Бензил бутилфталат - Benzyl butyl phthalate

Бензил бутилфталат
Бензилбутилфталат.png
Молекула бензилбутилфталата
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Бензил бутилбензол-1,2-дикарбоксилат
Другие имена
Бензилбутилфталат; п-Бутилбензилфталат; BBP
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.001.475 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 201-622-7
КЕГГ
Номер RTECS
  • TH9990000
UNII
Номер ООН3082
Характеристики
C19ЧАС20О4
Молярная масса312.365 г · моль−1
Плотность1,119 г см−3[1]
Температура плавления -35 ° С (-31 ° F, 238 К)
Точка кипения 370 ° С (698 ° F, 643 К)
Опасности
Пиктограммы GHSGHS08: Опасность для здоровьяGHS09: Опасность для окружающей среды
Сигнальное слово GHSОпасность
H360, H400, H410
P201, P202, P273, P281, P308 + 313, P391, P405, P501
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Бензил бутилфталат (BBP) это фталат, сложный эфир из фталевая кислота, бензиловый спирт, и п-бутанол. BBP - прозрачная жидкость с химической формулой C19ЧАС20О4. В основном он использовался как пластификатор за ПВХ. Считается токсикант.

BBP обычно использовался в качестве пластификатора для винил пены, которые часто используются в качестве напольной плитки. Другое использование в конусы, еда конвейерные ленты, и искусственная кожа.

BBP классифицируется как токсичный Европейское химическое бюро (ЕЦБ) и, следовательно, его использование в Европе быстро сократилось.

В 2008 году Бельгийский совет по конкуренции наложил санкции на четырех продавцов BBP за участие в картеле.[2][3]

Структура и реакционная способность

BBP - диэфир. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, он может реагировать различными химическими путями. Оба карбонильных C-атома слабо электрофильны и поэтому являются мишенями для атак сильных нуклеофильных соединений. Помимо карбонильного C-атома-мишени, он содержит связь C-H, тогда как H-атом является слабокислым, что делает его восприимчивым к депротонированию сильным основанием. BBP гидролизуется в кислых или основных условиях. В гидролиз в кислых условиях - это реверсия Этерификация Фишера-Шпейера, тогда как гидролиз в основных условиях осуществляется омылением. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, проведение хемоселективной реакции затруднено.

При основных условиях BBP может пройти омыление. Число омыления BBP составляет 360 мг КОН / г. Количество карбоксильных функциональных групп на молекулу относительно велико (2 карбоксильные функциональные группы с молекулярной массой 312,36). Это делает соединение относительно неомыляемым.[4]

Синтез

Концентрированный серная кислота обезвоживает п-бутиловый спирт уступить 1-бутен, который реагирует с фталевый ангидрид производить п-бутилфталат. Фталевый ангидрид действительно реагирует напрямую с 1-бутанолом с образованием того же промежуточного продукта, но дальнейшая реакция с образованием дибутилфталат действительно происходит в значительной степени. Проведение процедуры с использованием 1-бутена позволяет избежать этого. побочная реакция. Монобутилфталат выделяют, а затем добавляют к смеси бензилбромид в ацетон в присутствии карбонат калия (чтобы поддерживать высокий pH, чтобы облегчить реакция замещения требуется для формирования второго сложный эфир связь), из которого затем можно выделить BBP.[5]

Метаболизм

BBP может абсорбироваться человеческим организмом разными способами. Прежде всего, он может проникать через кожу, а это означает, что соединение абсорбируется кожей. Исследования на крысах показывают, что 27% поглощения BBP происходит через этот путь.[6] Во время этого процесса структура сложного диэфира фталата определяет степень всасывания через кожу.

BBP также можно принимать перорально. Количество соединения, которое абсорбируется организмом, зависит от введенной дозы. Всасывание кажется ограниченным при высоких дозах,[7] Это означает, что небольшие суммы получить легче, чем большие. Наконец, BBP можно вдохнуть. В этом случае BBP всасывается через легкие.

BBP биотрансформируется в организме человека множеством способов. Кишечник эстеразы метаболизирует BBP до метаболитов моноэфира. В основном это монобутил и монобензилфталат (MBzP) плюс небольшое количество моно-н-бутилфталат.[8] Отношение монобутила к монобензилфталату составляет 5: 3.[9] Эти метаболиты могут абсорбироваться и выводиться напрямую или вступать в реакцию II фазы. В последнем они сопряжены с глюкуроновая кислота а затем выводится в виде глюкуроната. Исследования на крысах показали, что 70% BBP не конъюгировано, а 30% конъюгировано. При высоких концентрациях BBP конъюгируется относительно меньше метаболитов. Это указывает на то, что путь конъюгации (глюкуронизация) насыщается при больших количествах введенного BBP. Метаболиты BBP выводятся быстро, 90% из них покидает организм в течение 24 часов. Как следствие, период полувыведения BBP в крови довольно низкий и составляет всего 10 минут.[10] Однако метаболиты сложных моноэфиров BBP (например, монофталат) имеют более длительный период полураспада, составляющий 6 часов.[7]

BBP довольно эффективно метаболизируется в организме. В то время как основная часть BBP выводится в виде метаболита монобензилфталата, незначительный фрагмент BBP выводится в форме монобутилфталата.[10] BBP редко обнаруживается в желчи в исходной форме. Тем не менее, здесь можно найти метаболиты, такие как монобутилглюкуронид и монобензилфталатглюкуронид, а также следовые количества свободных моноэфиров.

Способ действия

Относительно мало известно о механизмах действия BBP. Однако экспериментальные исследования действительно указывают на ряд механизмов. Одно из явлений заключается в том, что BBP связывается с рецептором эстрогена крыс.[11] Эксперименты in vitro действительно показывают слабый потенциал BBP влиять на экспрессию генов, опосредованную эстрогеном. Это потому, что фталаты, такие как BBP, имитируют эстрогены. С другой стороны, метаболиты BBP слабо реагируют с рецептором эстрогена.[12] Не так много известно о том, работает ли этот механизм in vivo и как.

Кроме того, BBP связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами и тем самым вызывает геномные эффекты. BBP также мешает рецепторам ионных каналов, которые вызывают негеномные эффекты.[13] Основным механизмом является то, что BBP блокирует передачу сигналов кальция, которая связана с рецепторами P2X. Передача сигналов кальция, опосредованная P2X, в конечном итоге влияет на пролиферацию клеток и ремоделирование костей. Таким образом, во время фаз развития костного ремоделирования высокое воздействие BBP в окружающей среде может представлять проблему.

Контакт

Воздействие BBP на население в целом было оценено несколькими авторитетными источниками. Один из авторитетных источников, Международная программа по химической безопасности (IPCS), пришел к выводу, что воздействие BBP в основном вызвано приемом пищи. BBP, как и многие другие фталаты, используется для увеличения гибкости пластмасс. Однако фталаты не связываются с пластиком, а это означает, что они могут легко выбрасываться в окружающую среду. Оттуда он может поступать в пищу при выращивании сельскохозяйственных культур. В качестве альтернативы BBP может попадать в пищу через упаковочные материалы для пищевых продуктов.[14] Более того, дети могут подвергнуться воздействию ББП, когда они заглатывают игрушки.[15] В период с 1980-х по 2000-е годы властями были проведены различные исследования для оценки общего воздействия BBP на население в разных странах с разными результатами. Воздействие на взрослых в США оценивается в 2 мкг / кг массы тела в день.[15] Воздействие BBP на детей, вероятно, будет выше из-за различий в приеме пищи. Тем не менее, эти оценки следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они основаны на разных типах продуктов питания, в расчетах использовались разные предположения, уровни BBP в продуктах питания различаются в разных странах, а уровни BBP в продуктах питания меняются с течением времени. также воздействие BBP, связанное с профессиональной деятельностью. Это может произойти при вдыхании паров или при контакте с кожей. По оценкам, это составляет 286 мкг / кг массы тела в день. Однако в целом считается, что профессиональное облучение ниже этого.[15] УННВВ BBP, как было экспериментально установлено, составляет 50 мг / кг массы тела / день, и соответствующий запас безопасности составляет около 50 мг / кг. 4800 и более.[16] Таким образом, согласно текущим оценкам, BBP не представляет очень высокого риска в условиях общего или профессионального воздействия.

Токсичность и побочные эффекты

При тестировании с участием 200 добровольцев первичного раздражения или сенсибилизирующих реакций не было обнаружено. Однако, если BBP попадает в организм, он может оказывать токсическое действие. Он имеет LD50 для крыс от 2 до 20 г / кг массы тела.[17]

Профессиональные опасности

Рабочие в промышленности по переработке ПВХ подвержены более высоким уровням BBP, чем население в целом, и, таким образом, более подвержены риску негативного воздействия на здоровье. У рабочих не наблюдалось воздействия на дыхательную или периферическую нервную систему. Хотя в их моче были обнаружены несколько более высокие уровни метаболитов BBP.[18][требуется полная цитата ] Однако длительное профессиональное воздействие BBP значительно увеличивает риск множественной миеломы.[15]

Дети

Дети могут подвергаться более высоким уровням BBP, чем взрослые. Поскольку дети составляют уязвимую группу для химического воздействия, были проведены исследования для оценки эффектов воздействия BBP. Полы из ПВХ связаны со значительным увеличением риска бронхиальной обструкции в первые два года жизни.[15] и в развитии задержки речи у детей дошкольного возраста.[19] BBP также был положительно связан с воспалением дыхательных путей у детей, живущих в городских районах.[20] Более того, есть данные, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие BBP, исходящего из домашней пыли, влияет на риск детской экземы.[20] Точный механизм того, как фталаты и их метаболиты достигают плода, остается неясным. Однако, поскольку эти химические вещества, по-видимому, могут достигать плода, считается, что они влияют на здоровье и развитие плода.[21] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить влияние пренатального воздействия на развитие плода.

Тератогенность и репродуктивные эффекты

Было проведено всего несколько исследований репродуктивного воздействия BBP на людей, но результаты неубедительны. Согласно NTP-CERHR неблагоприятные репродуктивные эффекты для мужчин, подвергшихся воздействию, незначительны. Тем не менее, одно исследование обнаружило связь между изменением качества спермы и воздействием монобутилфталата, основного метаболита BBP.[22] Никаких исследований не проводилось тератогенный воздействие BBP на человека. Однако на животных было проведено множество исследований. Пренатальное воздействие высоких уровней BBP у крыс может привести к снижению массы тела плода, увеличению числа пороков развития плода, постимплантационной потере и даже эмбриональная смерть.[23][24][25] Точные тератогенные эффекты, наблюдаемые у плодов крыс, по-видимому, связаны с периодом воздействия в процессе развития. Воздействие BBP в первой половине беременности приводит к эмбриональной гибели, а воздействие во второй половине - тератогенному.[25]

В исследовании с участием двух поколений у потомства мужского пола были обнаружены макроскопические и микроскопические изменения в семенниках, снижение концентрации тестостерона в сыворотке в дополнение к снижению выработки спермы.[26] Кроме того, наблюдается снижение веса семенных пузырьков.[15] Эти результаты указывают на явное негативное влияние на фертильность.

Другие исследования токсичности на животных

На животных были проведены многочисленные исследования для выяснения побочных эффектов воздействия BBP. Длительное воздействие BBP на крыс приводит к снижению массы тела, увеличению веса печени и почек и канцерогенности.[15][23][26] У самцов крыс частота опухолей поджелудочной железы увеличилась, в то время как у крыс-самок увеличилась частота как опухолей поджелудочной железы, так и мочевого пузыря. [27] Хотя BBP был связан с канцерогенностью, исследования показывают, что BBP не является генотоксичным.[23]

Экологическая токсикология

BBP, как и другие эфиры фталевой кислоты с низким молекулярным весом, токсичен для водных организмов. Сюда входят одноклеточные пресноводные зеленые водоросли, такие как Selenastrum capricornutum. BBP также оказался токсичным для пресноводных беспозвоночных, таких как D. magna. Для этих организмов токсический эффект коррелирует с растворимостью фталата в воде, которая относительно высока для BBP по сравнению с фталатами с высоким молекулярным весом. BBP значительно влияет на морских беспозвоночных. Эксперименты с креветками-мизидами показывают, что BBP очень токсичен для этих организмов. Было показано, что среди видов рыб пресноводные синие жабры токсично подвержены BBP. Кроме того, наблюдался быстрый смертельный эффект для морской рыбы Parophrys vetulus.[28]

Деградация

Когда принимается во внимание разложение BBP, следует учитывать тот факт, что он содержит две сложноэфирные функциональные группы. Это дает организмам возможность управлять биотрансформациями. Сложноэфирные группы придают BBP гидрофильные свойства и поэтому довольно легко гидролизуются. После обследования, проведенного в 1997 г.,[29] было обнаружено, что биотрансформации играют очень важную роль в дегенерации BBP. Кроме того, растворимость в воде играет важную роль в эффективности биотрансформации в окружающей среде. Бутильная группа придает BBP немного более гидрофобные свойства, по сравнению с другими пластификаторами, она относительно хорошо растворяется. Чем длиннее алкильная цепь, тем меньше растворяется и хуже вырождается.

Законодательные меры

BBP был внесен в список токсичных веществ, вызывающих развитие, в соответствии с Постановлением 65 штата Калифорния 2 декабря 2005 г.[30] Калифорнийское Управление по оценке рисков для здоровья в окружающей среде (OEHHA) 1 июля 2013 г. утвердило максимально допустимый уровень дозы 1200 мкг в день для BBP.[31] Канадские власти ограничили использование фталатов, включая BBP, в мягких виниловых детских игрушках и предметах ухода за детьми.[32]

Согласно Директиве Совета ЕС 67/548 / EEC1 BBP классифицируется как репродуктивный токсикант и поэтому ограничены в использовании. Ограничение распространяется на размещение на рынке и использование в любых игрушках и товарах для ухода за детьми. Эти ограничения действуют с 16 января 2017 года. В связи с классификацией и маркировкой BBP компании перешли на использование альтернатив. Ограничения не ограничиваются игрушками. С 22 ноября 2006 г. косметические продукты, содержащие BBP, не будут поставляться потребителям в ЕС.[33]

Рекомендации

  1. ^ Уильям М. Хейнс (2016). CRC Справочник по химии и физике (97-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press. п. 3-44. ISBN  978-1-4987-5429-3.
  2. ^ Пресс-релиз Совета 04 04 08 В архиве 1 октября 2011 г. Wayback Machine
  3. ^ http://economie.fgov.be/organization_market/competition/press_releases/press_release_04042008_en.pdf[постоянная мертвая ссылка ]
  4. ^ https://web.archive.org/web/20070928012647/http://www.experts4additives.com/pma/downloads/englisch/Unimoll_BB_e.pdf
  5. ^ Ченг, Кур-Та; Раджасекхар, Додда; Хуанг, Шэн-Дун; Сюй, Фэн-Линь; Суббараджу, Готтумуккала (2003). "Измененная структура спатозоата, метаболита Spatoglossum variabile" (PDF). Индийский химический журнал, раздел B. 42 (5): 1190–1192.
  6. ^ Элсиси А. и др. (1989). Кожная абсорбция диэфиров фталата у крыс. Fundam Appl Toxicol. 12 (1), 70-7
  7. ^ а б Эйгенберг Д.А. Bozigian H.P. Картер Д. Сайпс И.Г. Распределение экскреция и метаболизм бутилбензилфталата у крыс (1986). J. Toxicol. Environ. Здоровье. 17, 445–456
  8. ^ https://www.cdc.gov/exposurereport/pdf/fourthreport.pdf
  9. ^ Микурия, Х. и Икемото, И. и Танака, А. (1988) Метаболиты в моче, способствующие повреждению яичек, вызванному бутилбензилфталатом. Jikeikai Medical Journal. 35. 403-409.
  10. ^ а б DHHS / NTP-CERHR (2003). Монография по потенциальному влиянию бутилбензилфталата (BBP) на репродуктивную функцию человека и развитие. Публикация NIH № 03-4487. Это показывает, что большая часть BBP быстро метаболизируется до компонентов сложного моноэфира, а затем выводится из организма.
  11. ^ Захаровский, Т. (1998). Исследование эстрогенной активности in vitro и in vivo восьми коммерческих эфиров фталевой кислоты. Toxicol Sci. 46 (2), 282-93
  12. ^ Picard, K. et al. (2001). Эстрогенная активность и метаболизм N-бутилбензилфталата in vitro: идентификация активных молекул. Токсикология и прикладная фармакология 172 (2), 108-118
  13. ^ Лю П. и Чен К. (2010). Бутилбензилфталат подавляет индуцированную АТФ пролиферацию клеток HOS клеток остеосаркомы человека. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244 (3), 308-14
  14. ^ Кавлок, Р., Бекельхайде, К., Чапин, Р., Каннингем, М., Фаустман, Э., Фостер, П.,… Захаровски, Т. (2002). Центр NTP по оценке рисков для репродукции человека: отчет группы экспертов по фталатам о токсичности бутилбензилфталата для репродуктивной системы и развития ଝ (том 16)
  15. ^ а б c d е ж грамм NTP - CERHR. (2003). Монография NTP-CERHR по потенциальному влиянию бутилбензилфталата (BBP) на репродуктивную функцию и развитие человека
  16. ^ https://echa.europa.eu/documents/10162/13641/bbp_echa_review_report_2010_6_en.pdf/4bf571c1-e168-4f10-a90c-b98e2de08916
  17. ^ Мик, М. (1999). БУТИЛБЕНЗИЛФТАЛАТ. [электронная книга] Штутгарт: Программа ООН по окружающей среде, Международная организация труда и Всемирная организация здравоохранения, стр.9. Доступны на: http://www.who.int/ipcs/publications/cicad/en/cicad17.pdf
  18. ^ Нильсен, Экессон и Скерфвинг, 1985 г.
  19. ^ Борнехаг, Карл-Густав; Линд, Кристиан; Райхенберг, Авраам; Викстрём, Сверре; Халлербек, Мария Уненге; Эванс, Сара Ф .; Сатьянараяна, Шила; Барретт, Эмили С .; Нгуен, Руби Х. Н. (2018). "Ассоциация пренатального воздействия фталатов с развитием речи в раннем детстве". JAMA Педиатрия. 172 (12): 1169–1176. Дои:10.1001 / jamapediatrics.2018.3115. ЧВК  6583016. PMID  30383084.
  20. ^ а б Just, A.C., Whatt, R.M., Perzanowski, M.S., Calafat, A.M., & Perera, F.P. (2012) Пренатальное воздействие бутилбензилфталата и ранняя экзема в городской когорте. Перспективы гигиены окружающей среды, 120 (10), 1475–1480.
  21. ^ Виттассек, Матиас; Ангерер, Юрген; Колосса-Геринг, Марике; Шефер, Себастьян Даниэль; Клокенбуш, Вальтер; Доблер, Лоренц; Гюнзель, Андреас К.; Мюллер, Антье; Визмюллер, Герхард Андреас (2009). «Воздействие фталатов на плод - экспериментальное исследование». Международный журнал гигиены и гигиены окружающей среды. 212 (5): 492–498. Дои:10.1016 / j.ijheh.2009.04.001. PMID  19423389.
  22. ^ Хаузер, Русс; Микер, Джон Д; Долг, Сьюзен; Silva, Manori J; Калафат, Антония М (2006). «Изменение качества спермы в зависимости от концентрации моноэфира фталата и окислительных метаболитов в моче». Эпидемиология. 17 (6): 682–691. Дои:10.1097 / 01.ede.0000235996.89953.d7. PMID  17003688. S2CID  13179021.
  23. ^ а б c ВОЗ МАИР. (1999). Извлекаются из http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol73/mono73.pdf
  24. ^ Мартин, C; Касадо, я; Перес-Мигельсанц, Дж; Лопес, Y; Мальдонадо, Э; Маэстро, C; Парадас, я; Мартинес-Санс, Э; Гонсалес, я; Мартинес-Альварес, К. (2008). «Влияние бутилбензилфталата на раннюю постнатальную смертность у крыс». Механизмы и методы токсикологии. 18 (9): 759–762. Дои:10.1080/15376510802399065. PMID  20020936. S2CID  31384950.
  25. ^ а б Эма, Макото; Итами, Такафуми; Кавасаки, Хироносин (1992). «Эмбриолетальность и тератогенность бутилбензилфталата у крыс». Журнал прикладной токсикологии. 12 (3): 179–183. Дои:10.1002 / jat.2550120305. PMID  1629513.
  26. ^ а б Нагао, Тетсудзи; Охта, Ре; Марумо, Хидеки; Синдо, Томоко; Ёсимура, Синсукэ; Оно, Хироши (2000). «Эффект бутилбензилфталата у крыс Sprague-Dawley после введения через желудочный зонд: репродуктивное исследование двух поколений». Репродуктивная токсикология. 14 (6): 513–532. Дои:10.1016 / S0890-6238 (00) 00105-2. PMID  11099877.
  27. ^ NTP. (1997). Влияние диетических ограничений на исследования токсикологии и канцерогенеза у крыс F344 / N и мышей B6C3F1. Извлекаются из https://ntp.niehs.nih.gov/go/tr460abs
  28. ^ Staples et al. 1997. Водная токсичность восемнадцати фталатных эфиров. Экологическая токсикология и химия 16 (5), 875-89
  29. ^ Скобы, Чарльз А; Петерсон, Деннис Р.; Паркертон, Томас Ф; Адамс, Уильям Дж (1997). «Экологическая судьба эфиров фталевой кислоты: обзор литературы». Атмосфера. 35 (4): 667–749. Bibcode:1997Чмсп..35..667С. Дои:10.1016 / S0045-6535 (97) 00195-1.
  30. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2013-07-03. Получено 2013-07-03.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  31. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2015-04-02. Получено 2013-07-03.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  32. ^ Canada Gazette - Положения о фталатах В архиве 2010-11-25 на Wayback Machine
  33. ^ ОЦЕНКА НОВЫХ НАУЧНЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ОТНОСИТЕЛЬНО ОГРАНИЧЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХСЯ В ПРИЛОЖЕНИИ XVII К РЕГУЛИРОВАНИЮ (ЕС). [Электронная книга] Европейское химическое агентство, стр. 2–12. Доступны на: https://echa.europa.eu/documents/10162/13641/bbp_echa_review_report_2010_6_en.pdf/4bf571c1-e168-4f10-a90c-b98e2de08916 [Доступ 18 марта 2018 г.]

внешняя ссылка