Оксидаза D-аминокислот - D-amino acid oxidase
| Оксидаза D-аминокислот | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Трехмерная структура DAAO из дрожжей (мономер) | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 1.4.3.3 | ||||||||
| Количество CAS | 9000-88-8 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Оксидаза D-аминокислот | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | ДАО (DAAO) | ||||||
| Ген NCBI | 1610 | ||||||
| HGNC | 2671 | ||||||
| OMIM | 124050 | ||||||
| RefSeq | NM_001917 | ||||||
| UniProt | P14920 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 1.4.3.3 | ||||||
| Locus | Chr. 12 q24 | ||||||
| |||||||
Оксидаза D-аминокислот (DAAO; также OXDA, DAMOX) представляет собой фермент с функцией на молекулярном уровне окислять D-аминокислоты к соответствующему α-кетокислоты, производя аммиак и пероксид водорода. Это приводит к ряду физиологических эффектов в различных системах, в первую очередь в головном мозге. Фермент наиболее активен в отношении нейтральных D-аминокислот и не активен в отношении кислых D-аминокислот. Одна из его важнейших мишеней для млекопитающих - D-серин в Центральная нервная система. Путем нацеливания на эту и другие D-аминокислоты в позвоночные, DAAO важен в детоксикация. Роль в микроорганизмы немного отличается, расщепляя D-аминокислоты для получения энергии.[1]
DAAO экспрессируется в широком диапазоне видов от дрожжей до человека.[1] Его нет в растениях или в бактериях, которые вместо этого используют Дегидрогеназа D-аминокислот. DAAO у людей - кандидатный ген восприимчивости[2] и вместе с G72 может сыграть роль в глутаматергические механизмы шизофрении.[3] DAAO также играет роль как в биотехнологических, так и в медицинских достижениях. Рисперидон и бензоат натрия являются ингибиторами DAAO.
Оксидаза D-аминокислот отличается от диаминоксидаза которые оба иногда называют DAO.
История
В 1935 г. Ганс Адольф Кребс открыл оксидазу D-аминокислот после эксперимента с свинья почка гомогенаты и аминокислоты. Вскоре после, Варбург и Кристиан наблюдали, что у оксидазы есть кофактор FAD, что делает ее вторым флавоэнзим быть обнаруженным. В последующие годы другие ученые разработали и улучшили процедуру очистки оксидазы D-аминокислот свиньи.[4]
В 1983 году были открыты ингибиторы оксидазы. В 2006 году была опубликована трехмерная структура оксидазы. В настоящее время изучается связь между активностью оксидазы D-аминокислот человека (hDAAO) и шизофренией.[4]
Структура и свойства
Хотя оксидаза D-аминокислот в некоторой степени различается между различными организмы, структура в большинстве эукариоты, за исключением растений. Этот фермент представляет собой флавопротеин, принадлежащий к Семейство FAD-зависимых оксидоредуктаз, и действует на CH-NH2 группа доноров D-аминокислот с кислородом в качестве акцептора. Также считается пероксисомальным фермент содержащий FAD в качестве кофактора.[1] Каждый DAO мономер имеет FAD -связывающий домен (FBD), содержащий Россманн фолд, а субстрат -связывающий домен (SBD), который также образует интерфейс с другим мономером в белке.[1] DAO существует как димер, причем каждый мономер содержит как FBD, так и SBD. Каждый мономер состоит из 347 аминокислоты в DAO человека, хотя среди других эукариот белок может иметь длину от 345 до 368 аминокислот.[1] В DAO человека два мономера связаны между собой лицом к лицу.[5] DAO других организмов, таких как дрожжи, может присутствовать в виде димеров «голова к хвосту».[5] Ген hDAAO находится на хромосоме 12 и содержит 11 экзонов.[1]
DAO способен сокращение кислород быстро, и при понижении может стабилизировать анионный красный семихинон, и он способен образовывать Ковалентная связь с сульфиты. Все это типичные свойства, связанные с флавопротеины.[1] DAAO человека имеет свойства, немного отличающиеся от других молекул DAAO, в том числе более слабую способность связывать FAD и пониженную скорость реакции для некоторых молекул, таких как флавин.[1]
Действия в мозгу
DAO действует в головном мозге, окисляя специфические D-аминокислоты, используя область FAD (область флавинадениндинуклеотида), и, как принято считать, вырабатывается в заднем мозге, хотя есть новые доказательства экспрессии DAO в передний мозг также.[6] Однако DAO, присутствующая в переднем мозге, кажется неактивной, что вызывает предположения на тему функции DAO в переднем мозге, в отличие от задний мозг где функция более известна.[6] Все согласны с тем, что DAO продуцируется и активен в глиальных клетках, особенно в астроцитах мозжечка типа 1 и типа 2,[1] а аминокислота D-серин, которая продуцируется DAO в этих клетках, как было показано, увеличивает синаптические Рецептор NMDA Мероприятия.[1]
Влияние на шизофрению
Имеются данные, свидетельствующие о том, что шизофрения как нервный феномен вызывается несоответствующей активностью рецепторов NMDA и связанным с этим увеличением глутамат активность, связанная с рецепторами NMDA.[1]
Было показано, что повышенная активность DAO производит больше D-серина, что, в свою очередь, увеличивает активность NMDA в гипоталамус.[1] Исследование подтвердило повышенную активность NMDA и показало повышенную активность DAO в мозжечок больных шизофренией.[6] Генетический фон участия DAO в шизофрении широко обсуждается, и не было обнаружено обязательных доказательств того, что гены DAO сильно связаны с шизофренией. Хотя ген G72, который, как сообщается, кодирует активатор оксидазы D-аминокислоты, может участвовать в развитии шизофрении.[6]
Регулирование
Белок фагота[7] и pLG72 представляют собой известные в настоящее время белки, которые физически взаимодействуют и модулируют DAAO человека.[5] plG72 является продуктом специфичного для приматов гена G72, и более высокие уровни обоих наблюдались у пациентов с шизофренией. Было обнаружено, что взаимодействие plG72 с hDAAO вызывает зависящую от времени инактивацию оксидазой.[8] Полагают, что это вызвано связыванием plG72, ограничивающим количество фермента, который каталитически компетентен и может быть нейтрализован кофактором или любыми лигандами активного центра. Структура plG72 полностью не определена, поэтому конкретное физическое взаимодействие с hDAAO также полностью не изучено. Эксперименты с белком бассона и hDAAO привели к снижению ферментативной активности, как и у plG72. Исследователи подозревают, что белок фагота предотвращает истощение D-серина, особенно в пресинаптический нейрон.[5]
Кроме того, исследователи сосредоточились на соединениях, которые могут действовать как ингибиторы hDAAO. In vitro / in vivo было обнаружено, что более 500 различных соединений действуют как ингибиторы оксидазы, и большинство из них действуют посредством конкурентное торможение. Все эти соединения имеют две одинаковые основные части.[5] Первая часть - это планарная часть, которая взаимодействует с активным сайтом hDAAO. Химическая структура плоского участка образована одним или двумя слитыми кольца и должен иметь отрицательно заряженный карбоновый группа. Вторая часть - это субстрат цепь, которая может участвовать в активной зоне или входе фермента. Кроме того, различные соединения делятся на несколько категорий (классические, новые, второе поколение, третье поколение) в зависимости от химической структуры. Пример соединения: бензоат, который является классическим ингибитором. Карбоксильная группа бензоата взаимодействует с Arg238, а ароматическая группа взаимодействует с Tyr224 в активной зоне оксидазы.[5]
Приложения
Биотехнологии
Синтез цефалоспоринов
Оксидаза D-аминокислот используется в биотехнология в первую очередь для производства антибиотиков, называемых цефалоспорины. Использование оксидазы D-аминокислот для создания антибиотиков является запатентованным производством антибиотиков и началось в 1970 году. Первоначально оксидаза D-аминокислоты, используемая в этом процессе, была взята из почек свиньи и получила название pkDAAO. PkDAAO очень нестабилен в процессах синтеза антибиотиков и поэтому дает низкий выход антибиотиков. В результате продолжающихся исследований была обнаружена более успешная форма оксидазы D-аминокислот из дрожжевого вида, названного Rhodotorula gracilis и поэтому был назван RgDAAO. RgDAAO теперь используется в качестве первичной оксидазы D-аминокислот, применяемой в цефалоспориновых антибиотиках, поскольку иммобилизация на коммерческих ионообменных смолах создает более стабильную систему, которая дает гораздо более высокие количества антибиотиков.[9]
Биосенсор D-аминокислоты
Оксидаза D-аминокислот реагирует на D-аминокислоты и может использоваться для определения количества D-аминокислот в пищевых продуктах, которые действуют как биосенсор. Это важно из-за эффектов D-аминокислот в D-изомере или множественных энантиомеры присутствие в пище имеет питательную ценность. Чем больше D-изомеров или нескольких энантиомеров присутствует в пище, тем ниже пищевая ценность продукта, поэтому использование оксидазы D-аминокислоты для их обнаружения позволяет расширить выбор питательно ценных продуктов.[10] Нет никаких доказательств того, что D-аминокислоты токсичны, но это вызывает множество возможных опасений по поводу токсичности некоторых продуктов.
Медицинское
Лечение рака
RgDAAO используется в процессе, называемом генно-направленная ферментная пролекарственная терапия (GDEPT) для лечения опухолей у онкологических больных. В этом лечении используется RgDAAO в качестве фермента и D-аланин как субстрат для создания реактивных форм кислорода H2O2 в качестве продукта. H2O2 проникает через опухолевые клетки и повреждает биополимеры. Ущерб, нанесенный H2O2 создает цитотоксический метаболит из нетоксичного пролекарство внутри опухолевых клеток, что затем создает токсичное вещество только в этих клетках.[9] Этот процесс полезен для онкологических больных, потому что это лечение токсично только для опухолевых клеток, в то время как химиотерапия токсичен для всех клеток в организме пациента. Оксидаза D-аминокислоты также играет роль в производстве 4-метилтио-2-оксомасляной кислоты (MTOBA), которая используется в качестве противоракового препарата, который вызывает апоптоз раковых клеток.[10]
Лечебные процедуры
Оксидаза D-аминокислот используется в терапевтических целях, таких как регуляция гормонов, регуляция гипертония, лечение шизофрении, лечение психических и когнитивных расстройств и возможное уменьшение боли. Изменение количества переносчиков оксидазы D-аминокислот с помощью лекарств оказывает терапевтическое воздействие на шизофрению.[11] Оксидаза D-аминокислот регулирует D-аспартат, который регулирует секрецию мелатонин, пролактин, тестостерон, лютеинизирующий гормон и гормон роста. Регулируя оксидазу D-аминокислот, D-аспартат также может регулироваться и контролировать секрецию гормона. Повышенная активность оксидазы D-аминокислот коррелирует с психическими и когнитивными расстройствами, поэтому снижение оксидазы D-аминокислот может оказывать терапевтическое воздействие на эти расстройства. Оксидаза D-аминокислоты помогает производить L-6-гидроксинорлейцин, который затем генерирует Омапатрилат. Омапатрилат подавляет ангиотензин-превращающий фермент и нейтральная эндопептидаза и эффективно снижает артериальную гипертензию. Оксидаза D-аминокислот также может оказывать влияние на болевые раздражители, но это еще не подтверждено.[10]
Смотрите также
внешняя ссылка
- D-аминокислота + оксидаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- http://www.calzyme.com/commerce/catalog/spcategory.jsp?category_id=1043
Рекомендации
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л Pollegioni L, Piubelli L, Sacchi S, Pilone MS, Molla G (июнь 2007 г.). «Физиологические функции оксидаз D-аминокислот: от дрожжей к человеку». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (11): 1373–94. Дои:10.1007 / s00018-007-6558-4. PMID 17396222. S2CID 24070769.
- ^ База данных SZGene (28 августа 2007 г.). "Обзор генов всех опубликованных исследований ассоциации шизофрении для DAAO". Форум по исследованию шизофрении. Архивировано из оригинал на 2008-05-12.
- ^ Бокс М.П., Риткерк Т., ван де Бик М.Х., Соммер И.Е., де Конинг Т.Дж., Кан Р.С. (сентябрь 2007 г.). «Обзор роли генов G72 и DAAO в нейротрансмиссии глутамата при шизофрении». Европейская нейропсихофармакология. 17 (9): 567–72. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2006.12.003. PMID 17250995. S2CID 24756346.
- ^ а б «Аминокислотная оксидаза, D-». Worthington Biochemical Corporation. Получено 26 марта 2018.
- ^ а б c d е ж Molla G (27 ноября 2017 г.). «Конкурентные ингибиторы раскрывают взаимосвязь между структурой и функцией D-аминокислотной оксидазы человека». Границы молекулярных биологических наук. 4 (80): 80. Дои:10.3389 / fmolb.2017.00080. ЧВК 5715370. PMID 29250527.
- ^ а б c d Верралл Л., Бернет П. У., Беттс Дж. Ф., Харрисон П. Дж. (Февраль 2010 г.). «Нейробиология оксидазы D-аминокислот и ее участие в шизофрении». Молекулярная психиатрия. 15 (2): 122–37. Дои:10.1038 / mp.2009.99. ЧВК 2811712. PMID 19786963.
- ^ «BSN - Белковый фагот - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок BSN». www.uniprot.org.
- ^ Pollegioni L, Piubelli L, Molla G, Rosini E (2018). «Взаимодействие D-аминокислотной оксидазы-pLG72 и модуляция D-серина». Границы молекулярных биологических наук. 5: 3. Дои:10.3389 / fmolb.2018.00003. ЧВК 5787542. PMID 29417050.
- ^ а б Pilone MS (ноябрь 2000 г.). «Оксидаза D-аминокислот: новые открытия». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 57 (12): 1732–47. Дои:10.1007 / PL00000655. PMID 11130179. S2CID 12644310.
- ^ а б c Хороненкова С.В., Тишков В.И. (декабрь 2008 г.). «Оксидаза D-аминокислот: физиологическая роль и применение». Биохимия. Биохимия. 73 (13): 1511–8. Дои:10.1134 / S0006297908130105. PMID 19216715. S2CID 18587080.
- ^ Смит С.М., Усланер Дж. М., Хатсон PH (май 2010 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов D-аминокислотной оксидазы (DAAO)». Открытый журнал медицинской химии. 4: 3–9. Дои:10.2174/1874104501004020003. ЧВК 2905773. PMID 20648222.