LECT2 амилоидоз - LECT2 amyloidosis

LECT2 амилоидоз
Амилоидоз, Узел, Конго Красный.jpg
Пример амилоидных отложений при окрашивании конго красным

LECT2 Амилоидоз (ALECT2) это форма амилоидоз вызвано LECT2 белок. Было обнаружено, что это третья по частоте (~ 3% от общего числа) причина амилоидоза в группе из более чем 4000 человек, изученных в Клиника Майо; первой и второй наиболее частыми формами расстройства были AL амилоидоз и Амилоидоз АА, соответственно. Амилоидоз - это заболевание, при котором аномальное отложение белка в органах и / или тканях постепенно приводит к органная недостаточность и / или повреждение тканей.[1][2][3]

Хотя более 30 различных белков могут вызывать амилоидоз, заболевание, вызванное LECT2, отличается по трем причинам. Во-первых, он имеет необычно высокую заболеваемость среди некоторых этнических групп. Во-вторых, это системная форма амилоидоза (то есть амилоид, депонированный во многих органах), в отличие от локальной формы (амилоидные отложения, ограниченные одним органом), но, тем не менее, повреждает почку, не повреждая или редко повреждая другие органы, в которых он депонируется . В-третьих, амилоидоз LECT2 диагностируется почти исключительно у пожилых людей.[2]

Учитывая его относительно недавнее открытие, исключительно сильную этническую предвзятость, ограничение возможности вызывать заболевание почек и ограничение только пожилыми людьми, амилоидоз LECT2 в настоящее время, по-видимому, является недостаточно известной причиной хронического заболевания почек, особенно в этнических группах, которые демонстрируют высокую частоту встречаемости расстройство.[4]

Презентация

Большинство людей с диагнозом амилоидоз LECT2 в Соединенных Штатах (88%) имеют мексиканское происхождение и проживают в юго-западном регионе США (Нью-Мексико, Аризона, далеко западный Техас). Другие группы с более высокими показателями заболеваемости включают коренные народы Канады, пенджабцы, выходцев из Южной Азии, суданцев, коренных американцев и египтян. У египтян, например, LECT2 является второй по частоте причиной амилоидоза почек, составляя почти 31% всех случаев.[5][6][7][8][9]

Амилоидоз LECT2 (ALECT2) обычно диагностируется у людей в возрасте от 40 до 90 лет, средний возраст составляет 67 лет. Расстройство обычно проявляется почечной недостаточностью, которая в целом прогрессирует или конечная стадия. Сопутствующие признаки и симптомы их почечного заболевания могут включать усталость, обезвоживание, кровь в моче и / или другие свидетельства наличия нефротический синдром или почечная недостаточность. Дальнейшие исследования могут обнаружить, что у этих людей есть гистологические или другие доказательства отложения амилоида LECT2 в печени, легких, селезенке, почках и / или надпочечниках, но, тем не менее, они редко проявляют какие-либо симптомы или признаки, связанные с дисфункцией этих органов. В отличие от многих других форм системного амилоидоза, отложения LECT2 не поступали в миокард или мозг пораженных людей. Таким образом, амилоидоз LECT2, хотя и классифицируется как форма системного амилоидоза, почти исключительно клинически проявляется как амилоидоз почек.[10][6][7][11][12][13][14] Не было обнаружено семейной связи при заболевании, хотя было описано несколько случаев среди братьев и сестер.[10]

Причина

Ген

Ген LECT2 человека, LECT2, расположен на длинном, то есть «q», плече хромосомы 5 в позиции q31.1 (обозначается как 5q31.1). Это место близко к нескольким иммуномодулирующим генам, включая интерлейкины 3, 5 и 9 и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов. LECT2 сохраняется у рыбок данио, чиченов, крыс, мышей, коров. собака, обезьяна-резус и шимпанзе. Человек LECT2 состоит из 4 экзоны, 3 интроны, и ~ 8000 пар оснований. Ген имеет множество однонуклеотидные варианты а также другие варианты, два из которых (см. раздел «Патофизиология») были связаны с заболеваниями человека. Человек LECT2 имеет несколько разных инициация транскрипции достопримечательности и коды для мРНК в составе от 1000 до 1300 рибонуклеотиды. мРНК для LECT2 высоко экспрессируется в ткани печени и на гораздо более низких уровнях экспрессируется в широком диапазоне других тканей.[2][15]

Протеин

Белок LECT2 состоит из 133`аминокислоты Его структура аналогична семейству M23. металлоэндопептидазы. Однако, в отличие от этого семейства пептидаз, не было обнаружено, что LECT2 обладает ферментативной активностью и, по-видимому, не имеет общих функций с металлоэндопептидазами M23.[2][16] Широко выражен в тканях сосудов, гладкомышечные клетки, адипоциты, церебральный нейроны, апикальный плоский эпителий, паращитовидная железа ткани, эпителиальные клетки из пот и сальные железы, Тела Хассалла и моноциты. Печень гепатоцит считается источником циркулирующего в крови LECT2. Однако его экспрессия в этих клетках чрезвычайно низкая или неопределяемая, даже несмотря на то, что эти клетки экспрессируют очень высокие уровни мРНК LECT2. Это означает, что гепатоциты секретируют LECT2 почти сразу после его образования. Используя очень чувствительные методы, белок LECT2 также может быть обнаружен на низких уровнях в эндотелиальных клетках печеночных артерий и вен, включая центральные вены. Несколько типов клеток или тканей, например остеобласты, хондроциты, сердечная ткань, желудочно-кишечный тракт гладкомышечные клетки, а эпителиальные клетки некоторых тканей обычно не экспрессируют LECT2, но делают это при различных болезненных состояниях.[2]

Патофизиология

LECT2 как гепатокин, вещество, вырабатываемое и попадающее в кровоток печенью гепатоцит клетки, которые действуют как гормон или сигнальный агент для регулирования функции других клеток.[2] В то время как патогенез амилоидоза LECT2 неясно, интактный белок LECT2 может иметь тенденцию к аномальному сворачиванию, тем самым образуя нерастворимые фибриллы, которые откладываются в тканях. Было высказано предположение, что у людей с этим заболеванием наблюдается увеличение продукции LECT2 и / или снижение LECT2. катаболизм (т. е. разрушение), что может увеличить его склонность к отложению в тканях. С другой стороны, существуют генетические вариации, которые, по-видимому, вызывают отложение LECT2 в тканях. На сегодняшний день исследованиям не удалось получить доказательства LECT2 генные мутации при заболевании, но большинство случаев, изученных в Соединенных Штатах, связаны с определенным гомозиготный однонуклеотидный полиморфизм (то есть SNP) в LECT2 ген. Этот SNP встречается в экзоне 3 на кодон 58 гена, содержит гуанин скорее, чем аденин нуклеотид на этом сайте, и, следовательно, коды для аминокислота валин скорее, чем изолейцин. Хотя это еще не доказано in vivo, то Val58Ile вариант LECT2 может иметь склонность к аномальному сворачиванию, образованию нерастворимых фибрилл и, следовательно, отложению в тканях. Вариант Val58Ile LECT2 распространен у латиноамериканцев и, по-видимому, является причиной высокой заболеваемости амилоидозом LECT2. Однако не все гомозиготные латиноамериканские носители этого варианта когда-либо проявляют амилоидоз LECT2. Это говорит о том, что другой фактор (ы) помимо варианта Val58Ile структура белка участвует в его отложении в органах / тканях.[2]

Второй SNP, который также обычно встречается у мексиканцев, встречается в кодоне 172 Ген LECT2. Этот вариант является гомозиготным по нуклеотиду G в этом положении кодона и связан с повышенной частотой амилоидоза LECT2. Причина этой ассоциации пока не предложена.[2][17]

Неоднократно обнаруживалось, что простое присутствие LECT2 амилоид тканевые отложения не обязательно указывают на наличие болезни амилоидоза LECT2. Например, вскрытие исследования показывают, что до 3,1% латиноамериканцев имеют эти отложения в почках, но не имеют в анамнезе признаков или симптомов, которые можно было бы отнести к амилоидозу LECT2. Это открытие свидетельствует о том, что амилоидоз LECT2 и его этническая предвзятость отражают несколько плохо изученных факторов.[2]

Диагностика

Амилоидоз LECT2 диагностируется с помощью биопсии почки, которая выявляет два основных вывода: а) гистологические доказательства Конго красный окрашивающий материал, осевший в интерстициальной, мезангиальной, клубочковой и / или сосудистой областях почек и б) идентификация этих депозитов как содержащих в основном LECT2, как определено протеомика методологии. Биопсия почек показывает присутствие амилоида на основе LECT2 преимущественно в интерстиции коры почек, клубочках и артериолах.[17][1] Амилоидоз LECT2 можно отличить от AL амилоидоз, наиболее распространенной формы амилоидоза (~ 85% от общего числа случаев), путем анализа крови на наличие высоких уровней легкой цепи клонального иммуноглобулина. Если тест на эту легкую цепь у пациента отрицательный, положительное окрашивание биопсии почки конго красным убедительно указывает на амилоидоз LECT2.[1][11]

Уход

Имеется слишком мало опыта лечения амилоидоза LECT2, чтобы давать рекомендации, кроме предложения методов для поддержки функции почек и диализ. Тем не менее, важно точно диагностировать амилоидное заболевание, основанное на ALECT2, чтобы избежать лечения других форм амилоидоза.[1][17]

Прогноз

Выживаемость пациентов ALECT2 на основе уровней креатина »

Основываясь на исследованиях, проведенных в Соединенных Штатах, прогноз для людей с ALECT2 осторожен, особенно потому, что они пожилые, а их заболевание почек обычно сильно прогрессирует на момент обращения.[17] Терминальная стадия почечной недостаточности развивается у 1 из 3 пациентов, средняя выживаемость почек составляет 62 месяца.[10] Предлагаемый прогностический инструмент - отслеживать креатинин уровни у пациентов с ALECT2. На прилагаемом рисунке приведены графики выживаемости для лиц с амилоидозом почек LECT2 и уровнями креатинина в сыворотке менее 2 мг / 100 мл по сравнению с 2 мг / 100 мл или более 2 мг / 100 мл. Результаты показывают, что у больных с более низким уровнем креатинина выживаемость примерно в четыре раза выше.

Смотрите также

Рекомендации

  • Холанда Д.Г., Ачарья В.К., Доган А., Ракузен Л.С. и Атта М.Г. Атипичное представление атипичного амилоида. Трансплантация нефрологического диализа.2011; 26 (1): 373-6.
  1. ^ а б c d Пикен, М. (август 2014 г.). «Амилоидоз Alect2: Primum non nocere (во-первых, не навреди)». Почка Int. 86 (2): 229–232. Дои:10.1038 / ки.2014.45. PMID  25079018.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Словик В, Апте У (2017). "Хемотаксин-2, полученный из лейкоцитарных клеток: Это [sic] Роль в патофизиологии и будущем в клинической медицине ». Клиническая и трансляционная наука. 10 (4): 249–259. Дои:10.1111 / cts.12469. ЧВК  5504477. PMID  28466965.
  3. ^ Meex RC, Ватт MJ (2017). «Гепатокины: связь неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности». Обзоры природы. Эндокринология. 13 (9): 509–520. Дои:10.1038 / nrendo.2017.56. PMID  28621339.
  4. ^ Ларсен С.П., Беггс М.Л., Уилсон Дж. Д., Латроп С.Л. (2016). «Распространенность и распределение по органам лейкоцитарного хемотаксического фактора 2 амилоидоза (ALECT2) среди умерших в Нью-Мексико». Амилоид. 23 (2): 119–23. Дои:10.3109/13506129.2016.1145110. ЧВК  4898138. PMID  26912093.
  5. ^ Доган, А .; Theis, J.D .; Vrana, J.A .; Jimenez-epeda, V.H .; Lacy, M.Q .; Люнг, Н. (2010). «Клинический и патологический фенотип лейкоцитарного клеточного хемотаксина-2 (LECT2) амилоидоза (ALECT2)». Амилоид: 69–70.
  6. ^ а б Hutton, H.L .; DeMarco, M.L .; Magil, A.B .; Тейлор, П. (2014). «Амилоидоз хемотаксического фактора 2 лейкоцитов почек (LECT2) у первых наций в северной британской Колумбии, Канада: отчет о 4 случаях». Am J Kidney Dis. 64 (5): 790–792. Дои:10.1053 / j.ajkd.2014.06.017. PMID  25064673.
  7. ^ а б Murphy, C.L .; Wang, S .; Kestler, D .; Larsen, C .; Benson, D .; Вайс, Д. Т. (2010). "Лейкоцитарный хемотаксический фактор 2 (LECT2) -ассоциированный амилоидоз почек: серия случаев". Am J Kidney Dis. 56 (6): 1100–1107. Дои:10.1053 / j.ajkd.2010.08.013. ЧВК  2991509. PMID  20951486.
  8. ^ Сетхи С., Тайс Дж. Д. (2017). «Патология и диагностика почечного не-AL амилоидоза». Журнал нефрологии. 31 (3): 343–350. Дои:10.1007 / s40620-017-0426-6. PMID  28828707.
  9. ^ Ларсен С.П., Исмаил В., Куртин П.Дж., Врана Дж.А., Дасари С., Наср С.Х. (2016). «Амилоидоз лейкоцитарного хемотаксического фактора 2 (ALECT2) является распространенной формой амилоидоза почек среди египтян». Современная патология. 29 (4): 416–20. Дои:10.1038 / modpathol.2016.29. ЧВК  5411489. PMID  26867784.
  10. ^ а б c Саид С.М., Сетхи С., Валери А.М., Чанг А., Наст С.К., Краль Л., Моллой П., Барри М., Фидлер М.Э., Корнелл Л.Д., Люнг Н., Врана Дж. А., Тайс Д. Д., Доган А., Наср С.Х. (2014). «Характеристика и исходы амилоидоза, связанного с хемотаксическим фактором 2 почечных лейкоцитов». Kidney International. 86 (2): 370–7. Дои:10.1038 / ки.2013.558. PMID  24451324.
  11. ^ а б Доган А (2017). «Амилоидоз: выводы из протеомики». Ежегодный обзор патологии. 12: 277–304. Дои:10.1146 / annurev-pathol-052016-100200. PMID  27959636.
  12. ^ Benson, M.D .; James, S .; Scott, K .; Liepnieks, J. J .; Клюве-Бекерман, Б. (апрель 2008 г.). «Фактор хемотаксиса лейкоцитов 2: новый почечный амилоидный белок». Почка Int. 74 (2): 218–222. Дои:10.1038 / ки.2008.152. PMID  18449172.
  13. ^ Holanda, D.G .; Ачарья, В.К .; Доган, А .; Racusen, L.C .; Атта, М. (Октябрь 2010 г.). «Атипичное проявление атипичного амилоида». Пересадка нефрола Dial. 26 (1): 373–376. Дои:10.1093 / ndt / gfq638. PMID  20940371.
  14. ^ Larsen, C.P .; Уокер, П.Д .; Weiss, D. T .; Соломон, А. (февраль 2010 г.). «Распространенность и морфология лейкоцитов, хемотаксический фактор 2-ассоциированный амилоид в биопсии почек». Почка Int. 77 (9): 816–819. Дои:10.1038 / ки.2010.9. PMID  20182418.
  15. ^ «Ген Entrez: хемотаксин 2, полученный из лейкоцитарных клеток LECT2».
  16. ^ Чжэн Х., Миякава Т, Савано И, Асано А, Окумура А, Ямаго С, Танокура М (2016). «Кристаллическая структура хемотаксина 2, полученного из лейкоцитов человека (LECT2), выявляет механистическую основу функциональной эволюции в белке млекопитающего с металлоэндопептидазной складкой M23». Журнал биологической химии. 291 (33): 17133–42. Дои:10.1074 / jbc.M116.720375. ЧВК  5016117. PMID  27334921.
  17. ^ а б c d Ларсен К.П., Коссманн Р.Дж., Беггс М.Л., Соломон А., Уокер П.Д. (2014). «Клинические, морфологические и генетические особенности амилоидоза хемотаксического фактора 2 лейкоцитов почек». Kidney International. 86 (2): 378–82. Дои:10.1038 / ки.2014.11. PMID  24522497.

внешняя ссылка