит из-за их первоначального метаболизма цитохром P450 ферменты к эпоксидам) к диолам. Эпоксиды - это высокореактивные электрофильные соединения, которые образуют аддукты с ДНК и белками, а также вызывают разрывы цепей в DHA; как следствие, эпоксиды могут вызывать генные мутации, рак и инактивацию критических белков.[2] Образованные таким образом диолы обычно нетоксичны или намного менее токсичны, чем их предшественники эпоксиды, легко метаболизируются в дальнейшем и в конечном итоге выводятся с мочой.[3][4] mEH также метаболизирует некоторые эпоксиды полиненасыщенные жирные кислоты такой как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs), но его активность в этом намного меньше, чем у sEH; Следовательно, мЭГ может играть незначительную роль по сравнению с сЭГ в ограничении биоактивности этих клеточная сигнализация соединения (см. микросомальная эпоксидгидролаза ).[3]

СЕГ

sEH широко экспрессируется в клетках млекопитающих как цитозольный фермент, где он в первую очередь выполняет функцию преобразования эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs), эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (EPA) и эпоксидокозапентаеновые кислоты (DPA) к их соответствующим диолам, тем самым ограничивая или прекращая их клеточная сигнализация действия; в этом качестве sEH играет важную in vivo роль в ограничении эффектов этих эпоксидов на животных моделях и, возможно, на людях.[5][6] Однако sEH также метаболизирует эпоксиды линолевая кислота а именно, Вернолиевая кислота (лейкотоксины) и Коронаровая кислота (изолейкотоксины) к их соответствующим диолам, которые являются высокотоксичными на животных моделях и, возможно, на людях (см. Вернолиевая кислота # токсичность, Коронаровая кислота # токсичность, и растворимая эпоксидгидролаза ). sEH также обладает гепоксилин-эпоксидгидролазной активностью, превращая биоактивные гепоксилины в их неактивные триоксилиновые продукты (см. ниже раздел «Гепоксилин-эпоксидгидролаза»).

EH3

EH3 человека - это недавно охарактеризованный белок с эпоксигидролазной активностью для метаболизма эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs) и верноловые кислоты (лейкотоксины) к их соответствующим диолам; в этих качествах они могут ограничить клеточная сигнализация активности EET и способствуют токсичности лейкотоксинов.[2][7] мРНК EH3 наиболее сильно экспрессируется в тканях легких, кожи и верхних отделов желудочно-кишечного тракта мышей.[7] Функция EH3 у людей, мышей или других млекопитающих еще не определена, хотя было подтверждено, что ген EH3 гиперметилирован на CpG сайты в его промоторной области в ткани рака простаты человека, особенно в тканях более продвинутых или морфологических (т. е. Оценка Глисона ) более агрессивные раковые образования; это говорит о том, что подавление генов EH3 из-за этого гиперметилирования может способствовать возникновению и / или прогрессированию рака простаты.[8] Подобные гиперметилирования сайтов CpG в промоторе гена EH3 были подтверждены для других видов рака.[9] Этот паттерн метилирования промотора, хотя еще не подтвержден, также был обнаружен в злокачественных опухолях человека. меланома.[10]

EH4

Ген EH4, EPHX4, по прогнозам, кодирует эпоксидгидролазу, близкую по аминокислотной последовательности и структуре к mEH, sEH и EH3.[7] Активность и функция EH4 еще не определены.[2]

Другие эпоксидные гидролазы

Лейкотриен А4 гидролаза

Лейкотриен А4 гидролаза (LTA4H) действует в первую очередь, если не исключительно, на гидролиз лейкотриен A4 (LTA4, то есть 5S, 6S-оксидо-7E,9E,11Z,14Z-эйкозатететраеновая кислота; ИЮПАК назовите 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-тетрадекатетраен-1-ил] -2-оксиранил} бутановую кислоту) к его метаболиту диола, лейкотриен B4 (LTB4, т.е. 5S,12р-дигидрокси-6Z,8E,10E,14Z-икозатетраеновая кислота; IUPA наименование 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-дигидрокси-6,8,10,14-икозатетраеновая кислота). LTB4 - важный рекрутер и активатор лейкоциты участвует в опосредовании воспалительных реакций и заболеваний. Фермент также обладает аминопептидаза активность, разлагающая, например, лейкоциты хемотаксический фактор трипептид, Pro-Gly-Pro (PGP); функция аминопептидазной активности LTA4AH неизвестна, но предполагается, что она участвует в ограничении воспалительных реакций, вызванных этим или другими чувствительными к аминопептидазе пептидами.[11][12][13]

Холестерин-5,6-оксид гидролаза

(Холестеринэпоксидгидролаза или ChEH) локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и, в меньшей степени, в плазматической мембране различных типов клеток, но наиболее высоко экспрессируется в печени. Фермент катализирует превращение некоторых 3-гидроксил-5,6-эпоксидов холестерина в их 3,5,6-тригидроксипродукты (см. Холестерин-5,6-оксид гидролаза ).[14] Функция ЧЭГ неизвестна.[2]

Peg1 / MEST

Субстрат (ы) и физиологическая функция Peg1 / MEST неизвестны; однако белок может играть роль в развитии млекопитающих и аномалиях его экспрессии его геном (PEG1 / MEST), например, за счет потери Геномный импринтинг, сверхэкспрессия или переключение промотора были связаны с определенными типами рака и опухолей у людей, такими как инвазивный рак шейки матки, лейомиомы, а также рак груди, легких и толстой кишки (см. MEST (ген) ).[2][15][16][17]

Гепоксилин-эпоксидгидролаза

Гепоксилин-эпоксидгидролаза или гепоксилин-гидролаза в настоящее время лучше всего определяется как ферментная активность, которая превращает биологически активные моногидроксиэпоксидные метаболиты арахидоновой кислоты. гепоксилин A3s и гепоксилин B3s до по существу неактивных тригидроксипродуктов, триоксилинов. То есть гепоксилин A3s (8-гидрокси-11,12-оксидо-5Z,9E,14Z-эйкозатриеновая кислота) метаболизируются до триоксилина A3s (8,11,12-тригидрокси-5Z,9E,14Z-эйкозатриеновые кислоты) и гепоксилины B3s (10-гидрокси-11,12-оксидо-5Z,8Z,14Z-эйкозатриеновые кислоты) метаболизируются до триоксилина B3s (10,11,12-тригидрокси-5Z,8Z,14Z-эйкозатриеновые кислоты).[18] Однако эта активность не была охарактеризована на уровне очищенного белка или гена.[2] и недавняя работа показывает, что sEH легко метаболизирует гепоксилин A3 до триоксилина A3 и что активность гепоксилин-эпоксидгидролазы обусловлена ​​sEH, по крайней мере, как это обнаруживается в печени мышей.[18][19]

Микобактерии туберкулеза

Этот возбудитель туберкулеза экспрессирует по крайней мере шесть различных форм эпоксидгидролазы (формы A-F). Структура эпоксидгидролазы B показывает, что фермент является мономером и содержит складку альфа / бета гидролазы. Помимо понимания механизма фермента, эта гидролаза в настоящее время служит платформой для рациональный дизайн лекарств сильнодействующих ингибиторов. В частности, разработаны ингибиторы на основе мочевины. Эти ингибиторы непосредственно нацелены на каталитическую полость. Предполагается, что структура эпоксидгидролазы B может позволить разработать лекарство для ингибирования всех других гидролаз Mycobacterium tuberculosis, если они содержат аналогичные альфа / бета складки. Структура гидролазы B содержит кэп-домен, который, как предполагается, регулирует активный сайт гидролазы.[1] Кроме того, Asp104, His333 и Asp302 образуют каталитическую триаду белка и имеют решающее значение для функционирования белка. В настоящее время не решены другие структуры гидролазы Mycobacterium tuberculosis. Модельные исследования фармакологической чувствительности этих эпоксидгидролаз продолжаются.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б PDB: 2E3J​; Бисвал Б.К., Мориссо С., Гарен Г., Черный М.М., Гарен С., Ниу С., Гамак Б.Д., Джеймс М.Н. (сентябрь 2008 г.). «Молекулярная структура эпоксидгидролазы B из Mycobacterium tuberculosis и ее комплекса с ингибитором на основе мочевины». Журнал молекулярной биологии. 381 (4): 897–912. Дои:10.1016 / j.jmb.2008.06.030. ЧВК  2866126. PMID  18585390.; предоставлено через PyMOL
  2. ^ а б c d е ж грамм Мориссо C (январь 2013 г.). «Роль эпоксидгидролаз в метаболизме липидов». Биохимия. 95 (1): 91–5. Дои:10.1016 / j.biochi.2012.06.011. ЧВК  3495083. PMID  22722082.
  3. ^ а б c Эль-Шербени А.А., Эль-Кади А.О. (ноябрь 2014 г.). «Роль эпоксидных гидролаз в здоровье и болезнях». Архив токсикологии. 88 (11): 2013–32. Дои:10.1007 / s00204-014-1371-y. PMID  25248500. S2CID  16885502.
  4. ^ Вацлавикова Р., Hughes DJ, Соучек П. (октябрь 2015 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1): ген, структура, функция и роль в заболевании человека». Ген. 571 (1): 1–8. Дои:10.1016 / j.gene.2015.07.071. ЧВК  4544754. PMID  26216302.
  5. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468. S2CID  42452896.
  6. ^ Хэ Дж, Ван Си, Чжу Й, Ай Д (май 2016 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний». Журнал Диабета. 8 (3): 305–13. Дои:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  7. ^ а б c Decker M, Adamska M, Cronin A, Di Giallonardo F, Burgener J, Marowsky A, Falck JR, Morisseau C, Hammock BD, Gruzdev A, Zeldin DC, Arand M (октябрь 2012 г.). «EH3 (ABHD9): первый член нового семейства эпоксидгидролаз с высокой активностью в отношении эпоксидов жирных кислот». Журнал липидных исследований. 53 (10): 2038–45. Дои:10.1194 / мл. M024448. ЧВК  3435537. PMID  22798687.
  8. ^ Стотт-Миллер М., Чжао С., Райт Дж. Л., Колб С., Бибикова М., Клотцле Б., Острандер Э. А., Фан Дж. Б., Фэн З., Стэнфорд Дж. Л. (июль 2014 г.). «Проверочное исследование генов с гиперметилированными промоторными областями, связанных с рецидивом рака простаты». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 23 (7): 1331–9. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-13-1000. ЧВК  4082437. PMID  24718283.
  9. ^ Остер Б., Торсен К., Лами П., Войдач Т.К., Хансен Л.Л., Биркенкамп-Демтредер К., Соренсен К.Д., Лаурберг С., Орнтофт Т.Ф., Андерсен К.Л. (декабрь 2011 г.). «Идентификация и подтверждение очень частого гиперметилирования острова CpG в колоректальных аденомах и карциномах». Международный журнал рака. 129 (12): 2855–66. Дои:10.1002 / ijc.25951. PMID  21400501. S2CID  35078536.
  10. ^ Фурута Дж., Нобеяма Й., Умэбаяси Й., Оцука Ф., Кикучи К., Ушидзима Т. (июнь 2006 г.). «Подавление пероксиредоксина 2 и аберрантное метилирование 33 CpG-островков в предполагаемых промоторных областях в злокачественных меланомах человека». Исследования рака. 66 (12): 6080–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0157. PMID  16778180.
  11. ^ Пейдж М., Ван К., Бёрдик М., Парк С., Ча Дж., Джеффри И., Шерман Н., Шим Ю. М. (июнь 2014 г.). «Роль аминопептидазы лейкотриен А4 гидролазы в патогенезе эмфиземы». Журнал иммунологии. 192 (11): 5059–68. Дои:10.4049 / jimmunol.1400452. ЧВК  4083682. PMID  24771855.
  12. ^ Аппиа-Куби П., Солиман М.Э. (январь 2016 г.). «Двойной противовоспалительный и селективный механизм ингибирования лейкотриен A4 гидролазы / аминопептидазы: выводы из сравнительной молекулярной динамики и анализа свободной энергии связывания». Журнал биомолекулярной структуры и динамики. 34 (11): 2418–2433. Дои:10.1080/07391102.2015.1117991. PMID  26555301. S2CID  19117041.
  13. ^ Калишкан Б., Баноглу Э. (январь 2013 г.). «Обзор недавних подходов к открытию лекарств для ингибиторов лейкотриен А4 гидролазы нового поколения». Мнение эксперта об открытии лекарств. 8 (1): 49–63. Дои:10.1517/17460441.2013.735228. PMID  23095029. S2CID  19151713.
  14. ^ Fretland AJ, Omiecinski CJ (декабрь 2000 г.). «Эпоксидные гидролазы: биохимия и молекулярная биология». Химико-биологические взаимодействия. 129 (1–2): 41–59. CiteSeerX  10.1.1.462.3157. Дои:10.1016 / с0009-2797 (00) 00197-6. PMID  11154734.
  15. ^ Педерсен И.С., Дерван П., Макголдрик А., Харрисон М., Пончел Ф., Speirs V, Айзекс Дж. Д., Гори Т., Макканн А. (2002). «Переключение промотора: новый механизм, вызывающий двуаллельную экспрессию PEG1 / MEST при инвазивном раке груди». Молекулярная генетика человека. 11 (12): 1449–53. Дои:10.1093 / hmg / 11.12.1449. PMID  12023987.
  16. ^ Мун Ю.С., Пак С.К., Ким Х.Т., Ли Т.С., Ким Дж.Х., Чой Ю.С. (2010). «Импринтинг и состояние экспрессии изоформ 1 и 2 гена PEG1 / MEST при лейомиоме матки». Гинекологическое и акушерское обследование. 70 (2): 120–5. Дои:10.1159/000301555. PMID  20339302. S2CID  33234162.
  17. ^ Видаль А.С., Генри Н.М., Мерфи С.К., Онеко О., Най М., Бартлетт Дж. А., Оверкаш Ф, Хуанг З., Ван Ф., Млей П., Обуре Дж., Смит Дж., Васкес Б., Сваи Б., Эрнандес Б., Хойо С. (март 2014 г.) ). «Метилирование ДНК PEG1 / MEST и IGF2 при CIN и раке шейки матки». Клиническая и трансляционная онкология. 16 (3): 266–72. Дои:10.1007 / s12094-013-1067-4. ЧВК  3924020. PMID  23775149.
  18. ^ а б Томпсон Р.Д. (март 1968 г.). «Внеротовая блокада нервов». Прогресс анестезии. 15 (3): 65–8. ЧВК  2235474. PMID  5240838.
  19. ^ Кронин А., Деккер М., Аранд М. (апрель 2011 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза млекопитающих идентична гепоксилингидролазе печени». Журнал липидных исследований. 52 (4): 712–9. Дои:10.1194 / мл. M009639. ЧВК  3284163. PMID  21217101.
  20. ^ Сельван А., Анишетти С. (октябрь 2015 г.). «Полости создают потенциальный черный ход в эпоксидгидролазе Rv1938 из исследования молекулярной динамики Mycobacterium tuberculosis-A». Вычислительная биология и химия. 58: 222–30. Дои:10.1016 / j.compbiolchem.2015.07.008. PMID  26256802.

внешняя ссылка