Конваллатоксин - Convallatoxin

Конваллатоксин
Convallatoxin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(3S,5S,8р,9S,10S,13р,14S,17р) -5,14-дигидрокси-13-метил-17- (5-оксо-2ЧАС-фуран-3-ил) -3 - [(2р,3р,4р,5р,6S) -3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил] окси-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-додекагидро-1ЧАС-циклопента [а] фенантрен-10-карбальдегид
Другие имена
Строфантин-3альфа-1-рамнозид; Строфантидин альфа-1-рамнопиранозид; Строфантидин a-l-рамнопиранозид; Коргликон, 20 (22), 5бета-карденолид-19-ал-3бета, 5бета, 14бета-триол-3бета-d- [a-1-рамнопиранозид]; 5-бета, 20 [22] -карденолид-19-он-3бета, 5альфа, 14-триол-3- [6-дезокси-альфа-1-маннопиранозил]; 3-бета, 5альфа, 14-тригидрокси-19-оксо-5-бета, 20 [22] -карденолид-3- [6-дезокси-альфа-1-маннопиранозил]
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.007.352 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 208-086-3
UNII
Характеристики
C29ЧАС42О10
Молярная масса550.645 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Конваллатоксин это гликозид извлечен из Convallaria majalis.

История

Конваллатоксин - это естественный сердечный гликозид, который, среди прочего, содержится в растении. Ландыш (Convallaria majalis). Легенда гласит, что Аполлон подарил это растение Асклепию, греческому богу исцеления.[1] Ландыш действительно использовался в медицине для лечения болезней,[2] все восходит к средневековью. Конваллатоксин имеет такую ​​же терапевтическую цель и действие, что и дигиталис, поэтому его использовали средневековые травники в качестве заменителя наперстянки в лечении.[3][4] В основном его применяют, потому что он усиливает сердцебиение, а также замедляет и регулирует частоту сердечных сокращений.[3] В 2011 году ландыш использовался в телешоу США. Во все тяжкие. Это сделало растение и его состав - конваллатоксин, довольно хорошо известным широкой публике как смертельный.[5]

Структура и реакционная способность

В систематическое название органического соединения конваллатоксина выглядит следующим образом: (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -5,14-дигидрокси-13-метил-17- (5-оксо-2H-фуран-3- ил) -3 - [(2R, 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил] окси-2,3,4,6,7,8,9, 11,12,15,16,17-додекагидро-1H-циклопента [a] фенантрен-10-карбальдегид. Более короткая версия, также обозначенная как Название ИЮПАК представляет собой (3b-5b) -3 - [(6-дезокси-a-L-маннопиранозил) окси] -5,14-дигидрокси-19-оксокард-20 (22) -енолид.[6] В состав конваллатоксина входят: строфантидин и имеет 6-дезокси-a-L-маннопиранозильную группу, присоединенную в положении 3.[7]

Конваллатоксин может отдавать водородная связь в пяти местах и ​​может принять водородную связь на десяти счетах.[7] Его температура плавления лежит между 235 и 242 градусами Цельсия, и соединение растворимо в спирте, ацетоне и немного в хлороформе, этилацетате и воде.[8]

Поскольку конваллатоксин структурно похож на дигоксин, было проведено исследование, чтобы определить, можно ли обнаружить конваллатоксин в сыворотке с помощью тестов LOCI на дигоксин.[4] Это показало, что соединение имеет значительные перекрестная реактивность с использованным антитело и что он вызывает двунаправленное вмешательство в анализ дигоксина. Итак, конваллатоксин действительно может быть обнаружен с помощью анализа дигоксина LOCI. Также возможно, что конваллатоксин перекрестно реагирует с антидигоксиновым антителом, используемым в других коммерчески доступных анализах дигоксина, но это требует дальнейшего изучения. Кроме того, антиген Digibind также связывает конваллатоксин in vitro. Возможно, это может быть использовано при лечении отравления коналлатоксином.[4]

Синтез

Хотя конваллатоксин можно найти в природе, его также синтезируют производители. Это можно сделать через Кенигс-Кнорр метод[9] в котором строфантидин гликозилирован 2,3,4-три-O-ацетил-a-L-рамнопиранозил бромидом.[10][11] Эти два соединения являются предшественниками конваллатоксина. После щелочной гидролиз, экстракция из остатков строфантидина и кристаллизация изопропанола, продукт реакции высвобождается. Этот продукт реакции - конваллатоксин. При использовании 10 граммов строфантидина может быть произведено 13,6 грамма конваллатоксина.[10]

Механизм действия и эффективность

Конваллатоксин - это дигиталис подобное соединение (DLC), которое в основном используется в качестве сердечный гликозид поскольку это может препятствовать Na+, К+-ATPase в застойном сердечная недостаточность или же аритмии,[12][13][14][15][16] вызывающий инотропный эффект,[15][17] так же, как и многие другие наперстянки. В Na+, К+-ATPase создает ионный градиент между внутри- и внеклеточными доменами клетки. Он делает это, транспортируя три иона натрия из клетки и два иона калия.[18] Если Na+, К+-ATPase подавлено, калий будет накапливаться в ячейке, что приведет к гиперкалиемия и нервно-мышечная дисфункция в сердце. Накопление калия препятствует кальций от выхода из клетки, вызывая также накопление кальция. Если кальций накапливается в сердечные миоциты, поглощение кальция в саркоплазматический ретикулум (SR) увеличена. Таким образом, когда происходит стимуляция сердечной мышцы, SR высвобождает более высокие уровни кальция, что увеличивает сократимость сердечной мышцы. миоциты.[18] Повышенное высвобождение кальция также увеличивает рефрактерный период атриовентрикулярного (АВ) узла, регулируя цикл сердечных сокращений. [19] у пациентов с аритмией.

В легкое, двоеточие и рак молочной железы клетки, конваллатоксин показывает большие эффекты в нанодозах.[16][20][21][22] Было показано, что он подавляет пролиферацию, инвазию и миграцию раковых клеток. Основные механизмы этого полностью не известны. Однако было продемонстрировано, что конваллатоксин вызывает апоптоз и аутофагия в дозе 10 нМ в 3 дня.[14] Также было показано, что он подавляет ангиогенез через аутофагию и апоптоз в концентрациях 2-4 нМ.[14] Аутофагия индуцируется в клетках карциномы шейки матки человека или клетках HeLa с помощью конваллатоксина, блокирующего сигнальный путь mTOR. Этот сигнальный путь обычно подавляет аутофагию в клетках. Конваллатоксин вызывает апоптоз за счет увеличения каспаза-3 и PARP расщепление. Эти белки вызывают запрограммированную гибель клеток при активации расщеплением.[14] Не совсем ясно, связана ли индукция апоптоза и аутофагии с ингибирующими эффектами конваллатоксина на Na+, К+-ATPase насос. Однако доза конваллатоксина 10 нМ может уменьшить количество клеток немелкоклеточного рака легкого A549, ингибируя Na+, К+-ATPase.[16][21] Цифры различаются в зависимости от эксперимента. Показано, что при раке толстой кишки LD50 составляет 50 нМ.[20] В клетках рака молочной железы, полученных из MCF-7, доза IC50 10 нМ в течение длительного времени (воздействие 24 ч) составляет 27,65 ± 8,5 или даже в течение более длительного времени (воздействие 72 ч) наблюдается 5,32 ± 0,15.[22]

Есть еще много потенциальных терапевтических применений конваллатоксина, например, против кистозный фиброз и нейродегенеративные заболевания.[23] Также было показано, что он подавляет вирусную инфекцию и репликацию.[24] Например, конваллатоксин можно использовать для лечения Цитомегаловирус человека. Это будет препятствовать Na+-K+-ATPase насос что уменьшает натрий концентрация вне клетки, тем самым ограничивая совместную транспортировку метионин и натрий в клетку, блокируя синтез белка.[25] Доза 0,01 мкМ уже имеет большую эффективность против цитомегаловируса, но при дозе 50 нМ или менее также показана высокая эффективность, которая может длиться до 4 часов.[25]

Таким образом, конваллатоксин является довольно эффективным лекарством, проявляющим действие в малых дозах при лечении множества заболеваний. Выводится Р-гликопротеин и сродство 1,07 ± 0,24 мМ и VМаксимум5,2 ± 0,4 ммоль мг / протеин / мин. Экскреция конваллатоксина в основном осуществляется почки (ClogP около -0,7).[26][27]

Метаболизм

Конваллатоксин в основном метаболизированный в печени путем превращения конваллатоксина в конваллатоксол.[28] Для этого альдегидная (-CHO) группа, присоединенная к C 10, восстанавливается до спиртовой группы (-CH 2 OH) посредством цитохром P450 редуктаза (CYP450).[29] Это метаболизм I фазы реакция. Однако дальнейшая модификация через фаза II реакция конваллатоксина не обнаружено.[30] Уменьшение количества конваллатоксина увеличивает его полярность, что позволяет ему легче выводиться из организма. Эту форму метаболизма конваллатоксина можно найти в крысы, однако не присутствует в морские свинки и только следы конваллатоксола можно найти в кошки.[31]

Токсичность

Конваллатоксин имеет очень малую терапевтический индекс (40-50 нМ). Следовательно, доза может быть слишком высокой, что приведет к токсичность симптомы. Все еще цитотоксичность Конваллатоксина в основном зависит от времени.

При повышенном уровне в плазме симптомы токсичности DLC (включая конваллатоксин) включают: головокружение, усталость, тошнота, потеря аппетита, нарушение зрения, рвота, гипертония, аритмия, остановка сердца, кома, боль в животе и судороги, сердечная недостаточность или смерть.[12][13][26]

Воздействие на животных

На некоторых животных конваллатоксин оказывает весьма интересное действие. Продолжительность жизни C. elegans, нематода, может быть увеличена за счет конваллатоксина.[32] Около 20 мкМ конваллатоксина не показывает токсичность и может увеличить продолжительность жизни червя на 16,3% за счет определенных механизмов, в том числе улучшения глоточной помпы, передвижения, уменьшения липофусцин накопление и ROS.[32]

Если конваллатоксин оказывает положительное влияние на нематод, он очень ядовит для кошки.[33] Это вызывает нефротоксичность и острый почечная недостаточность, но в какой именно дозе неизвестно. Симптомы слюноотделение, рвота, анорексия и депрессия. Его можно лечить диализ, когда диурез начинают до острой почечной недостаточности.[33]

Рекомендации

  1. ^ Хилл, К. «Путеводитель по саду лекарственных растений» (PDF). Музей истории медицины Индианы.
  2. ^ van der Bijl Jr., P; ван дер Бейл старший, П. (2012). «Сердечно-сосудистая токсичность растительных продуктов: обзор избранных соединений». Токсикология растительных продуктов. Чам, Швейцария: Springer Nature. С. 363–383.
  3. ^ а б Бревертон, Т. (2012). Breverton's Complete Herbal: книга замечательных растений и их использования. Лондон: Lyons Press.
  4. ^ а б c Валлийский, KJ; Хуанг, Р. С. П; Актер, JK; Дасгупта, А (05.03.2019). «Быстрое обнаружение активного сердечного гликозида конваллатоксина ландыша с использованием анализа LOCI Gigoxin». Американский журнал клинической патологии. 142 (3): 307–312. Дои:10.1309 / AJCPCOXF0O5XXTKD. PMID  25125619.
  5. ^ Шёнзее, К. (16.04.2018). «Конваллатоксин - токсин смертельного двойника дикого чеснока». Копенгагенский университет. Получено 2019-03-04.
  6. ^ «Конваллатоксин | C29H42O10 | ChemSpider». www.chemspider.com. Получено 2019-03-23.
  7. ^ а б PubChem. «Конваллатоксин». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-03-23.
  8. ^ Виндхольц, М. (1976). Индекс Merck: энциклопедия химикатов и лекарств. Рэуэй, США: Merck & Co., стр. 323.
  9. ^ Кенигс, Вт; Knorr, E (1901). "Ueber einige Derivate des Traubenzuckers un der Galactose" (PDF). Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 34 (1): 957–981. Дои:10.1002 / cber.190103401162.
  10. ^ а б Макаревич И.Ф .; Терно, И.С. (1988). «Синтез конваллозида». Химия природных соединений. 24 (3): 323–325. Дои:10.1007 / BF00598579.
  11. ^ Рейл, К; Мейер, К; Райхштейн, Т. (1950). «Частичный синтез конваллатоксина». Helvetica Chimica Acta. 33 (6): 1541–1546. Дои:10.1002 / hlca.19500330621.
  12. ^ а б Александр, J; Фуко, А; Coutance, G; Scanu, P; Миллиез, П. (2012). «Отравление дигиталисом, вызванное острым случайным отравлением ландышом». Тираж. 125 (8): 1053–1055. Дои:10.1161 / cycleaha.111.044628.
  13. ^ а б Подмигивание, М. (2010). «Механизм действия и токсикология токсинов растений и ядовитых растений». Юлиус-Кюн-Архив. 421: 93.
  14. ^ а б c d Ян, SY; Kim, NH; Чо, Ю.С.; Ли, Н; Квон, HJ (2014). «Конваллатоксин, двойной индуктор аутофагии и апоптоза, ингибирует ангиогенез in vitro и in vivo». PLOS ONE. 9 (3): e91094. Bibcode:2014PLoSO ... 991094Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0091094. ЧВК  3963847. PMID  24663328.
  15. ^ а б Cheng, CJ; Lin, CS; Чанг, LW; Лин, SH (2006). «Загадочная гиперкалиемия». Нефрологическая диализная трансплантация. 21 (11): 3320–3323. Дои:10.1093 / ndt / gfl389. PMID  16968727.
  16. ^ а б c Шнайдер, НФЗ; Сильва, ИТ; Погибнуть, L; де Карвалью, А; Роча, Южная Каролина; Маростика, L; Рамос, ACP; Таранто, АГ; Падуа, РМ (2017). «Цитотоксические эффекты конваллатоксина карденолида и его регуляция Na, K-ATPase». Молекулярная и клеточная биохимия. 428 (1–2): 23–29. Дои:10.1007 / s11010-016-2914-8. PMID  28176244.
  17. ^ Эверетт, JM; Кондзима, Я; Дэвис, Б. Вахед, А; Дасгупта, А (2015). «Анализ iDigoxin более чувствителен, чем анализ дигоксина LOCI, для быстрого обнаружения конваллатоксина, активного сердечного гликозида ландыша». Летопись клинической и лабораторной науки. 45 (3): 323–326.
  18. ^ а б Сухайль, М (2010). «Na, K-АТФаза: универсальный многофункциональный трансмембранный белок и его значение для различных патофизиологических состояний». Журнал клинических медицинских исследований. 2 (1): 1–17. Дои:10.4021 / jocmr2010.02.263w. ЧВК  3299169. PMID  22457695.
  19. ^ Патель, С (2016). «Сердечные гликозиды растительного происхождения: роль в лечении сердечных заболеваний и рака». Биомедицина и фармакотерапия. 84: 1036–1041. Дои:10.1016 / j.biopha.2016.10.030. PMID  27780131.
  20. ^ а б Андерсон, ЮВ; Бартон, CE (2017). «Сердечный гликозид конваллатоксин ингибирует рост клеток колоректального рака р53-независимым образом». Отчеты по молекулярной генетике и метаболизму. 13: 42–45. Дои:10.1016 / j.ymgmr.2017.07.011. ЧВК  5548364. PMID  28819586.
  21. ^ а б Шнайдер, Н.Ф .; Геллер, ФК; Персич, Л; Маростика, LL; Падуа, РМ; Крейс, Вт; Брага, ФК; Simões, CM (2016). «Ингибирование клеточной пролиферации, инвазии и миграции монодигитоксозидом карденолидов дигитоксигенин и конваллатоксином в клеточной линии рака легких человека». Исследование натуральных продуктов. 30 (11): 1327–1331. Дои:10.1080/14786419.2015.1055265. PMID  26252521.
  22. ^ а б Кошик, В; Азад, Н; Якисич, JS; Айер, АКВ (2017). «Противоопухолевые эффекты естественных сердечных гликозидов конваллатоксина и перувозида на ER + и тройной отрицательный рак груди». Открытие смерти клетки. 3: 17009. Дои:10.1038 / cddiscovery.2017.9. ЧВК  5327615. PMID  28250972.
  23. ^ Prassas, I; Диамандис, EP (2008). «Новые терапевтические применения сердечных гликозидов». Обзоры природы Drug Discovery. 7 (11): 926–35. Дои:10.1038 / nrd2682. PMID  18948999.
  24. ^ Амарель, L; Лекуона, Э (2018). "Противовирусные эффекты ингибирования Na, K-АТФазы: мини-обзор". Международный журнал молекулярных наук. 19 (8): 2154. Дои:10.3390 / ijms19082154. ЧВК  6121263. PMID  30042322.
  25. ^ а б Коэн, CJ; Уильямс, JD; Опперман, Т.Дж.; Санчес, Р. Лурайн, Н.С. Торторелла, Д. (2016). «Снижение импорта метионина, индуцированное конваллатоксином, эффективно подавляет инфекцию и репликацию цитомегаловируса человека». Журнал вирусологии. 90 (23): 10715–10727. Дои:10.1128 / JVI.01050-16. ЧВК  5110156. PMID  27654292.
  26. ^ а б Gozalpour, E; Гроупинк, Р; Билос, А; Verweij, V; ван ден Хеувель, Дж. Дж.; Masereeuw, R; Russel, FG; Кендеринк, JB (2014). «Конваллатоксин: новый субстрат Р-гликопротеина». Европейский журнал фармакологии. 744: 18–27. Дои:10.1016 / j.ejphar.2014.09.031.
  27. ^ Gozalpour, E; Уилмер, MJ; Билос, А; Masereeuw, R; Russel, FG; Кендеринк, JB (2016). «Гетерогенный транспорт дигиталисоподобных соединений с помощью P-гликопротеина в везикулярных и клеточных анализах». Токсикология in vitro. 32: 138–145. Дои:10.1016 / j.tiv.2015.12.009. PMID  26708294.
  28. ^ Леврие, К; Киремире, Б; Guéritte, F; Литодон, М (2012). «Токсикариозид М, новый цитотоксический 10β-гидрокси-19-норкарденолид от Antiarisxicaria». Фитотерапия. 83 (4): 660–664. Дои:10.1016 / j.fitote.2012.02.001. PMID  22348979.
  29. ^ Ангарская, МА; Топчий, Л. Я. (1973). «Экспериментальные результаты, касающиеся метаболизма сердечных гликозидов». Химия природных соединений. 9 (5): 621–624. Дои:10.1007 / BF00564387.
  30. ^ Андерсон, KE; Bergdahl, B; Bodem, G; Dengler, H; Датта, S; Ферстер, Дж; Грифф, К; Гросс-Брокхофф, Ф; Кригельштейн, Дж (2017). Сердечные гликозиды: часть II: фармакокинетика и клиническая фармакология. Springer Science & Business Media. С. 73–74.
  31. ^ Scheline, RR (1991). Справочник по метаболизму растительных соединений у млекопитающих. CRC Press.
  32. ^ а б Сюй, Дж; Guo, Y; Подходить; Ван, Q; Zhang, Y; Zhang, R; Ван, М; Гуань, S; Ван, Л. (2017). «Молекулярные механизмы антиоксидантных и антивозрастных эффектов, вызванных конваллатоксином у Caenorhabditis elegans». Свободные радикальные исследования. 51 (5): 529–544. Дои:10.1080/10715762.2017.1331037.
  33. ^ а б Фитцджеральд, KT (2010). «Отравление лилиями у кошек». Темы в медицине домашних животных. 25 (4): 213–217. Дои:10.1053 / j.tcam.2010.09.006. PMID  21147474.