Проект 523 - Project 523

Проект 523 (или же задание номер пятьсот двадцать три; Китайский : 523 项目)[1] это кодовое название для секретного военного проекта 1967 г. Китайская Народная Республика найти противомалярийные препараты.[2] Названный в честь даты запуска проекта, 23 мая, он адресован малярия, важная угроза в война во Вьетнаме. По велению Хо Ши Мин, премьер-министр из Северный Вьетнам, Чжоу Эньлай, то Премьер Китайской Народной Республики, убежденный Мао Зедун, Председатель Коммунистической партии Китая, чтобы начать массовый проект «Поддержание войск союзников в боевой готовности», как протокол заседаний положи это. Было привлечено более 500 китайских ученых. Проект был разделен на три потока.[3] Тот для расследования традиционная китайская медицина открыл и привел к разработке класса новых противомалярийных препаратов, названных артемизинины.[3][4] Запущен во время и продолжается в течение Культурная революция Проект 523 был официально прекращен в 1981 году.

За их высокую эффективность, безопасность и стабильность такие артемизинины, как артеметер и артесунат стали препаратами выбора при лечении falciparum малярия. В Всемирная организация здоровья пропагандирует их комбинированные препараты и включает их в Список основных лекарственных средств. Среди ученых проекта: Чжоу Ицин и его команда в Институте микробиологии и эпидемиологии Китайской академии военно-медицинских наук были награждены Европейская премия изобретателя 2009 г. в категории «Неевропейские страны» за развитие Coartem (комбинированный препарат артеметер-люмефантрин).[5] Ту Youyou Исследовательского центра Цинхаосу, Института китайской материи медики, Академии традиционной китайской медицины (ныне Китайская академия традиционных китайских медицинских наук), получили оба диплома 2011 г. Премия Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования и 2015 Нобелевская премия по физиологии и медицине за ее роль в открытии артемизинина.[6]

Фон

Вьетнамская война велась между Северным Вьетнамом (при поддержке коммунистических стран, таких как Советский Союз и Китай) и Южным Вьетнамом (при поддержке Соединенных Штатов и их союзников). Конфликты начались в 1954 году и к 1961 году переросли в масштабные сражения.[7] Хотя в лучшем боевом положении, Народная армия Вьетнама (Армия Северного Вьетнама) и ее союзники на юге, Вьетконг, пострадали от повышенной смертности из-за малярии эпидемии. На некоторых полях сражений болезнь уменьшит численность военнослужащих вдвое, а в тяжелых случаях выведет из строя 90% войск.[8] Премьер-министр Северного Вьетнама Хо Ши Мин обратился к премьер-министру Китая Чжоу Эньлаю за медицинской помощью. Годом ранее председатель партии Мао Цзэдун представил Культурная революция, во время которого он закрывал школы и университеты и изгонял ученых и интеллектуалов.[9][10] Мао серьезно отнесся к просьбе Хо и одобрил военный проект. 23 мая 1967 г. собралось около шестисот ученых. Сюда входили военнослужащие, ученые и практикующие врачи западных и традиционная китайская медицина. Встреча ознаменовала начало военно-исследовательской программы, получившей кодовое название Project 523 после даты ее запуска (23 мая).[2] Проект был разделен на три основных направления: одно для разработки синтетических соединений, другое для клинических исследований (или инфекционный контроль )[3] и еще один для исследования традиционной китайской медицины.[11] Этот проект, классифицированный как сверхсекретная государственная миссия, спас многих ученых от зверств Культурной революции.[8]

Исполнение и достижения

В качестве стратегии первой линии войскам были выданы синтетические наркотики. Комбинации препаратов с использованием пириметамин и дапсон, пириметамин и сульфадоксин, и сульфадоксин и пиперахин фосфаты были испытаны на поле боя.[12] Поскольку этот препарат имел серьезные побочные эффекты,[8] основное внимание уделялось изучению традиционных китайских лекарств и поиску новых соединений. Первым интересным препаратом был чаншань (常山), вытяжка из корней Dichroa febrifuga изображенный в Шэннун Бен Цао Цзин. Другой ранний кандидат был Хуанхуахао (полынь сладкая или Полынь однолетняя ). Эти два растения стали огромным успехом в современной фармакологии.[13][14][15]

Жаропрочный из чаншана

Первый интерес вызвал чангшан, экстракт корня Dichroa febrifuga. В 1940-х годах китайские ученые показали, что он эффективен против различных видов Плазмодий.[16] Американские ученые изолированы жаропонижающий в качестве основного активного противомалярийного соединения.[17] Ученые проекта подтвердили противомалярийное действие, но сочли его непригодным для использования человеком из-за его подавляющей силы и токсичности, превосходящей эффективность хинин.[18] После проекта соединение продолжало исследоваться с попытками найти подходящие производные,[19][20][21] среди которых галофугинон является эффективным лекарством от малярии, рака, фиброза и воспалительных заболеваний.[22]

Открытие артемизинина и его производных

Смотрите также: Артемизинин
Полынь однолетняя, источник артемизинин
Ту Youyou (справа) и ее наставник Лу Чжичен из Китайской академии китайских медицинских наук.

Китайский врач четвертого века Ге Хонг книга Чжоу Бейджи Фанг (Китайский : 《肘 後備 急 方》; горит Справочник рецептов на случай чрезвычайных ситуаций) описал Полынь однолетняя экстракт, называемый Цинхао, как лечение малярийной лихорадки.[23] Ту Youyou и ее команда первыми начали расследование. В 1971 году они обнаружили, что их экстракт из сушеных листьев (собранных в Пекине) не указывает на противомалярийную активность.[4] Внимательно прочитав описание Ge, они изменили метод экстракции, используя свежие листья при низкой температуре. Ге явно описывает рецепт так: «Цинхао, одна гроздь, возьмите два шэна [2 × 0,2 л] воды, чтобы замочить ее, отжать, взять сок, проглотить полностью».[1] Следуя выводам ученых из Института фармакологии Юньнани, они обнаружили, что только свежие образцы растений, собранные из Сычуань провинция даст активное соединение.[3] Они превратили очищенный экстракт в таблетки, который показал очень низкую активность. Вскоре они поняли, что соединение очень нерастворимо, и сделали его в капсулы вместо. 4 октября 1971 г. они успешно вылечили малярию на экспериментальных мышах (инфицированных Плазмодий бергей) и обезьяны (инфицированные Плазмодий циномолги) с использованием нового экстракта.[4]

В августе 1972 г. они сообщили о клиническое испытание в котором был излечен 21 пациент с малярией. В 1973 году ученые Юньнани и сотрудники Института фармакологии Шаньдун независимо друг от друга получили противомалярийное соединение в кристаллической форме, что дало название Хуанхаосу или же Хуанхуахаосу,[3] в итоге переименован Цинхаосу (но позже будет популяризирован как «артемизинин» по ботаническому названию).[12] В том же году Ту синтезировал соединение дигидроартемизинин из выписки. Это соединение было более растворимым и сильнодействующим, чем нативное соединение. Другие ученые впоследствии синтезировали другие производные артемизинина, наиболее важными из которых являются: артеметер и артесунат.[24] Все клинические испытания к этому времени подтвердили, что артемизинины более эффективны, чем обычные противомалярийные препараты, такие как хлорохин и хинин.[12] Группа ученых в Шанхае, в том числе химик У Юйлинь, определила химическую структуру артемизинина в 1975 году и опубликовала ее в 1977 году, когда были отменены правила секретности.[3] Артемизинины стали наиболее мощными, а также самыми безопасными и быстродействующими противомалярийными препаратами.[25] рекомендованный Всемирная организация здоровья для лечения различных видов малярии.[26]

Открытие синтетических наркотиков

Проект 523 также привел к открытию синтетических наркотиков, таких как пиронаридин в 1973 г., люмефантрин в 1976 г. и нафтохин в 1986 г. Это все противомалярийные препараты, которые до сих пор используются в комбинированной терапии с артемизинином.[12]

Прекращение действия и наследство

После Сайгон пал 30 апреля 1975 г., по окончании войны во Вьетнаме, военное предназначение проекта 523 ослабло. Исследователи не могли публиковать свои выводы, но могли делиться своими работами в рабочих группах. Первая публикация на английском языке (и, следовательно, распространенная за пределами Китая) была в декабрьском выпуске журнала Китайский медицинский журнал, авторством просто Координационной исследовательской группы по антималярии Цинхаосу.[27] Это привлекло сотрудничество со Специальной программой исследований и обучения тропических болезней (TDR), спонсируемой Детский фонд ООН, то Программа Развития ООН, то Всемирный банк, и ВОЗ, но исследование оставалось закрытым для некитайских ученых. К началу 1980-х исследования практически прекратились, и проект был официально закрыт в 1981 году.[8] СПТБ воспользовался этой возможностью, чтобы организовать первую международную конференцию в Пекине по артемизинину и его вариантам в 1981 году. При поддержке ВОЗ министерство здравоохранения Китая создало Национальный китайский руководящий комитет по разработке препарата Цинхаосу и его производных для продолжения важных достижений проекта. 523.[8]

Первое международное сотрудничество было между Китом Арнольдом из Дальневосточного исследовательского фонда Roche, Гонконг, и китайскими исследователями Цзин-Бо Цзян, Син-Бо Го, Го-Цяо Ли и Юнь Чеунг Конг.[28] Они сделали свою первую международную публикацию в 1982 году в Ланцет, в котором они сообщили о сравнительной эффективности артемизинина и мефлохин на хлорохин -устойчивый Плазмодий falciparum.[29] Арнольд был среди тех, кто разработал мефлохин в 1979 году, и планировал испытать новый препарат в Китае. Он и его жена Муи стали самыми важными людьми в переводе исторического отчета о Проекте 523 и обеспечении его международного признания.[30] Отделение экспериментальной терапии Уолтер Рид Армейский научно-исследовательский институт, под Армия США, был первым, кто произвел артемизинин и его производные за пределами Китая. Их продукция открыла путь к коммерческому успеху.[31]

Изобретение Коартема

Основная статья: Артеметер / люмефантрин

Артеметер был более перспективным для клинического применения, чем его исходная молекула артемизинин. В 1981 году Национальный руководящий комитет по разработке препарата Цинхаосу (артемизинин) и его производных разрешил Чжоу Ицин, который работал в Институте микробиологии и эпидемиологии Китайская академия военно-медицинских наук, поработать на артеметере.[32] Чжоу показал, что артеметер сочетается с другим противомалярийным средством. люмефантрин был самым сильнодействующим из всех противомалярийных препаратов. Он работал один в течение четырех лет, и Нин Дяньси и его команда присоединились к Чжоу в 1985 году. Они обнаружили, что в клинических испытаниях комбинированная таблетка излечивала от тяжелой малярии более 95%, в том числе в районах, где наблюдается множественная лекарственная устойчивость.[33] Они подали заявку на патент в 1991 году, но получили его только в 2002 году. В 1992 году они зарегистрировали его как новый препарат в Китае. Заметив это, Новартис подписал пакет для массового производства. В 1999 году Novartis получила международное лицензионное право и дала торговую марку Coartem. Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрили препарат в 2009 году.[34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Сюй, Элизабет (2006). «Размышления об« открытии »противомалярийного цинхао». Британский журнал клинической фармакологии. 61 (6): 666–670. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2006.02673.x. ЧВК  1885105. PMID  16722826.
  2. ^ а б Сентилингам, Мира. «Химия в своей стихии: соединения: Артемизинин». Мир химии. Королевское химическое общество. Получено 27 апреля 2015.
  3. ^ а б c d е ж Хао, Синди (29.09.2011). "Премия Ласкера возрождает дебаты по поводу открытия Артемизинина". Наука. Получено 2020-07-23.
  4. ^ а б c Ту, Youyou (2011). «Открытие артемизинина (цинхаосу) и дары китайской медицины». Природа Медицина. 17 (10): 1217–1220. Дои:10,1038 / нм.2471. PMID  21989013. S2CID  10021463.
  5. ^ «Европейская премия изобретателя: древнее лекарство от малярии». Европейское патентное ведомство. Получено 23 апреля 2015.
  6. ^ Шапиро, Люси. «Победители премии Lasker ~ DeBakey за клинические медицинские исследования 2011 года». Фонд Ласкера. Архивировано из оригинал 23 июня 2015 г.. Получено 29 апреля 2015.
  7. ^ Спектор, Рональд Х. "Война во Вьетнаме". Британская энциклопедия. Получено 27 апреля 2015.
  8. ^ а б c d е Вэйюань, К. (2009). «Древнее китайское лекарство от лихорадки становится панацеей от малярии». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 87 (10): 743–744. Дои:10.2471 / BLT.09.051009. ЧВК  2755319. PMID  19876540.
  9. ^ Чандра, Н.К. (1987). «Образование в Китае: от культурной революции до четырех модернизаций». Экономический и политический еженедельник. 22 (19/21): 121–125. JSTOR  4377015.
  10. ^ Филлипс, Том (11 мая 2016 г.). «Культурная революция: все, что вам нужно знать о политических потрясениях в Китае». Хранитель. Получено 27 сентября 2019.
  11. ^ Мин, Мао (2017). Возрождение Китая. стр. 417, 513. ISBN  978-1976739583. Персонал, работающий над Проектом 523, был разделен на несколько групп: клиническая группа (выезжающая в эндемичные по малярии районы и наблюдающая за эффективностью существующих противомалярийных препаратов), группа китайской медицины (поиск литературы и посещение людей для поиска рецептов, и сбор образцов трав) и группа химического синтеза (выполняющая работу по синтезу новых лекарств в сотрудничестве с фармацевтическими компаниями).
  12. ^ а б c d Цуй, Ливанг; Су, Синь-чжуань (2009). «Открытие, механизмы действия и комбинированная терапия артемизинина». Экспертный обзор противоинфекционной терапии. 7 (8): 999–1013. Дои:10.1586 / eri.09.68. ЧВК  2778258. PMID  19803708.
  13. ^ Цзян, Супин; Цзэн, Цян; Gettayacamin, Montip; Тунгтаенг, Анчали; Ваннаинг, Срисомбат; Лим, Апассорн; Хансукджария, Прани; Окунджи, Кристофер О .; Чжу, Шурэн; Фанг, Даохэ (2005). «Противомалярийная активность и лечебные свойства аналогов фебрифугина». Противомикробные препараты и химиотерапия. 49 (3): 1169–1176. Дои:10.1128 / AAC.49.3.1169-1176.2005. ЧВК  549280. PMID  15728920.
  14. ^ Батлер, Энтони; Моффетт, Джон (2005). «Антималярийное действие Чаншань (фебрифугин): обзор». Азиатская медицина. 1 (2): 421–431. Дои:10.1163/157342105777996566.
  15. ^ Алесаеиди, Самира; Мирадж, Сепид (2016). «Систематический обзор антималярийных свойств, иммунодепрессивных, противовоспалительных и противораковых свойств Artemisia Annua». Электронный врач. 8 (10): 3150–3155. Дои:10.19082/3150. ЧВК  5133043. PMID  27957318.
  16. ^ Jang, C. S .; Fu, F. Y .; Хуанг, К. С .; Ван Г. К. Ю. (1948). «Фармакология Чан Шаня (Dichroa febrifuga), китайское противомалярийное растение ». Природа. 161 (4089): 400–401. Bibcode:1948 г.Натура.161..400J. Дои:10.1038 / 161400b0. PMID  18916817. S2CID  4115563.
  17. ^ Коатни, GR; Купер, WC; Калвелл, ВБ; Белый, WC; Имбоден, Калифорния младший (1950). "Исследования малярии человека. XXV. Испытание жаропонижающего, алкалоида, полученного из Dichroa febrifuga lour., Против штамма Chesson штамма Плазмодий вивакс". Журнал Национального малярийного общества. 9 (2): 183–186. PMID  15422372.
  18. ^ Батлер, АР; Хан, S; Фергюсон, Э (2010). «Краткая история химиотерапии малярии». Журнал Королевского колледжа врачей Эдинбурга. 40 (2): 172–177. Дои:10.4997 / JRCPE.2010.216. PMID  20695174.
  19. ^ Jiang, S .; Zeng, Q .; Gettayacamin, M .; Tungtaeng, A .; Wannaying, S .; Lim, A .; Hansukjariya, P .; Okunji, C.O .; Zhu, S .; Фанг, Д. (2005). «Противомалярийная активность и лечебные свойства аналогов фебрифугина». Противомикробные препараты и химиотерапия. 49 (3): 1169–1176. Дои:10.1128 / AAC.49.3.1169-1176.2005. ЧВК  549280. PMID  15728920.
  20. ^ Сен, Дебанджан; Банерджи, Анирбан; Гош, Ашоке Кумар; Чаттерджи, ТапанКумар (2010). «Синтез и противомалярийная оценка некоторых производных 4-хиназолинона на основе жаропонижающего». Журнал передовых фармацевтических технологий и исследований. 1 (4): 401–5. Дои:10.4103/0110-5558.76439. ЧВК  3255402. PMID  22247880.
  21. ^ Маклафлин, Ноэль П .; Эванс, Пол; Сосны, Марк (2014). «Химия и биология жаропонижающих и галофугиноновых». Биоорганическая и медицинская химия. 22 (7): 1993–2004. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.02.040. PMID  24650700.
  22. ^ Келлер, Трейси Л; Зокко, Давиде; Сандруд, Марк S; Хендрик, Маргарет; Эдениус, Майя; Ням, Джина; Ким, Ён-Джин; Ли, Хак-Гё; и другие. (2012). «Галофугинон и другие производные жаропонижающего вещества ингибируют пролил-тРНК синтетазу». Природа Химическая Биология. 8 (3): 311–317. Дои:10.1038 / nchembio.790. ЧВК  3281520. PMID  22327401.
  23. ^ Сюй, Элизабет (2006). «История цинхао в китайской Материи медике». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены. 100 (6): 505–508. Дои:10.1016 / j.trstmh.2005.09.020. PMID  16566952.
  24. ^ Клайман, Д. (1985). «Цинхаосу (артемизинин): противомалярийный препарат из Китая». Наука. 228 (4703): 1049–1055. Bibcode:1985Научный ... 228.1049K. Дои:10.1126 / science.3887571. PMID  3887571.
  25. ^ Dondorp, Arjen M .; День, Ник П.Дж. (2007). «Лечение тяжелой малярии». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены. 101 (7): 633–634. Дои:10.1016 / j.trstmh.2007.03.011. PMID  17434195.
  26. ^ ВОЗ (2015). Рекомендации по лечению малярии. Всемирная организация здравоохранения (Третье изд.). Женева. С. 9–11. ISBN  978-92-4-154912-7. OCLC  908628497.
  27. ^ Координационная исследовательская группа по антималярии Цинхаосу (1979). «Антималярийные исследования на Цинхаосу». Китайский медицинский журнал. 92 (12): 811–816. PMID  117984.
  28. ^ Нил, Ушма С. (2011). «От отделения к больнице: Youyou Tu награжден премией Ласкера ~ Дебейки за клинические медицинские исследования 2011 года за открытие артемизинина как средства лечения малярии». Журнал клинических исследований. 121 (10): 3768–3773. Дои:10.1172 / JCI60887. ЧВК  3195493. PMID  22059236.
  29. ^ Цзян, Цзин-Бо; Го, Син-Бо; Ли, Го-Цяо; Чунг Конг, Юн; Арнольд, Кейт (1982). «Противомалярийная активность мефлохина и цинхаосу». Ланцет. 320 (8293): 285–288. Дои:10.1016 / S0140-6736 (82) 90268-9. PMID  6124713. S2CID  28166535.
  30. ^ Макнил, Д.Г. младший (16 января 2012 г.). «За интриги лекарство от малярии получает премию». Нью-Йорк Таймс. Получено 4 мая 2015.
  31. ^ Weina, PJ (2008). «Артемизинины из фольклора в современную медицину - превращение экстрактов трав в спасающие жизнь лекарства». Параситология. 50 (1–2): 25–9. PMID  18693553.
  32. ^ Вэйюань К. (1 октября 2009 г.). «Древнее китайское лекарство от лихорадки становится панацеей от малярии». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 87 (10): 743–744. Дои:10.2471 / BLT.09.051009. ЧВК  2755319. PMID  19876540.
  33. ^ Маканга, Майкл; Крудсуд, Шривича (2009). «Клиническая эффективность артеметера / люмефантрина (Коартем®)». Журнал Малярии. 8 (Приложение 1): S5. Дои:10.1186 / 1475-2875-8-S1-S5. ЧВК  2760240. PMID  19818172.
  34. ^ Премжи, Зульфикарали Г. (2009). «Коартем®: путешествие в клинику». Журнал Малярии. 8 (Приложение 1): S3. Дои:10.1186 / 1475-2875-8-S1-S3. ЧВК  2760238. PMID  19818170.

дальнейшее чтение