Нарушение равновесия сцепления - Linkage disequilibrium

В популяционная генетика, нарушение равновесия по сцеплению (LD) является неслучайной ассоциацией аллели в разных места в данной популяции. Считается, что локусы находятся в неравновесном сцеплении, когда частота ассоциации их различных аллелей выше или ниже, чем можно было бы ожидать, если бы локусы были независимыми и ассоциировались случайным образом.^[1]

На неравновесие сцепления влияют многие факторы, в том числе: отбор, скорость генетическая рекомбинация, скорость мутации, генетический дрейф, то система вязки, структура населения, и генетическая связь. В результате картина неравновесия по сцеплению в геноме является мощным сигналом популяционных генетических процессов, которые его структурируют.

Несмотря на название, неравновесие по сцеплению может существовать между аллелями в разных локусах без какой-либо генетической связи между ними и независимо от того, находятся ли частоты аллелей в равновесии (не меняются со временем).^[1] Кроме того, неравновесие по сцеплению иногда называют гаметическая фаза нарушение равновесия;^[2] однако эта концепция также применима к бесполый организмов и, следовательно, не зависит от наличия гаметы.

Формальное определение

Предположим, что среди гамет, образующихся в популяции, размножающейся половым путем, аллель А происходит с частотой ${\displaystyle p_{A}}$ в одном локусе (т.е. ${\displaystyle p_{A}}$ доля гамет с А в этом локусе), в то время как в другом локусе аллеля B происходит с частотой ${\displaystyle p_{B}}$. Аналогично пусть ${\displaystyle p_{AB}}$ быть частотой, с которой оба А и B встречаются вместе в одной гамете (т.е. ${\displaystyle p_{AB}}$ это частота AB гаплотип ).

Связь между аллелями А и B можно рассматривать как полностью случайный, что известно в статистика так как независимость - когда возникновение одного не влияет на возникновение другого, и в этом случае вероятность того, что оба А и B происходить вместе дается товар ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$ вероятностей. Говорят, что существует неравновесие сцепления между двумя аллелями всякий раз, когда ${\displaystyle p_{AB}}$ отличается от ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$ по любой причине.

Уровень неравновесия по сцеплению между А и B можно количественно оценить коэффициент неравновесия по сцеплению ${\displaystyle D_{AB}}$, который определяется как

${\displaystyle D_{AB}=p_{AB}-p_{A}p_{B},}$

при условии, что оба ${\displaystyle p_{A}}$ и ${\displaystyle p_{B}}$ больше нуля. неравновесие сцепления соответствует ${\displaystyle D_{AB}\neq 0}$. В этом случае ${\displaystyle D_{AB}=0}$ у нас есть ${\displaystyle p_{AB}=p_{A}p_{B}}$ и аллели А и B говорят, что находятся в равновесие сцепления. Индекс "AB" на ${\displaystyle D_{AB}}$ подчеркивает, что неравновесие по сцеплению является свойством пары {А, B} аллелей, а не их соответствующих локусов. Другие пары аллелей в тех же двух локусах могут иметь разные коэффициенты неравновесия по сцеплению.

Для двух двуаллельных локусов, где a и b - другие аллели в этих двух локусах, ограничения настолько сильны, что только одного значения D достаточно для представления всех неравновесных соотношений сцепления между этими аллелями. В таком случае, ${\displaystyle D_{AB}=-D_{Ab}=-D_{aB}=D_{ab}}$. Их отношения можно охарактеризовать следующим образом.^[3]

${\displaystyle D=P_{AB}-P_{A}*P_{B}}$

${\displaystyle -D=P_{Ab}-P_{A}*P_{b}}$

${\displaystyle -D=P_{aB}-P_{a}*P_{B}}$

${\displaystyle D=P_{ab}-P_{a}*P_{b}}$

Знак D в этом случае выбирается произвольно. Величина D более важна, чем знак D, потому что величина D отражает степень неравновесия по сцеплению.^[4] Однако положительное значение D означает, что гамета встречается чаще, чем ожидалось, а отрицательное означает, что комбинация этих двух аллелей встречается реже, чем ожидалось.

Нарушение равновесия сцепления в бесполый популяции могут быть определены аналогичным образом с точки зрения частот популяционных аллелей. Кроме того, также возможно определить неравновесие по сцеплению между тремя или более аллелями, однако эти ассоциации более высокого порядка обычно не используются на практике.^[1]

Меры, полученные из ${\displaystyle D}$

Коэффициент неравновесия по сцеплению ${\displaystyle D}$ не всегда является удобной мерой неравновесия по сцеплению, потому что диапазон его возможных значений зависит от частот аллелей, к которым он относится. Это затрудняет сравнение уровня неравновесия по сцеплению между разными парами аллелей.

Левонтин^[5] предложил нормализовать D разделив его на теоретическую максимальную разницу между наблюдаемыми и ожидаемыми частотами гаплотипов следующим образом:

${\displaystyle D'={\frac {D}{D_{\max }}}}$

где

${\displaystyle D_{\max }={\begin{cases}\max\{-p_{A}p_{B},\,-(1-p_{A})(1-p_{B})\}&{\text{when }}D<0\\\min\{p_{A}(1-p_{B}),\,(1-p_{A})p_{B}\}&{\text{when }}D>0\end{cases}}}$

Альтернатива ${\displaystyle D'}$ это коэффициент корреляции между парами локусов, выраженными как

${\displaystyle r={\frac {D}{\sqrt {p_{A}(1-p_{A})p_{B}(1-p_{B})}}}.}$

Пример: два локуса и два аллеля

Рассмотрим гаплотипы для двух локусов A и B с двумя аллелями в каждом - двухлокусная, двухаллельная модель. Затем в следующей таблице определены частоты каждой комбинации:

Гаплотип	Частота
${\displaystyle A_{1}B_{1}}$	${\displaystyle x_{11}}$
${\displaystyle A_{1}B_{2}}$	${\displaystyle x_{12}}$
${\displaystyle A_{2}B_{1}}$	${\displaystyle x_{21}}$
${\displaystyle A_{2}B_{2}}$	${\displaystyle x_{22}}$

Обратите внимание, что это относительные частоты. Вышеуказанные частоты можно использовать для определения частоты каждого из аллелей:

Аллель	Частота
${\displaystyle A_{1}}$	${\displaystyle p_{1}=x_{11}+x_{12}}$
${\displaystyle A_{2}}$	${\displaystyle p_{2}=x_{21}+x_{22}}$
${\displaystyle B_{1}}$	${\displaystyle q_{1}=x_{11}+x_{21}}$
${\displaystyle B_{2}}$	${\displaystyle q_{2}=x_{12}+x_{22}}$

Если два локуса и аллели независимый друг от друга, то можно выразить наблюдение ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$ так как "${\displaystyle A_{1}}$ найден и ${\displaystyle B_{1}}$ найдено ". В таблице выше указаны частоты для ${\displaystyle A_{1}}$, ${\displaystyle p_{1}}$, и для${\displaystyle B_{1}}$, ${\displaystyle q_{1}}$, следовательно, частота ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$ является ${\displaystyle x_{11}}$, а по правилам элементарной статистики ${\displaystyle x_{11}=p_{1}q_{1}}$.

Отклонение наблюдаемой частоты гаплотипа от ожидаемой - величина^[6] называется неравновесием сцепления^[7] и обычно обозначается заглавной буквойD:

${\displaystyle D=x_{11}-p_{1}q_{1}}$

Следующая таблица иллюстрирует взаимосвязь между частотами гаплотипов и частотами аллелей и D.

	${\displaystyle A_{1}}$	${\displaystyle A_{2}}$	Всего
${\displaystyle B_{1}}$	${\displaystyle x_{11}=p_{1}q_{1}+D}$	${\displaystyle x_{21}=p_{2}q_{1}-D}$	${\displaystyle q_{1}}$
${\displaystyle B_{2}}$	${\displaystyle x_{12}=p_{1}q_{2}-D}$	${\displaystyle x_{22}=p_{2}q_{2}+D}$	${\displaystyle q_{2}}$
Всего	${\displaystyle p_{1}}$	${\displaystyle p_{2}}$	${\displaystyle 1}$

Роль рекомбинации

В отсутствие других эволюционных сил, кроме случайная вязка, Менделирующая сегрегация, случайный хромосомный набор, и хромосомный кроссовер (т.е. при отсутствии естественный отбор, инбридинг, и генетический дрейф ), мера неравновесия по сцеплению ${\displaystyle D}$ сходится к нулю вдоль оси времени со скоростью, зависящей от величины скорости рекомбинации ${\displaystyle c}$ между двумя локусами.

Используя обозначения выше, ${\displaystyle D=x_{11}-p_{1}q_{1}}$, мы можем продемонстрировать эту сходимость к нулю следующим образом. В следующем поколении ${\displaystyle x_{11}'}$, частота гаплотипа ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$, становится

${\displaystyle x_{11}'=(1-c)\,x_{11}+c\,p_{1}q_{1}}$

Это следует потому, что дробь ${\displaystyle (1-c)}$ гаплотипов потомков не воссоединились и, таким образом, являются копиями случайного гаплотипа своих родителей. Фракция ${\displaystyle x_{11}}$ из них ${\displaystyle A_{1}B_{1}}$. Фракция ${\displaystyle c}$рекомбинировали эти два локуса. Если родители являются результатом случайного спаривания, вероятность скопления в локусе ${\displaystyle A}$ имеющий аллель ${\displaystyle A_{1}}$ является ${\displaystyle p_{1}}$ и вероятность копии в локусе ${\displaystyle B}$ имеющий аллель ${\displaystyle B_{1}}$ является ${\displaystyle q_{1}}$, и поскольку эти копии изначально находятся в двух разных гаметах, которые сформировали диплоидный генотип, это независимые события, так что вероятности могут быть умножены.

Эту формулу можно переписать как

${\displaystyle x_{11}'-p_{1}q_{1}=(1-c)\,(x_{11}-p_{1}q_{1})}$

так что

${\displaystyle D_{1}=(1-c)\;D_{0}}$

где ${\displaystyle D}$ на ${\displaystyle n}$-я поколение обозначается как ${\displaystyle D_{n}}$. Таким образом, мы имеем

${\displaystyle D_{n}=(1-c)^{n}\;D_{0}.}$

Если ${\displaystyle n\to \infty }$, тогда ${\displaystyle (1-c)^{n}\to 0}$ так что ${\displaystyle D_{n}}$ сходится к нулю.

Если в какой-то момент мы наблюдаем неравновесие по сцеплению, оно исчезнет в будущем из-за рекомбинации. Однако чем меньше расстояние между двумя локусами, тем меньше будет скорость сближения ${\displaystyle D}$ к нулю.

Пример: аллели лейкоцитарного антигена человека (HLA).

HLA представляет собой группу антигенов клеточной поверхности, также известных как MHC людей. Поскольку гены HLA расположены в соседних локусах в определенной области хромосомы и, как предполагается, проявляют эпистаз друг с другом или с другими генами значительная часть аллелей находится в неравновесном сцеплении.

Примером такого неравновесия по сцеплению является аллели HLA-A1 и B8 у неродственных датчан.^[8] упоминается Фогелем и Мотульским (1997).^[9]

Таблица 1. Связь HLA-A1 и B8 у неродственных датчан^[8]

			Антиген j		Всего
			${\displaystyle +}$	${\displaystyle -}$
			${\displaystyle B8^{+}}$	${\displaystyle B8^{-}}$
Антиген i	${\displaystyle +}$	${\displaystyle A1^{+}}$	${\displaystyle a=376}$	${\displaystyle b=237}$	${\displaystyle C}$
	${\displaystyle -}$	${\displaystyle A1^{-}}$	${\displaystyle c=91}$	${\displaystyle d=1265}$	${\displaystyle D}$
Всего			${\displaystyle A}$	${\displaystyle B}$	${\displaystyle N}$
			Кол-во лиц

Поскольку HLA является кодоминантным, а экспрессия HLA проверяется только локусом за локусом в опросах, показатель LD должен оцениваться из такой таблицы 2 × 2 справа.^{[9][10][11][12]}

выражение (${\displaystyle +}$) частота антигена ${\displaystyle i}$ :

${\displaystyle pf_{i}={\frac {C}{N}}=0.311;}$

выражение (${\displaystyle +}$) частота антигена ${\displaystyle j}$ :

${\displaystyle pf_{j}={\frac {A}{N}}=0.237;}$

частота гена ${\displaystyle i}$, учитывая, что люди с генотипами '+/-', '+ / +' и '- / +' все положительны на антиген ${\displaystyle i}$:

${\displaystyle gf_{i}=1-{\sqrt {1-pf_{i}}}=0.170,}$

и

${\displaystyle hf_{ij}={\text{estimated frequency of haplotype }}ij=gf_{i}\;gf_{j}=0.0215.}$

Обозначение аллелей '-' у антигена я быть Икс, и по антигену j быть y, наблюдаемая частота гаплотипа ху является

${\displaystyle o[hf_{xy}]={\sqrt {\frac {d}{N}}}}$

и предполагаемая частота гаплотипа ху является

${\displaystyle e[hf_{xy}]={\sqrt {{\frac {D}{N}}\cdot {\frac {B}{N}}}}.}$

Тогда мера LD ${\displaystyle \Delta _{ij}}$ выражается как

${\displaystyle \Delta _{ij}=o[hf_{xy}]-e[hf_{xy}]={\frac {{\sqrt {Nd}}-{\sqrt {BD}}}{N}}=0.0769.}$

Стандартные ошибки ${\displaystyle SEs}$ получаются следующим образом:

${\displaystyle SE{\text{ of }}gf_{i}={\frac {\sqrt {C}}{2N)}}=0.00628.}$

${\displaystyle SE{\text{ of }}hf_{ij}={\sqrt {\frac {(1-{\sqrt {d/B}})(1-{\sqrt {d/D}})-hf_{ij}-hf_{ij}^{2}/2}{2N}}}=0.00514}$

${\displaystyle SE{\text{ of }}\Delta _{ij}={\frac {1}{2N}}{\sqrt {a-4N\Delta _{ij}\left({\frac {B+D}{2{\sqrt {BD}}}}-{\frac {\sqrt {BD}}{N}}\right)}}=0.00367.}$

Тогда, если

${\displaystyle t={\frac {\Delta _{ij}}{SE{\text{ of }}\Delta _{ij}}}}$

превышает 2 по абсолютной величине, величина ${\displaystyle \Delta _{ij}}$ статистически значимо велико. Для данных в таблице 1 это 20,9, таким образом, наличие статистически значимой LD между A1 и B8 в популяции допустимо.

Таблица 2. Неравновесие по сцеплению между аллелями HLA в панъевропейцы^[12]

Аллели HLA-A i	Аллели HLA-B j	${\displaystyle \Delta _{ij}}$	${\displaystyle t}$
A1	B8	0.065	16.0
A3	B7	0.039	10.3
A2	Bw40	0.013	4.4
A2	Bw15	0.01	3.4
A1	Bw17	0.014	5.4
A2	B18	0.006	2.2
A2	Bw35	−0.009	−2.3
A29	B12	0.013	6.0
A10	Bw16	0.013	5.9

В таблице 2 показаны некоторые комбинации аллелей HLA-A и B, при которых значительная LD наблюдалась среди европейцев.^[12]

Фогель и Мотульский (1997)^[9] Спорили, сколько времени потребуется, чтобы исчезло неравновесие по сцеплению между локусами HLA-A и B. Рекомбинация между локусами HLA-A и B считалась величиной порядка 0,008. Ниже мы рассуждаем аналогично Фогелю и Мотульскому. В случае, если показатель LD был 0,003 у панъевропейцев в списке Mittal^[12] это в основном несущественно. Если ${\displaystyle \Delta _{0}}$ снизилась с 0,07 до 0,003 под действием рекомбинации, как показано ${\displaystyle \Delta _{n}=(1-c)^{n}\Delta _{0}}$, тогда ${\displaystyle n\approx 400}$. Предположим, поколение заняло 25 лет, это означает 10 000 лет. Временной промежуток в истории человечества кажется довольно коротким. Таким образом, наблюдаемое неравновесие сцепления между локусами HLA-A и B может указывать на своего рода интерактивный отбор.^[9]

Дальнейшая информация: Гаплотип HLA A1-B8

Наличие неравновесия по сцеплению между локусом HLA и предполагаемым основным геном предрасположенности к заболеванию соответствует любому из следующих явлений:

• Относительный риск для человека, имеющего определенный аллель HLA, заболеть определенным заболеванием, превышает 1.^[13]
• Частота встречаемости антигена HLA среди пациентов превышает таковую среди здорового населения. Это оценивается ${\displaystyle \delta }$ ценность^[14] превысить 0.

Таблица 3. Связь анкилозирующего спондилита с аллелем HLA-B27^[15]

		Анкилозирующий спондилоартрит		Всего
		Пациенты	Здоровый контроль
Аллели HLA	${\displaystyle B27^{+}}$	${\displaystyle a=96}$	${\displaystyle b=77}$	${\displaystyle C}$
	${\displaystyle B27^{-}}$	${\displaystyle c=22}$	${\displaystyle d=701}$	${\displaystyle D}$
Всего		${\displaystyle A}$	${\displaystyle B}$	${\displaystyle N}$

• Таблица ассоциации 2 × 2 пациентов и здоровых людей контрольной группы с аллелями HLA показывает значительное отклонение от состояния равновесия, выведенного из предельных частот.

(1) Относительный риск

Относительный риск аллеля HLA для заболевания приблизительно отношение шансов в таблице ассоциации 2 × 2 аллеля с заболеванием. В таблице 3 показана связь HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом среди голландского населения.^[15] Относительный риск ${\displaystyle x}$этого аллеля аппроксимируется

${\displaystyle x={\frac {a/b}{c/d}}={\frac {ad}{bc}}\;(=39.7,{\text{ in Table 3 }}).}$

Метод Вульфа^[16] применяется, чтобы увидеть, есть ли статистическая значимость. Позволять

${\displaystyle y=\ln(x)\;(=3.68)}$

и

${\displaystyle {\frac {1}{w}}={\frac {1}{a}}+{\frac {1}{b}}+{\frac {1}{c}}+{\frac {1}{d}}\;(=0.0703).}$

потом

${\displaystyle \chi ^{2}=wy^{2}\;\left[=193>\chi ^{2}(p=0.001,\;df=1)=10.8\right]}$

следует распределению хи-квадрат с ${\displaystyle df=1}$. По данным таблицы 3 значимая связь существует на уровне 0,1%. Холдейна^[17] модификация применяется к случаю, когда любой из ${\displaystyle a,\;b,\;c,{\text{ and }}d}$ равно нулю, где ${\displaystyle x}$ и ${\displaystyle 1/w}$ заменены на

${\displaystyle x={\frac {(a+1/2)(d+1/2)}{(b+1/2)(c+1/2)}}}$

и

${\displaystyle {\frac {1}{w}}={\frac {1}{a+1}}+{\frac {1}{b+1}}+{\frac {1}{c+1}}+{\frac {1}{d+1}},}$

соответственно.

Таблица 4. Ассоциация аллелей HLA с ревматическими и аутоиммунными заболеваниями среди белого населения.^[13]

Болезнь	Аллель HLA	Относительный риск (%)	FAD (%)	ФАП (%)	${\displaystyle \delta }$
Анкилозирующий спондилоартрит	B27	90	90	8	0.89
Реактивный артрит	B27	40	70	8	0.67
Спондилит при воспалительном заболевании кишечника	B27	10	50	8	0.46
Ревматоидный артрит	DR4	6	70	30	0.57
Системная красная волчанка	DR3	3	45	20	0.31
Рассеянный склероз	DR2	4	60	20	0.5
Сахарный диабет 1 типа	DR4	6	75	30	0.64

В таблице 4 представлены некоторые примеры ассоциации между аллелями HLA и заболеваниями.^[13]

(1a) Превышение частоты аллелей среди пациентов по сравнению с контрольной группой

Наблюдались даже высокие относительные риски между аллелями HLA и заболеваниями, только величина относительного риска не могла определить силу ассоциации.^[14]${\displaystyle \delta }$ значение выражается

${\displaystyle \delta ={\frac {FAD-FAP}{1-FAP}},\;\;0\leq \delta \leq 1,}$

где ${\displaystyle FAD}$ и ${\displaystyle FAP}$ - частоты аллелей HLA среди пациентов и здоровых популяций соответственно.^[14] В таблице 4 ${\displaystyle \delta }$ столбец был добавлен в эту цитату. Если отложить в сторону 2 болезни с высоким относительным риском, обе из которых также имеют высокий ${\displaystyle \delta }$ значения, среди других заболеваний, ювенильный сахарный диабет (тип 1) имеет сильную связь с DR4 даже при низком относительном риске${\displaystyle {}=6}$.

(2) Расхождения с ожидаемыми значениями из предельных частот в таблице ассоциаций 2 × 2 аллелей HLA и заболевания

Это может быть подтверждено ${\displaystyle \chi ^{2}}$ расчет теста

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {(ad-bc)^{2}N}{ABCD}}\;(=336,{\text{ for data in Table 3; }}P<0.001).}$

где ${\displaystyle df=1}$. Для данных с небольшим размером выборки, например, без предельного итога больше 15 (и, следовательно, ${\displaystyle N\leq 30}$) следует использовать Поправка Йетса на непрерывность или Точный тест Фишера.^[18]

Ресурсы

Сравнение различных показателей LD предоставлено Devlin & Risch.^[19]

В Международный проект HapMap позволяет изучать LD в человеческих популяциях онлайн. В Ансамбль проект объединяет данные HapMap с другой генетической информацией из dbSNP.

Программное обеспечение для анализа

• PLINK - набор инструментов для анализа ассоциации всего генома, который, помимо прочего, может рассчитывать LD
• LDHat
• Haploview
• LdCompare^[20]- ПО с открытым кодом для расчета LD.
• SNP и Variation Suite - коммерческое программное обеспечение с интерактивным графиком LD.
• ЗОЛОТО - Графический обзор неравновесия сцепления
• ТАССЕЛЬ - программное обеспечение для оценки неравновесия по сцеплению, ассоциаций признаков и эволюционных паттернов
• rAggr - находит прокси-маркеры (SNP и инделки), которые находятся в неравновесном сцеплении с набором запрошенных маркеров, используя Проект 1000 геномов и HapMap базы данных генотипов.
• СНЕП - Быстрое вычисление LD и Ne для больших наборов данных генотипа в формате PLINK.
• LDlink - Набор веб-приложений для простого и эффективного изучения неравновесия по связям в подгруппах населения. Все данные о генотипе популяции взяты из фазы 3 проекта «1000 геномов», а номера вариантов RS индексируются на основе сборки 151 dbSNP.

Программное обеспечение для моделирования

• Гаплоидный - а C библиотека для популяционного генетического моделирования (GPL )

Смотрите также

• Haploview
• Принцип Харди – Вайнберга
• Генетическая связь
• Коадаптация
• Генеалогический ДНК-тест
• Тег SNP
• Сопоставление ассоциаций
• Отображение QTL на основе семейства

использованная литература

1. Слаткин, Монтгомери (июнь 2008 г.). «Неравновесие сцепления - понимание эволюционного прошлого и картирование медицинского будущего». Природа Обзоры Генетика. 9 (6): 477–485. Дои:10.1038 / nrg2361. ЧВК  5124487. PMID  18427557.
2. Фалконер, Д.С. Маккей, TFC (1996). Введение в количественную генетику (4-е изд.). Харлоу, Эссекс, Великобритания: Эддисон Уэсли Лонгман. ISBN  978-0-582-24302-6.
3. Слаткин, Монтгомери (июнь 2008 г.). «Неравновесие сцепления - понимание эволюционного прошлого и картирование медицинского будущего». Природа Обзоры Генетика. 9 (6): 477–485. Дои:10.1038 / nrg2361. ISSN  1471-0056. ЧВК  5124487. PMID  18427557.
4. Калабрезе, Барбара (2019-01-01), Ранганатан, Шоба; Грибсков Михаил; Накаи, Кента; Шенбах, Кристиан (ред.), «Неравновесие сцепления», Энциклопедия биоинформатики и вычислительной биологии, Oxford: Academic Press, стр. 763–765, Дои:10.1016 / b978-0-12-809633-8.20234-3, ISBN  978-0-12-811432-2, получено 2020-10-21
5. Левонтин, Р. К. (1964). «Взаимодействие выбора и связывания. I.Общие Соображения; гетеротические модели ". Генетика. 49 (1): 49–67. ЧВК  1210557. PMID  17248194.
6. Роббинс, Р. Б. (1 июля 1918 г.). «Некоторые приложения математики к задачам разведения III». Генетика. 3 (4): 375–389. ЧВК  1200443. PMID  17245911.
7. R.C. Левонтин и К. Кодзима (1960). «Эволюционная динамика сложных полиморфизмов». Эволюция. 14 (4): 458–472. Дои:10.2307/2405995. ISSN  0014-3820. JSTOR  2405995.
8. Свейгаард А., Хауге М., Джерсилд С., Плаз П., Райдер Л. П., Стауб Нильсен Л., Томсен М. (1979). Система HLA: вводный обзор, 2-е изд. Базель; Лондон; Чичестер: Каргер; Распространяется Wiley, ISBN  3805530498(PBK).
9. Фогель Ф, Мотульский А.Г. (1997). Генетика человека: проблемы и подходы, 3-е изд.Берлин; Лондон: Спрингер, ISBN  3-540-60290-9.
10. Миттал К.К., Хасегава Т., Тинг А., Микки М.Р., Терасаки П.И. (1973). «Генетические вариации в системе HL-A между айнами, японцами и кавказцами», В Дауссет Дж., Коломбани Дж., Ред. Тестирование гистосовместимости, 1972 г., стр. 187–195, Копенгаген: Munksgaard, ISBN  87-16-01101-5.
11. Yasuda, N; Цудзи, К. (июнь 1975 г.). «Метод подсчета максимальной вероятности для оценки частоты гаплотипов в системе HL-A». Дзинруй Иденгаку Засши. 20 (1): 1–15. PMID  1237691.
12. Миттал, К.К. (1976). «Полиморфизм HLA и подверженность болезням». Vox Sang. 31?-73 (3): 161–73. Дои:10.1111 / j.1423-0410.1976.tb02206.x. PMID  969389.
13. Грегерсен П.К. (2009). «Генетика ревматических заболеваний», ВФайрстейн Г.С., Бадд Р.С., Харрис Э.Д. младший, Макиннес И.Б., Радди С., Серджент Дж. С., ред. (2009). Учебник ревматологии Келли, стр. 305-321, Филадельфия, Пенсильвания: Saunders / Elsevier, ISBN  978-1-4160-3285-4.
14. Bengtsson, BO; Томсон, Г. (ноябрь 1981 г.). «Измерение силы ассоциаций между антигенами HLA и заболеваниями». Тканевые антигены. 18 (5): 356–63. Дои:10.1111 / j.1399-0039.1981.tb01404.x. PMID  7344182.
15. Nijenhuis, LE (сентябрь 1977 г.). «Генетические соображения о связи между HLA и заболеванием». Гм. Genet. 38 (2): 175–82. Дои:10.1007 / bf00527400. PMID  908564.
16. Вульф, Б. (июнь 1955 г.). «Об оценке связи между группой крови и заболеванием». Анна. Гм. Genet. 19 (4): 251–3. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1955.tb01348.x. PMID  14388528.
17. Холдейн, JB (май 1956). «Оценка и значение логарифма отношения частот». Анна. Гм. Genet. 20 (4): 309–11. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1955.tb01285.x. PMID  13314400.
18. Сокал Р.Р., Рольф Ф.Дж. (1981). Биометрия: принципы и практика статистики в биологических исследованиях. Оксфорд: W.H. Фриман, ISBN  0-7167-1254-7.
19. Devlin B .; Риш Н. (1995). «Сравнение показателей неравновесия сцепления для мелкомасштабного картирования» (PDF). Геномика. 29 (2): 311–322. CiteSeerX  10.1.1.319.9349. Дои:10.1006 / geno.1995.9003. PMID  8666377.
20. Ха, хорошо.; Di X .; Коули С. (2007). «LdCompare: быстрое вычисление одно- и множественных маркеров r2 и генетического покрытия». Биоинформатика. 23 (2): 252–254. Дои:10.1093 / биоинформатика / btl574. PMID  17148510.

дальнейшее чтение

• Хедрик, Филип В. (2005). Генетика популяций (3-е изд.). Садбери, Бостон, Торонто, Лондон, Сингапур: издательство «Джонс и Бартлетт». ISBN  978-0-7637-4772-5.
• Библиография: Анализ неравновесного сцепления : библиография из более чем тысячи статей о неравновесном сцеплении, опубликованных с 1918 года.