Калихеамицин - Calicheamicin

Калихеамицин γ1
Структурная формула калихеамицина γ1
Шариковая модель молекулы калихеамицина γ1
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C55ЧАС74яN3О21S4
Молярная масса1368.34 г · моль−1
Опасности
Пиктограммы GHSGHS07: ВредноGHS08: Опасность для здоровья
Сигнальное слово GHSОпасность
H302, H341, H361, H372
P201, P202, P260, P264, P270, P281, P301 + 312, P308 + 313, P314, P330, P405, P501
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

В калихеамицины являются классом Enediyne противоопухолевые антибиотики полученный из бактерии Микромоноспора эхиноспора,[1] наиболее примечателен калихеамицин γ1.[2] Первоначально он был изолирован в середине 1980-х годов из меловой почвы или «ям каличе», расположенных в Керрвилле, штат Техас. Образец был собран ученым, работающим в Lederle Labs.[3] Он чрезвычайно токсичен для всех клеток, и в 2000 году был разработан иммуноконъюгат, нацеленный на антиген CD33, N-ацетилдиметилгидразид калихеамицин, который продавался как таргетная терапия против рака несолидных опухолей острый миелоидный лейкоз (AML).[4] Второе моноклональное антитело, связанное с калихеамицином, инотузумаб озогамицин (продается как Беспона ) конъюгат анти-CD22-направленное антитело-лекарственное средство был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 17 августа 2017 г. для использования в лечении взрослых с рецидивирующим или рефрактерным предшественником В-клеток. острый лимфобластный лейкоз.[5] Калихеамицин γ1 и родственный ендиин эсперамицин являются двумя наиболее сильными известными противоопухолевыми средствами.[6]

Механизм токсичности

Калихеамицины нацелены на ДНК и вызывают разрыв цепи. Калихеамицины связываются с ДНК в малая бороздка, при этом они затем вступают в реакцию, аналогичную реакции Циклизация Бергмана для создания бирадикальных видов. Этот бирадикал, 1,4-дидегидробензол, затем отрывает атомы водорода от дезоксирибозы (сахара) остова ДНК, что в конечном итоге приводит к разрыву цепи.[7] Специфичность связывания калихеамицина с малой бороздкой ДНК была продемонстрирована Crothers et al. (1999), что связано с арилтетрасахаридной группой молекулы.[8][9]

Биосинтез

Итеративный ПКС
Схема пути гликозилирования калихеамицина

Основной метаболический путь биосинтеза этой молекулы напоминает путь других охарактеризованных Enediyne соединения и происходит через итеративный поликетидсинтаза (ПКС) путь. Этот ПКС типа I загружает ацетил-КоА, а затем многократно добавляет в общей сложности семь малонил-КоА. На растущий поликетид действует кеторедуктаза домен (KR) и дегидратаза домен (DH) во время каждой итерации с получением 15-углеродного полиена, который затем обрабатывается вспомогательными ферментами с получением предполагаемого эндиинового ядра калихеамицина.[10][11][12] Предполагается, что созревание поликетидного ядра будет происходить под действием дополнительных ферментов, обеспечивающих калихеамициноноподобный промежуточный продукт в качестве субстрата для последующего гликозилирования.

Гликозилирование калихеамицинона требуется 4 гликозилтрансферазы (CalG1-4) и одна ацилтрансфераза (CalO4), каждая из которых распознает определенный сахарный нуклеотид или орселлиновая кислота субстрат. Новаторские биохимические исследования CalG1-G4, проведенные Торсоном и соавторами, показали, что реакции, катализируемые этими гликозилтрансферазами, являются в высшей степени обратимыми.[13] Это был сдвиг парадигмы в контексте катализа гликозилтрансфераз, и Торсон с коллегами продемонстрировали, что это общее явление, которое можно использовать для синтеза сахарных нуклеотидов игликорандомизация '.[14] О структурах всех четырех гликозилтрансфераз также сообщила одна и та же группа, выявив консервативный мотив связывания калихеамицина, который координирует всесторонние взаимодействия основной цепи ендиина с ароматическими остатками. Каталитический сайт CalG1, CalG3 и CalG4, как было показано, обладает высококонсервативной каталитической диадой гистидин и аспартат который способствует нуклеофильной атаке на акцепторную гидроксильную группу промежуточных продуктов калихеамицина. Примечательно, что этот мотив отсутствует в CalG2, что указывает на другой каталитический механизм в этом ферменте.[15]

Сопротивление

Калихеамицин проявляет непредвзятую токсичность для бактерии, грибы, вирусы, и эукариотический клеток и организмов, что вызывает вопросы относительно того, как продуцирующий калихеамицин Микромоноспора умудряется не травиться. Ответ на этот вопрос был дан в 2003 году, когда Торсон и его коллеги представили первый известный пример механизма устойчивости к «самопожертвованию», кодируемого геном calC из кластера биосинтетических генов калихеамицина.[16] В этом исследовании ученые обнаружили, что калихеамицин расщепляет белок CalC сайт-специфично, разрушая как калихеамицин, так и белок CalC, тем самым предотвращая повреждение ДНК. Эта же группа продолжила решение структуры CalC, а совсем недавно в сотрудничестве с учеными из Центр фармацевтических исследований и инноваций (CPRI), обнаруживают структурные или функциональные гомологи, кодируемые генами в кластере генов калихеамицина, ранее перечисленных как кодирующие неизвестную функцию.[17][18] В этом последнем исследовании авт. Предполагают, что гомологи CalC могут выполнять функцию биосинтеза в качестве долгожданных поликетидциклаз, необходимых для сворачивания или циклизации ранних промежуточных соединений на пути к калихеамицину.

История

Было предложено, чтобы Александр Великий был отравлен питьевой водой из реки Мавронери (отождествляется с мифологическим Река Стикс ), который, как предполагается, был загрязнен этим соединением. Однако токсикологи полагают, что для любого применения этого яда в древности требовались обширные знания в области биологической химии.[19][20]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Maiese, Уильям М; Лешевалье, Мэри П .; Lechevalier, Hubert A; Коршалла, Джозеф; Кук, Нидия; Фантини, Амадео; Уайлди, Мэри Джо; Томас, Джон; Гринштейн, Майкл (апрель 1989 г.). «Калихеамицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков: систематика, ферментация и биологические свойства». Журнал антибиотиков. 42 (4): 558–63. Дои:10.7164 / антибиотики.42.558. PMID  2722671.
  2. ^ Ли, Мэй Д .; Manning, Joann K .; Уильямс, Дэвид Р .; Kuck, Nydia A .; Testa, Raymond T .; Границы, Дональд Б. (июль 1989 г.). «Калихемицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков. 3. Выделение, очистка и характеристика калихемицинов β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I и Δ1I». Журнал антибиотиков. 42 (7): 1070–87. Дои:10.7164 / антибиотики. 42.1070. PMID  2753814.
  3. ^ Тотальный синтез и творческий процесс: интервью с К.С. Николау, Исследовательский институт Скриппса
  4. ^ Г.А. Эллестад (2011). «Структурные и конформационные особенности, имеющие отношение к противоопухолевой активности калихемицина γ1I». Хиральность. 23 (8): 660–671. Дои:10.1002 / chir.20990. PMID  21800378.
  5. ^ Клинические новости ASH, том 4, номер 2, январь 2018 г. Новые одобренные препараты для ВСЕХ и НХЛ: как их использовать на практике. С. 26-27.
  6. ^ Калихеамицин и эсперамицин - два самых сильных противоопухолевых средства, известных человеку. В архиве 2008-09-21 на Wayback Machine, Университет Грузии, Chem 4500
  7. ^ С. Уокер; Р. Ландовиц; W.D. Ding; Г.А. Эллестад; Д. Канне (1992). «Расщепление калихеамицина гамма 1 и калихеамицина Т». Proc Natl Acad Sci USA. 89 (10): 4608–12. Дои:10.1073 / pnas.89.10.4608. ЧВК  49132. PMID  1584797.
  8. ^ Симхада Д., О Ти Джей, Ким Э.М., Ю Дж. К., Сон Дж. К. (январь 2009 г.). «Клонирование и характеристика CalS7 из Micromonospora echinospora sp. Calichensis как глюкозо-1-фосфатнуклеотидилтрансферазы». Biotechnol. Латыш. 31 (1): 147–53. Дои:10.1007 / s10529-008-9844-9. PMID  18807197. S2CID  2115227.
  9. ^ Чжан С., Битто Е., Гофф Р. Д., Сингх С., Бингман К. А., Гриффит Б. Р., Альберман С., Филлипс Г. Н. мл., Торсон Д. С. (25 августа 2008 г.). «Биохимические и структурные сведения о ранних стадиях гликозилирования в биосинтезе калихеамицина». Chem. Биол. 15 (8): 842–53. Дои:10.1016 / j.chembiol.2008.06.011. ЧВК  2965851. PMID  18721755.
  10. ^ Хорсман, ВП; Чен, Y; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (22 июня 2010 г.). «Химический состав поликетидсинтазы не указывает на биосинтетическое расхождение между 9- и 10-членными ендиинами». Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (25): 11331–5. Дои:10.1073 / pnas.1003442107. ЧВК  2895059. PMID  20534556.
  11. ^ Ahlert, J .; Shepard, E .; Ломовская, Н .; Zazopoulos, E .; Стаффа, А. (2002), "Кластер генов калихеамицина и его итеративный тип I enediyne", Наука, 297 (5584): 1173–6, Дои:10.1126 / science.1072105, PMID  12183629, S2CID  8227050
  12. ^ Галм, У; Hager, MH; Ван Ланен, С. Г.; Джу, Дж; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (февраль 2005 г.). «Противоопухолевые антибиотики: блеомицин, ендиины, митомицин». Химические обзоры. 105 (2): 739–58. Дои:10.1021 / cr030117g. PMID  15700963.
  13. ^ Чжан, К; Гриффит, BR; Fu, Q; Альберманн, C; Fu, X; Ли, И. К.; Ли, Л; Thorson, JS (1 сентября 2006 г.). «Использование обратимости реакций, катализируемых гликозилтрансферазой природного продукта». Наука. 313 (5791): 1291–4. Дои:10.1126 / science.1130028. PMID  16946071. S2CID  38072017.
  14. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Курнуайе, WJ; Thorson, JS (21 августа 2011 г.). «Использование простых доноров для управления равновесием реакций, катализируемых гликозилтрансферазой». Природа Химическая Биология. 7 (10): 685–91. Дои:10.1038 / nchembio.638. ЧВК  3177962. PMID  21857660.
  15. ^ Чанг, А .; Singh, S .; Helmich, K. (2011), "Полный набор структур гликозилтрансфераз в пути биосинтеза калихеамицина раскрывает происхождение региоспецифичности", Труды Национальной академии наук, 108 (43): 17649–54, Дои:10.1073 / pnas.1108484108, ЧВК  3203770, PMID  21987796
  16. ^ Биггинс, JB; Onwueme, KC; Thorson, JS (12 сентября 2003 г.). «Устойчивость к энедийным противоопухолевым антибиотикам путем самопожертвования CalC». Наука. 301 (5639): 1537–41. Дои:10.1126 / science.1086695. PMID  12970566. S2CID  45533019.
  17. ^ Сингх, S; Hager, MH; Чжан, К; Гриффит, BR; Ли, MS; Халленга, К; Markley, JL; Thorson, JS (22 августа 2006 г.). «Структурное понимание механизма самопожертвования энедийного сопротивления». ACS Химическая биология. 1 (7): 451–60. Дои:10.1021 / cb6002898. PMID  17168523.
  18. ^ Эльшави, SI; Рамелот, TA; Seetharaman, J; Чен, Дж; Сингх, S; Ян, Y; Педерсон, К; Харель, МК; Xiao, R; Лью, S; Йеннамали, РМ; Миллер, доктор медицины; Ванга, Ф; Тонг, L; Монтелионе, GT; Кеннеди, Массачусетс; Бингман, Калифорния; Чжу, H; Филлипс Г. Н., младший; Thorson, JS (13 августа 2014 г.). «Структурно-управляемая функциональная характеристика белков устойчивости к самопожертвованию эндиина, CalU16 и CalU19». ACS Химическая биология. 9 (10): 2347–58. Дои:10,1021 / cb500327m. ЧВК  4201346. PMID  25079510.
  19. ^ Ник Сквайрс (4 августа 2010 г.). "Александр Великий отравлен рекой Styx.html". Телеграф.
  20. ^ Росселла Лоренци (16 июля 2010 г.). "Александра Македонского убили ядовитые бактерии?". Новости открытия.