Гликорандомизация - Glycorandomization

Гликорандомизация, это открытие лекарств и разработка лекарств технологическая платформа, обеспечивающая быструю диверсификацию биоактивных малых молекул, основных лекарственных средств и / или одобренных лекарств за счет присоединения сахаров. Первоначально разработанный как простой метод манипулирования углеводными заменами встречающихся в природе гликозидов для получения соответствующих дифференциально гликозилированных натуральный продукт библиотеки,[1][2][3] Приложения гликорандомизации расширились и теперь включают как небольшие молекулы (ведущие лекарственные препараты и одобренные препараты), так и даже макромолекулы (белки ).[4] Также называется «гликодиверсификация»,[5] гликорандомизация привела к открытию новых аналогов гликозидов, которые демонстрируют улучшение активности, селективности и / или ADMET по сравнению с исходной молекулой.

Классификация

Традиционный метод прикрепления сахаров к натуральным продуктам, лекарствам или лекарственным препаратам: химическое гликозилирование. Этот классический подход обычно требует нескольких стадий защиты / снятия защиты в дополнение к ключевой реакции аномерной активации / сочетания, которая, в зависимости от пары гликозильный донор / акцептор, может приводить к смеси аномеры. В отличие от классического химического гликозилирования, методы гликорандомизации расходятся (т.е., расходятся с общим исходным материалом, см. дивергентный синтез ) и не зависят от сахара /агликон защита / снятие защиты или аномерная активация сахара. Были разработаны две дополнительные стратегии для достижения гликорандомизации / диверсификации: стратегия на основе ферментов, известная как «хемоферментная гликорандомизация», и хемоселективный метод, известный как «неогликорандомизация». Оба метода начинаются с бесплатного восстанавливающие сахара и цель агликон предоставить библиотеку соединений, которые различаются только сахарами, добавленными к целевому природному продукту, лекарству или свинцу.

Химиоферментная гликорандомизация

Обзор гликорандомизации.gif

Хемоэнзиматическая гликорандомизация была вдохновлена ​​ранними разработками Хатчинсона и его коллег, которые предположили, что гликозилтрансферазы природного продукта способны использовать неродные доноры нуклеотидов сахара.[6] Первоначальная платформа для хемоферментной гликорандомизации была основана на наборе из двух высоко пермиссивных ферментов активации сахара (сахарный аномерный киназа и сахар-1-фосфат нуклеотидилтрансфераза ) предоставить библиотеки нуклеотидов сахара в качестве доноров для этих беспорядочных половых связей. гликозилтрансферазы где проницаемость соответствующей сахарокиназы[7] и нуклеотидилтрансфераза[8][9] был расширен ферментная инженерия и направленная эволюция. Первое применение стратегии этих трех ферментов (киназы, нуклеотидилтрансферазы и гликозилтрансферазы) позволило получить продукт набора из> 30 дифференциально гликозилированных ванкомицины, некоторые члены которых были дополнительно хемоселективно диверсифицированы за счет установки сахаров, несущих хемоселективные ручки.[10][11][12] Эта ферментативная платформа получила дальнейшее развитие благодаря эволюции гликозилтрансферазы.[13] и опираясь на открытие обратимости реакций, катализируемых гликозилтрансферазой, впервые обнаруженных в контексте калихеамицин биосинтез.[14][15]

Неогликорандомизация

TOC graphic.gif

Неогликорандомизация - это метод хемоселективной гликодиверсификации, вдохновленный реакцией «неогликозилирования» на основе алкоксиамина, впервые описанной Peri и Dumy.[16] Эта реакция протекает через окси-иминиевый промежуточный продукт, в конечном итоге давая более термодинамически предпочтительный неогликозид с замкнутым кольцом. Реакция неогликозилирования совместима с широким спектром сахаридных и агликоновых функциональных групп, где аномерная стереоспецифичность неогликозида является термодинамически обусловленной. Важно отметить, что структурные и функциональные исследования показывают, что неогликозиды хорошо имитируют их О-гликозидные компараторы. Первое неогликорандомизационное доказательство концепции было сосредоточено на дигитоксин где быстрое образование и скрининг цитотоксичности линии раковых клеток 78 неогликозидов дигитоксигенина выявили уникальные аналоги с улучшенной противоопухолевой активностью и сниженным потенциалом кардиотоксичности.[17] С тех пор эта платформа была автоматизирована и использовалась в качестве эффективного инструмента медицинской химии для регулирования свойств ряда натуральные продукты и фармацевтические препараты.[18]

Сравнение

И хемоэнзиматическая гликорандомизация, и неогликорандомизация используют свободные восстанавливающие сахара и незащищенные агликоны и, таким образом, представляют собой заметный прогресс по сравнению с классическими методами гликозилирования. Заметным преимуществом ферментативного подхода является использование соответствующих генов, кодирующих пермиссивные киназы, нуклеотидилтрансферазы и / или гликозилтрансферазы для in vivo. синтетическая биология приложения для гликорандомизации in vivo.[19] Однако важно отметить, что ферментативная платформа зависит от проницаемости используемых ферментов. Напротив, основным препятствием для хемоселективной неогликорандомизации является установка ручки алкоксиламина. В отличие от ферментативного подхода аномерная стереоселективность хемоселективного метода зависит от используемого редуцирующего сахара и в некоторых случаях может приводить к образованию смесей аномеров.

Использует

Гликорандомизация используется в фармацевтическая индустрия и академическое сообщество, чтобы изменить паттерны гликозилирования сахаросодержащих натуральных продуктов или добавить сахара к лекарствам / лекарственным препаратам. Он обеспечивает быстрый способ исследования влияния тонкой модификации сахара на фармакологические свойства аналогов натуральных продуктов,[20] таким образом, предоставляя новый подход к открытию лекарств.

Рекомендации

  1. ^ Yang, J .; Hoffmeister, D .; Liu, L .; Торсон, Дж. С. (2004). «Гликорандомизация натуральных продуктов». Биоорганическая и медицинская химия. 12 (7): 1577–1584. Дои:10.1016 / j.bmc.2003.12.046. PMID  15112655.
  2. ^ Langenhan, JM; Гриффит, BR; Thorson, JS (ноябрь 2005 г.). «Неогликорандомизация и химико-ферментативная гликорандомизация: два дополнительных инструмента для диверсификации натуральных продуктов». Журнал натуральных продуктов. 68 (11): 1696–711. Дои:10.1021 / np0502084. PMID  16309329.
  3. ^ Гриффит, BR; Langenhan, JM; Thorson, JS (декабрь 2005 г.). "'Подслащивание натуральных продуктов гликорандомизацией ». Текущее мнение в области биотехнологии. 16 (6): 622–30. Дои:10.1016 / j.copbio.2005.10.002. PMID  16226456.
  4. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Торсон, Дж.С. (октябрь 2011 г.). «Ферментативные методы глико (диверсификация / рандомизация) лекарственных средств и малых молекул». Отчеты о натуральных продуктах. 28 (11): 1811–53. Дои:10.1039 / c1np00045d. PMID  21901218.
  5. ^ Тибодо, CJ; Мелансон, CE; Лю, HW (26 апреля 2007 г.). «Необычный биосинтез сахара и гликодиверсификация натуральных продуктов». Природа. 446 (7139): 1008–16. Bibcode:2007 Натур.446.1008Т. Дои:10.1038 / природа05814. PMID  17460661.
  6. ^ Маддури, К; Кеннеди, Дж; Ривола, G; Инвенти-Солари, А; Филиппини, S; Занусо, G; Коломбо, Алабама; Гевайн, км; Occi, JL; Макнил, диджей; Хатчинсон, CR (январь 1998 г.). "Производство противоопухолевого лекарственного препарата эпирубицина (4'-эпидоксорубицина) и его предшественника с помощью генно-инженерного штамма Streptomyces peucetius". Природа Биотехнологии. 16 (1): 69–74. Дои:10.1038 / nbt0198-69. PMID  9447597.
  7. ^ Hoffmeister, D; Ян, Дж; Лю, L; Thorson, JS (11 ноября 2003 г.). «Создание первой аномерной D / L-сахарной киназы посредством направленной эволюции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (23): 13184–9. Bibcode:2003PNAS..10013184H. Дои:10.1073 / pnas.2235011100. ЧВК  263743. PMID  14612558.
  8. ^ Бартон, Вашингтон; Лесняк, Дж; Биггинс, JB; Джеффри, Полицейский; Цзян, Дж; Раджашанкар, КР; Торсон, Дж. С.; Николов, ДБ (июнь 2001 г.). «Структура, механизм и инженерия нуклеотидилилтрансферазы как первый шаг к гликорандомизации». Структурная биология природы. 8 (6): 545–51. Дои:10.1038/88618. PMID  11373625.
  9. ^ Моретти, Р.; Чанг, А; Peltier-Pain, P; Бингман, Калифорния; Филлипс Г. Н., младший; Thorson, JS (15 апреля 2011 г.). «Расширение разнородности нуклеотидов и сахар-1-фосфат нуклеотидилтрансферазы RmlA посредством направленной эволюции». Журнал биологической химии. 286 (15): 13235–43. Дои:10.1074 / jbc.m110.206433. ЧВК  3075670. PMID  21317292.
  10. ^ Fu, X; Альберманн, C; Цзян, Дж; Ляо, Дж; Чжан, К; Thorson, JS (декабрь 2003 г.). «Оптимизация антибиотиков посредством гликорандомизации in vitro». Природа Биотехнологии. 21 (12): 1467–9. Дои:10.1038 / nbt909. PMID  14608364.
  11. ^ Fu, X; Альберманн, C; Чжан, К; Thorson, JS (14 апреля 2005 г.). «Диверсификация ванкомицина с помощью химиоферментных стратегий». Органические буквы. 7 (8): 1513–5. Дои:10.1021 / ol0501626. PMID  15816740.
  12. ^ Peltier-Pain, P; Марчилло, К; Чжоу, М; Анды, ДР; Thorson, JS (5 октября 2012 г.). «Дисахаридная инженерия природного продукта посредством обратимости тандемного гликозилтрансферазного катализа и неогликозилирования». Органические буквы. 14 (19): 5086–9. Дои:10.1021 / ol3023374. ЧВК  3489467. PMID  22984807.
  13. ^ Уильямс, GJ; Чжан, К; Торсон, Дж.С. (октябрь 2007 г.). «Расширение беспорядочной связи гликозилтрансферазы природного продукта путем направленной эволюции». Природа Химическая Биология. 3 (10): 657–62. Дои:10.1038 / nchembio.2007.28. PMID  17828251.
  14. ^ Чжан, К; Гриффит, BR; Fu, Q; Альберманн, C; Fu, X; Ли, И. К.; Ли, Л; Thorson, JS (1 сентября 2006 г.). «Использование обратимости реакций, катализируемых гликозилтрансферазой природного продукта». Наука. 313 (5791): 1291–4. Bibcode:2006Научный ... 313.1291Z. Дои:10.1126 / science.1130028. PMID  16946071.
  15. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Курнуайе, WJ; Thorson, JS (21 августа 2011 г.). «Использование простых доноров для управления равновесием реакций, катализируемых гликозилтрансферазой». Природа Химическая Биология. 7 (10): 685–91. Дои:10.1038 / nchembio.638. ЧВК  3177962. PMID  21857660.
  16. ^ Peri, F .; Dumy, P .; Муттер, М. (1998). «Хемо- и стереоселективное гликозилирование гидроксиламинопроизводных: универсальный подход к гликоконъюгатам». Тетраэдр. 54 (40): 12269–12278. Дои:10.1016 / с0040-4020 (98) 00763-7.
  17. ^ Langenhan, JM; Peters, NR; Guzei, IA; Хоффманн, FM; Thorson, JS (30 августа 2005 г.). «Повышение противоопухолевых свойств сердечных гликозидов путем неогликорандомизации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (35): 12305–10. Bibcode:2005ПНАС..10212305Л. Дои:10.1073 / pnas.0503270102. ЧВК  1194917. PMID  16105948.
  18. ^ Гофф, РД; Thorson, JS (1 августа 2014 г.). «Неогликозилирование и неогликорандомизация: инструменты для открытия новых гликозилированных биоактивных зондов и отведений на ранних стадиях». MedChemComm. 5 (8): 1036–1047. Дои:10.1039 / c4md00117f. ЧВК  4111257. PMID  25071927.
  19. ^ Уильямс, GJ; Ян, Дж; Чжан, К; Thorson, JS (21 января 2011 г.). "Рекомбинантный Кишечная палочка штаммы-прототипы для гликорандомизации in vivo ». ACS Химическая биология. 6 (1): 95–100. Дои:10.1021 / cb100267k. ЧВК  3025069. PMID  20886903.
  20. ^ Чжан, Дж; Хьюз, Р.Р .; Сондерс, Массачусетс; Эльшави, SI; Пономарева Л.В.; Zhang, Y; Винчестер, SR; Scott, SA; Сункара, М. Моррис, AJ; Прендергаст, Массачусетс; Шаабан, штат Калифорния; Thorson, JS (28 декабря 2016 г.). «Идентификация нейропротекторных гликозидов споксазомицина и оксахелина с помощью химиоферментного гликозильного сканирования». Журнал натуральных продуктов. 80 (1): 12–18. Дои:10.1021 / acs.jnatprod.6b00949. ЧВК  5337260. PMID  28029796.