HPG80 - HPG80

hPG80 относится к внеклеточной и онкогенной версии прогастрин. Это имя впервые появилось в научном издании в январе 2020 года.[1] До этой даты в научных публикациях упоминается только «прогастрин ', не обязательно явно указывая, является ли он внутриклеточным (в контексте пищеварение ) или внеклеточный (циркулирующий и обнаруживаемый в плазме) в опухоль патологическая обстановка.

Для большей ясности в оставшейся части этой статьи используется исключительно название hPG80 для обозначения внеклеточного прогастрина.

Связь между этим белком и раком известна уже более 30 лет. hPG80 участвует в большинстве биологических функций, обеспечивающих существование рак.[2] В пептид секретируется опухолевыми клетками и обнаруживается в плазме больных раком на ранних стадиях.[1] Затем он имеет функции, которые не зависят от пищеварения и полностью отличаются от прогастрина, и его единственная роль как внутриклеточного предшественника гастрин.

Терминология

В названии hPG80 буква «h» описывает человеческий вид: человек; "PG" - это обычный сценарий для прогастрин белка и число 80 соответствует размеру белка: 80 аминокислоты.

Таким образом, название hPG80 было предложено в публикации, которая является результатом работы профессора Бенуа Ю под руководством Доминика Жубера и Александра Приера, чтобы устранить двусмысленность между внутриклеточной версией белка (в функции пищеварения) и его внеклеточной версией белка. белок (в случае онкологических больных), который, несмотря на свое название, больше не является предшественником гастрин[1]. 

Более того, существование фонетически идентичного пептида, Пептид, высвобождающий прогастрин (proGRP), подчеркнули возможную путаницу вокруг названия прогастрин и потребность в конкретном имени.

Хронология научных открытий по hPG80

1990: hPG80 секретируется панкреатический рак клетки.[3]

1993 - 1994: hPG80 секретируется яичник и рак толстой кишки клетки.[4][5]

1996 - 1997: hPG80 определен как необходимый для распространения и туморогенез из рак толстой кишки клетки.[6]

2000 - 2001: Ген GAST является мишенью пути ß-катенин / Tcf4.[7] Присутствие hPG80 демонстрируется в плазме колоректальный рак пациенты.[8]

2003: hPG80 участвует в регуляции диссоциации адгезионных и плотных контактов.[2] Src опосредует эффекты hPG80 на рост клеток.[9]

2005: Пути Ras и ß-катенин / Tcf4 вызывают синергическую активацию ГАСТ ген, способствующий возможному неопластическому прогрессированию.[10]

2007: Ингибирование экспрессии hPG80 подавляет Wnt Путь / ß-катенина, вызывающий снижение роста и дифференцировки опухоли в опухоль кишечника модели.[11]

2012: p53 мутация гена увеличивает hPG80-зависимую пролиферацию толстой кишки и образование рака.[12]

2014: hPG80 идентифицирован как новый проангиогенный фактор.[13]

2016: Аутокринная секреция hPG80 способствует выживанию и самообновлению стволовых клеток при раке толстой кишки.[14]

2017: Использование антитела направлен против hPG80 для нацеливания на путь Wnt и раковые стволовые клетки представляет собой новый терапевтический путь от рака.[15]

2020: hPG80 обнаружен в плазме пациентов с 11 различными типами рака. Была продемонстрирована связь между продольными вариациями уровней hPG80 и эффективностью противоракового лечения.[1]

Роль в раке

С помощью множества механизмов, имеющих решающее значение для роста и выживания опухоли, исследования продемонстрировали основную роль, которую hPG80 играет в инициации и прогрессировании опухоли, обычно с использованием колоректальный рак в качестве модели. Бардрам был первым, кто предположил наличие hPG80 на ранних стадиях заболевания.[3] Он оценил присутствие hPG80 и продуктов его созревания в сыворотке крови пациентов с Синдром Золлингера-Эллисона. Эта работа показала, что измерение hPG80 более точно отражает опухоль, чем обычное измерение амидогастрина. Действительно, hPG80 более чем в 700 раз более распространен, чем амид гастрин, в колоректальных опухолях.[16]

В начале 90-х было показано, что hPG80 не созрел полностью в клеточных линиях рака толстой кишки человека и, что более важно, секретируется клетками in vitro.[5] Эти наблюдения привели к изучению автокринный и паракринный функция hPG80 в опухолевых клетках.[17] Как правило, было показано, что hPG80 не созревает должным образом в раковых клетках, особенно при колоректальном раке, потому что ферменты созревания либо отсутствуют, либо нефункциональны.[4][5][16][18][19][20][21]

В 1996 году было продемонстрировано, что ГАСТ Экспрессия гена необходима для туморогенеза клеток рака толстой кишки человека.[6] От 60 до 80% случаев рака толстой кишки выражают ГАСТ ген.

Посредством различных экспериментальных конфигураций изменение ГАСТ гена или нейтрализация hPG80 приводила к уменьшению количества опухолей у мышей с предрасположенностью к опухоли (мутация в гене APC). И наоборот, значительное увеличение образования опухолей наблюдалось у мышей со сверхэкспрессией прогастрина и получавших азоксиметан (АОМ), химический канцероген.[7][11][15][22][23]

Проангиогенный фактор

Когда опухоль развивается, ее потребность в кислороде и питательных веществах вызывает образование новых кровеносных сосудов. Этот процесс называется неоангиогенез. В 2015 году было показано, что hPG80 является проангиогенным фактором.[13] Действительно, hPG80 стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и увеличивает их способность образовывать капиллярно-подобные структуры in vitro. Блокировка выработки hPG80 (с shRNA ) в ксенотрансплантат клетки голых мышей уменьшают опухоль неоваскуляризация.

Антиапоптотический фактор

Обработка кишечных эпителиальных клеток hPG80 приводит к значительной потере каспаза 9 и каспаза 3 активация и уменьшение фрагментации ДНК. Следовательно, влияние hPG80 на выживаемость клеток является результатом как увеличения пролиферации, так и снижения апоптоз.[24]

Регулирование клеточных соединений

Миграция клеток основана на их способности становиться независимыми от соседних клеток. Целостность межклеточных контактов важна для регуляции поглощения электролитов, а также для опухоли. метастаз профилактика. В 2003 году было продемонстрировано, что блокирование секреции hPG80 с помощью антисмысловой конструкции, направленной против прогастрина мРНК позволяет восстановить мембранную локализацию составляющих белков плотных и адгезивных контактов в клеточной линии колоректальной карциномы человека DLD-1.[2] Таким образом, hPG80 играет роль в целостности клеточных контактов.

Роль стволовых клеток рака

Рисунок 2 - hPG80, краеугольный камень онгенетических путей

Раковые стволовые клетки (ОСК) составляют небольшую часть опухоли, обычно от 1 до 5%. Но они необходимы для выживания опухоли, потому что действуют как «реактор». Жиро и др. продемонстрировали основную роль hPG80 в РСК.[14] Эти авторы показали, что экспрессия hPG80 сильно увеличивается в колоректальный рак клетки культивируются в условиях обогащения CSC. Затем они показали, что hPG80 способен регулировать частоту РСК (выживаемость и самообновление) in vitro и in vivo. Впоследствии Prieur и др. продемонстрировал, что при нейтрализации антитело добавляется в культуру клеток или когда человек колоректальный рак Имплантированные клетки мышей обрабатывают таким антителом in vivo, частота РСК снижается в тех же пропорциях.[15] Эти две научные статьи ясно показывают, что hPG80 является фактором выживания РСК. Более того, ингибирование hPG80 будет индуцировать дифференцировку CSC, открывая возможность дифференцированной терапии, а не классической антипролиферативной терапии. Его основная функция - помочь CSC выжить и распространиться с образованием метастазы, что, вероятно, объясняет, почему этот пептид может рассматриваться как потенциальный прогностический маркер наличия метастазов в печени при колоректальном раке.[25]

hPG80 и онкогенные сигнальные пути

Wnt и K-Ras

Первым событием, приводящим к раку толстой кишки, в 80-90% случаев является конститутивная активация онкогенного пути Wnt / ß-катенин, вызванная мутациями в APC (Аденоматозный полипоз кишечной палочки ) кодирующий ген или кодирующий β-катенин ген. Индукции мутаций в нормальных стволовых клетках кишечника достаточно для запуска туморогенез.[26] ГАСТ ген, кодирующий hPG80, активируется Wnt онкогенный путь. Это нижележащая мишень сигнального пути ß-катенин / Tcf-4.[7]

Демонстрация связи между hPG80 и онкогенным путем описана для K-Ras. Клеточные линии и ткани рака толстой кишки с K-Ras все мутации имели значительно более высокие уровни GAST мРНК чем K-Ras дикого типа.[27] K-Ras эффекты на ГАСТ экспрессии производятся активацией пути передачи сигнала Raf-MEK-ERK, последней стадией является активация ГАСТ промотор гена.

Поскольку и K-Ras, и путь Wnt индуцируют ГАСТ экспрессии, гипотеза о возможном сотрудничестве между этими двумя путями для регуляции экспрессии hPG80 была исследована.[10] Чакадар и др. обнаружили значительную синергическую стимуляцию промотора гена GAST (в 25-40 раз) комбинацией онкогенного ß-катенина и сверхэкспрессии K-Ras. Также было показано, что активация промотора гена GAST зависит от других сигнальных сигналов: усиливается или подавляется совместной экспрессией SMAD4 дикого типа или доминантно-отрицательным мутантом SMAD4 соответственно, и аннулируется ингибированием PI3K. Таким образом, конститутивная активация пути Wnt, который считается началом онкогенеза в толстой кишке, и онкогена K-Ras, присутствующего в 50% колоректальных опухолей человека, синергетически стимулируют продукцию hPG80, промотора онкогенеза. Онкогенез, индуцированный активацией пути Wnt, частично зависит от hPG80.

SRC, PI3K / Akt, NF-kB и Jak / Stat

Онкоген pp60 (c-Src) активируется в клетках рака толстой кишки и приводит к увеличению количества hPG80.[9] Это означает, что продукция hPG80, которая происходит во время раннего туморогенеза, может играть роль в этой активации, которая известна как раннее событие в онкогенезе толстой кишки.[11][28][29] Путь PI3K / Akt, который особенно вовлечен в пролиферацию, также активируется hPG80. NF-kappaB - еще один важный сигнальный мессенджер, регулируемый hPG80.[11][30] Его участие в механизмах, ответственных за антиапоптотический эффект hPG80, было продемонстрировано в панкреатический рак клетки in vitro и in vivo у мышей, сверхэкспрессирующих ГАСТ ген.[31][32] Повышение уровня JAK2 (Janus-активированная киназа 2), STAT3 и киназ, регулируемое внеклеточными сигналами, также наблюдалось в слизистой оболочке толстой кишки мышей hGAS.[30]

NOTCH

Было показано, что опухоль толстой кишки клетки, которые не экспрессируют hPG80, возвращаются в «нормальное» состояние. Это связано с тем, что, когда путь Wnt инактивирован, JAG1 Ген репрессируется, вызывая инактивацию пути Notch, который играет важную роль в приобретении фенотипа дифференцированных клеток.[33]

п-53

В 2012 г. P53 Было показано, что мутация гена увеличивает hPG80-зависимую пролиферацию клеток толстой кишки и образование рака толстой кишки у мышей.[12]

рецептор hPG80

Идентификация рецептора hPG80 была предметом нескольких исследований в последние годы. Однако идентичность рецептора hPG80 остается реальной проблемой для научного сообщества. Рецептор может прямо или косвенно активировать ряд сигнальных путей, что довольно необычно для рецептора. Это может указывать на особенность этого рецептора и то, почему его сложно идентифицировать. Неидентифицированный рецептор hPG80 передает сигнал прогастрина через различные внутриклеточные промежуточные соединения, которые, как известно, участвуют в онкогенезе.

Сайты связывания с высокой аффинностью были впервые описаны в эпителиальных клетках кишечника с использованием рекомбинантного прогастрин-йода человека.[34] Аффинность находилась в диапазоне 0,5-1 нМ, что соответствует рецептору. Когда связывание биотинилированного прогастрина оценивали с помощью проточной цитометрии, также было обнаружено сильное и специфическое связывание прогастрина с определенными клеточными линиями (IEC-6, IEC-18, HT-29, COLO320).[35] Специфичность связывания была подтверждена конкуренцией с холодным немеченым hPG80, но не с карбоксиконцевым глицинсодержащим гастрином или амидированным гастрином-17. На связывание не влияло присутствие классического рецептора CCK-2.

Из этих двух исследований ясно, что существует сайт / рецептор связывания для hPG80, который отличается от связывания с амидированным гастрином-17 и гастрином 17 с карбоксиконцевым глицином (G17-Gly). Последовательность hPG80, взаимодействующая с этим рецептором, вероятно, расположена в последних 26 аминокислотных остатках карбоксиконцевого конца hPG80, которых, как было показано, достаточно для его функции.[36] Однако эта предполагаемая идентичность рецептора неизвестна.

Одним из кандидатов является аннексин А2, идентифицированный как способный связывать прогастрин и производные пептиды.[37] Аннексин А2 является частичным медиатором действия прогастрина / гастринов. В частности, Аннексин А2 опосредует NF-kappaB повышающая регуляция и β-катенин в ответ на прогастрин у мышей и HEK-293 клетки.[38] Кроме того, аннексин А2 может участвовать в прогастрин-зависимом клатриновом эндоцитозе. Однако сродство прогастрина к аннексину А2 не соответствует ожидаемому для конкретного рецептора. И хотя аннексин А2 играет роль в функциях прогастрина, он не соответствует функции рецептора.

Другим кандидатом является рецептор 56, связанный с G-белком (GPCR56), экспрессируемый как на стволовых клетках толстой кишки, так и на раковых клетках.[39] В то время как человеческий рекомбинантный hPG80 способствует росту in vitro и выживанию толстой кишки диких мышей. органоиды у мышей с дефицитом GPCR56 (GPCR56 - / -) устойчивы к hPG80. Однако, хотя было показано, что hPG80 связывается с клетками, экспрессирующими GPCR56, авторы не предоставили прямых доказательств связывания hPG80 с самим GPCR56. GPCR56 - хороший кандидат, но доказательства того, что это рецептор hPG80, до сих пор не установлены.

Клинические применения

hPG80 через различные механизмы можно рассматривать как главный промотор онкогенеза. hPG80 обнаружен в плазме больных раком, и его нейтрализация вызывает реверсию опухоли.

Скрининг

Универсальный биомаркер

Колоректальный рак это не единственный тип рака, который экспрессирует hPG80. Его выражение также было продемонстрировано в рак яичников, опухоли печени и опухоли поджелудочной железы.[4][40][41] Таким образом, несколько типов опухолей экспрессируют незрелый пептид. hPG80 может быть обнаружен и количественно определен в крови больных раком. Была проведена первая демонстрация при колоректальном раке, показывающая увеличение уровней hPG80 и неамидного гастрина в плазме у этих пациентов по сравнению с контрольной серией (здоровые люди).[8] Кроме того, у пациентов с аденоматозными полипами наблюдалось повышение уровня hPG80.[15] Таким образом, hPG80 экспрессируется опухолью на всех стадиях, от ранних стадий до метастазирования.

Обнаружение множественного рака

Рисунок 3 - Продольные изменения уровней hPG80 и AFP во время лечения гепатоцеллюлярной карциномы (включение; ремиссия; прогрессирование) у типичного пациента

hPG80 обнаружен в различных типах опухолей и секретируется in vitro некоторыми раковыми клетками. Исследование показало его присутствие в крови пациентов с 11 различными видами рака: рак молочной железы, колоректальный рак, желудок/рак пищевода, рак почки, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, меланома кожи, рак яичников, панкреатический рак, рак простаты и рак матки (эндометриальный / шейный).[1]

hPG80 в наблюдении за остаточным заболеванием и ответ на терапию.

Анализы hPG80 в плазме до и после операции у пациентов с колоректальным раком показывают, что присутствие hPG80 отражает продукцию опухоли.[42]

Было замечено, что концентрации hPG80 увеличиваются у пациентов с риском развития колоректального рака. карцинома.[43] Кроме того, увеличение hPG80 наблюдалось в гиперпластические полипы которые перешли в рак.[44][45]

hPG80 также может быть биомаркер метастазов в печень при колоректальном раке.[25]

Кроме того, Вы и др. наблюдали снижение уровней hPG80 после операции в когорте пациентов с раком желудочно-кишечного тракта с поражением брюшины, получавших послеоперационную химиотерапию и циторедуктивную операцию.[1]

Кроме того, более раннее обнаружение небольших очагов поражения и мониторинг рецидивов можно улучшить путем измерения уровней hPG80 в качестве дополнительного биомаркера крови в группе пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших местную или системную терапию (рис. 3).[1] Измеренные уровни hPG80 актуальны у пациентов, у которых альфа-фетопротеин (AFP) ниже 20 нг / мл, установленного порога в клинической практике.[46] В зависимости от лечения заболевания у пациентов в стадии ремиссии уровень hPG80 ниже, чем у тех, у кого рак все еще активен.

Цель для борьбы с раком

Антитела терапия

На сегодняшний день ни один препарат не может воздействовать на CSC. Гуманизированные антитела против hPG80, отдельно или в комбинации с химиотерапия, представляется многообещающим подходом.[15] Использование антител против hPG80 также обсуждалось как потенциальное лечение пациентов с колоректальным раком с мутацией в KRAS ген. Было показано нацеливание на hPG80 гуманизированным антителом против hPG80:

1. снижение способности к самообновлению ЦОК различного происхождения;

2. продление химиочувствительности in vitro и in vivo и отсроченный рецидив после обработки ксенотрансплантированных клеток мышей T84;

3. Уменьшение опухолевой нагрузки и увеличение дифференцировки клеток в оставшихся опухолях у трансгенных мышей, у которых развивается индуцированная Wnt кишечная неоплазия.

Это недавно было подтверждено для рака яичников, молочной железы, пищевода, печени и желудка, что делает это терапевтическое антитело потенциальным лекарственным средством против рака.[1]

Повышение чувствительности к лучевой терапии

Было показано, что hPG80 является радиорезистентный Фактор, который может быть направлен на сенсибилизацию устойчивых к радиации рака прямой кишки.[47] снижение экспрессии hPG80 увеличивает чувствительность к облучению в колоректальный рак клеточные линии, приводящие к увеличению радиационно-индуцированного ДНК повреждение и апоптоз. В той же линии нацеливание на hPG80 также приводит к индуцированному излучением ингибированию путей выживания, Акт и ERK.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Ты, Бенуа; Мерсье, Фредерик; Ассенат, Эрик; Ланглуа-Жак, Кэрол; Глеен, Оливье; Суле, Жюльен; Пайен, Леа; Кепенекян, Ваган; Дюпюи, Мари; Белуин, Фанни; Моренси, Эрик (январь 2020 г.). «Онкогенный и лекарственный hPG80 (прогастрин) сверхэкспрессируется при множественном раке и обнаруживается в крови пациентов». EBioMedicine. 51: 102574. Дои:10.1016 / j.ebiom.2019.11.035. ISSN  2352-3964. ЧВК  6938867. PMID  31877416. Проверить значения даты в: | год = / | дата = несоответствие (помощь)
  2. ^ а б c Олланд, Ф. (1 апреля 2003 г.). «Адгезивные соединения и плотные соединения регулируются прогастрином в эпителиальных клетках различными путями». Журнал клеточной науки. 116 (7): 1187–1197. Дои:10.1242 / jcs.00321. PMID  12615962. S2CID  21931954.
  3. ^ а б Bardram, L .; Hilsted, L .; Рехфельд, Дж. Ф. (01.01.1990). «Экспрессия прогастрина в поджелудочной железе млекопитающих». Труды Национальной академии наук. 87 (1): 298–302. Bibcode:1990ПНАС ... 87..298Б. Дои:10.1073 / pnas.87.1.298. ISSN  0027-8424. ЧВК  53250. PMID  2296587.
  4. ^ а б c van Solinge, W. W .; Odum, L .; Рехфельд, Дж. Ф. (1993-04-15). «Рак яичников экспрессирует и обрабатывает прогастрин». Исследования рака. 53 (8): 1823–1828. ISSN  0008-5472. PMID  8467501.
  5. ^ а б c Singh, P .; Xu, Z .; Дай, Б .; Rajaraman, S .; Рубин, Н .; Дхрува, Б. (1994-03-01). «Неполный процессинг прогастрина, экспрессируемого клетками рака толстой кишки человека: роль некарбоксамидированных гастринов». Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и физиологии печени. 266 (3): G459 – G468. Дои:10.1152 / ajpgi.1994.266.3.g459. ISSN  0193-1857. PMID  8166285.
  6. ^ а б Singh, P .; Owlia, A .; Varro, A .; Дай, Б .; Rajaraman, S .; Вуд, Т. (1996-09-15). «Экспрессия гена гастрина необходима для пролиферации и туморогенности клеток рака толстой кишки человека». Исследования рака. 56 (18): 4111–4115. ISSN  0008-5472. PMID  8797575.
  7. ^ а б c Кох, Теодор Дж; Чен, Дуань (сентябрь 2000 г.). «Гастрин как фактор роста желудочно-кишечного тракта». Регуляторные пептиды. 93 (1–3): 37–44. Дои:10.1016 / s0167-0115 (00) 00176-2. ISSN  0167-0115. PMID  11033051. S2CID  26008211.
  8. ^ а б Сиддхешвар, Р. К. (01.01.2001). «Уровни прогастрина в плазме, но не амидированного гастрина или удлиненного глицина гастрина повышены у пациентов с колоректальной карциномой». Кишечник. 48 (1): 47–52. Дои:10.1136 / гут.48.1.47. ISSN  0017-5749. ЧВК  1728168. PMID  11115822.
  9. ^ а б Brown, D .; Yallampalli, U .; Owlia, A .; Сингх, П. (01.01.2003). "pp60c-Src Киназа опосредует ростовые эффекты полноразмерного пептида-предшественника прогастрина1–80 на эпителиальные клетки кишечника крыс in vitro". Эндокринология. 144 (1): 201–211. Дои:10.1210 / en.2002-220501. ISSN  0013-7227. PMID  12488346.
  10. ^ а б Чакладар, Абхиджит; Дубейковский, Александр; Войтукевич, Линдси Дж .; Пратап, Джитеш; Лэй, Ши; Ван, Тимоти С. (октябрь 2005 г.). «Синергетическая активация промотора мышиного гастрина онкогенными Ras и β-катенином включает рекрутирование SMAD». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 336 (1): 190–196. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.08.061. ISSN  0006-291X. PMID  16139800.
  11. ^ а б c d Паннекен, Джули; Делоне, Натали; Бухерт, Майкл; Суррел, Фанни; Бурго, Жан-Франсуа; Райан, Джоанн; Буаро, Стефани; Коэльо, Джессика; Пелегрен, Андре; Сингх, Помила; Шулкс, Артур (ноябрь 2007 г.). «Ингибирование β-катенина / Tcf-4 после нацеливания на прогастрин снижает рост и способствует дифференцировке кишечных опухолей». Гастроэнтерология. 133 (5): 1554–1568. Дои:10.1053 / j.gastro.2007.08.023. ISSN  0016-5085. PMID  17920061.
  12. ^ а б Раманатан, Виньешваран; Цзинь, Гуанчунь; Вестфален, Кристоф Бенедикт; Уилан, Эшли; Дубейковский, Александр; Такаиши, Шигео; Ван, Тимоти С. (2012-04-05). «Мутация гена P53 увеличивает прогастрин-зависимую пролиферацию толстой кишки и образование рака толстой кишки у мышей». Расследование рака. 30 (4): 275–286. Дои:10.3109/07357907.2012.657814. ISSN  0735-7907. ЧВК  3697930. PMID  22480191.
  13. ^ а б Наджиб, S; Ковальски-Шовель, А; Do, C; Рош, S; Коэн-Джонатан-Мойал, Э; Сева, Ц (11.08.2014). «Прогастрин - новый проангиогенный фактор колоректального рака». Онкоген. 34 (24): 3120–3130. Дои:10.1038 / onc.2014.255. ISSN  0950-9232. S2CID  20661274.
  14. ^ а б Giraud, J .; Failla, L.M .; Pascussi, J.-M .; Lagerqvist, E. L .; Ollier, J .; Finetti, P .; Bertucci, F .; Ya, C .; Gasmi, I .; Bourgaux, J.-F .; Прюдомм, М. (04.05.2016). «Аутокринная секреция прогастрина способствует выживанию и самообновлению стволовых клеток рака толстой кишки». Исследования рака. 76 (12): 3618–3628. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-15-1497. ISSN  0008-5472. PMID  27197176.
  15. ^ а б c d е Приер, Александр; Каппеллини, Моника; Хабиф, Гийом; Лефранк, Мари-Поль; Мазард, Тибо; Моренси, Эрик; Паскусси, Жан-Марк; Фласельер, Мод; Каузак, Натали; Вир, Беренжер; Дубук, Бенджамин (2017-06-09). «Нацеливание на путь Wnt и раковые стволовые клетки с помощью гуманизированных антител против прогастрина в качестве потенциального лечения рака толстой кишки с мутацией K-RAS». Клинические исследования рака. 23 (17): 5267–5280. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-17-0533. ISSN  1078-0432. PMID  28600477. S2CID  22085894.
  16. ^ а б Отделение гастроэнтерологии, отделение внутренней медицины, Медицинский центр штата Вирджиния и Мичиганский университет, а также Мичиганский центр исследования пептидов желудочно-кишечного тракта, Анн-Арбор, штат Мичиган 48109, Отделение гастроэнтерологии США, Отделение внутренней медицины, Медицинский центр VA и Мичиганский университет, а также Мичиганский центр исследования пептидов желудочно-кишечного тракта, Анн-Арбор, штат Мичиган 48109, отделение гастроэнтерологии США, отделение педиатрии, Медицинский центр штата Вирджиния и Мичиганский университет, а также Мичиганский центр исследования пептидов желудочно-кишечного тракта, Анн-Арбор, Мичиган 48109, Отделение гастроэнтерологии США внутренних болезней, Медицинский центр штата Вирджиния и Мичиганский университет, а также Мичиганский центр исследования пептидов желудочно-кишечного тракта, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США Кочман, Майкл Ли Дель Валле, Джон Дикинсон, Крис Джон Боланд, К. Ричард (10 апреля 2006 г.) . Посттрансляционный процессинг гастрина в неопластических тканях толстой кишки человека. Эльзевир. OCLC  894059948.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  17. ^ Van Solinge, Wouter W .; Nielsen, Finn C .; Фриис-Хансен, Леннарт; Falkmer, Ursula G .; Рефельд, Йенс Ф. (апрель 1993 г.). «Экспрессия, но неполное созревание прогастрина в колоректальных карциномах». Гастроэнтерология. 104 (4): 1099–1107. Дои:10.1016 / 0016-5085 (93) 90279-л. ISSN  0016-5085. PMID  8462798.
  18. ^ Ciccotosto, Giuseppe D .; Маклиш, Эндрю; Харди, Кеннет Дж .; Шулкс, Артур (октябрь 1995 г.). «Экспрессия, обработка и секреция гастрина у пациентов с колоректальной карциномой». Гастроэнтерология. 109 (4): 1142–1153. Дои:10.1016/0016-5085(95)90572-3. ISSN  0016-5085. PMID  7557079.
  19. ^ «Экспрессия гена гастрина при раке поджелудочной железы и толстой кишки человека». Гастроэнтерология. 108 (4): A1246. Апрель 1995 г. Дои:10.1016/0016-5085(95)29280-2. ISSN  0016-5085.
  20. ^ Imdahl, A .; Eggstein, S .; Болдуин, Г.С.; Фартманн, Э. (Апрель 1995 г.). «Экспрессия гастрина, гастрина / CCK-B- и гастрина / CCK-C. Рецепторов в колоректальной карциноме человека». Гастроэнтерология. 108 (4): A484. Дои:10.1016/0016-5085(95)26249-0. ISSN  0016-5085.
  21. ^ Немет, Дж; Тейлор, B; Пауэлс, S; Варрон, А; Докрей, Дж. Дж. (1 января 1993 г.). «Идентификация пептидов, полученных из прогастрина, в экстрактах колоректальной карциномы». Кишечник. 34 (1): 90–95. Дои:10.1136 / гут.34.1.90. ISSN  0017-5749. ЧВК  1374107. PMID  8432459.
  22. ^ Кобб, Стефани; Вуд, Томас; Сеси, Джеффри; Варро, Андреа; Веласко, Марко; Сингх, Помила (2004-03-15). «Экспрессия в кишечнике мутанта и прогастрина дикого типа значительно увеличивает канцерогенез толстой кишки в ответ на азоксиметан у трансгенных мышей». Рак. 100 (6): 1311–1323. Дои:10.1002 / cncr.20094. ISSN  0008-543X. PMID  15022301.
  23. ^ Сингх, Помила; Веласко, Марко; Учитывая, Рэндалл; Варгович, Михаил; Варро, Андреа; Ван, Тимоти С. (2000-03-01). «Мыши со сверхэкспрессией прогастрина предрасположены к развитию аберрантных очагов крипт толстой кишки в ответ на АОМ». Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и физиологии печени. 278 (3): G390 – G399. Дои:10.1152 / ajpgi.2000.278.3.g390. ISSN  0193-1857. PMID  10712258.
  24. ^ Ву, Хай; Оуля, Азармидохт; Сингх, Помила (декабрь 2003 г.). «Пептид-предшественник прогастрин1-80 снижает апоптоз эпителиальных клеток кишечника и повышает уровень цитохром-с-оксидазы Vb и синтез АТФ». Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и физиологии печени. 285 (6): G1097 – G1110. Дои:10.1152 / ajpgi.00216.2003. ISSN  0193-1857. PMID  12881229.
  25. ^ а б Вествуд, Дэвид А; Патель, Онеел; Кристофи, Кристофер; Шулкс, Артур; Болдуин, Грэм С. (21 апреля 2017 г.). «Прогастрин: потенциальный прогностический маркер метастазов в печень при колоректальном раке». Международный журнал колоректальных заболеваний. 32 (7): 1061–1064. Дои:10.1007 / s00384-017-2822-8. ISSN  0179-1958. PMID  28432443. S2CID  4574556.
  26. ^ Хуэлс, Д. Дж .; Сансом, О. Дж. (2015). «Стволовые и не стволовые клетки колоректального рака». Британский журнал рака. 113 (1): 1–5. Дои:10.1038 / bjc.2015.214. ISSN  0007-0920. ЧВК  4647531. PMID  26110974.
  27. ^ Хори, Хироюки Наката, Хирохиса Игучи, Гэндзо Ямада, Хадзиме Чихара, Кадзуо Баба, Хисамицу (01.04.2010). Онкогенные ras индуцируют экспрессию гена рецептора гастрина / CCKB в клеточных линиях рака толстой кишки человека LoVo и Colo320HSR.神 戸 大学 保健 管理 セ ン タ ー. OCLC  997679353. PMID  12761477.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  28. ^ Cartwright, C.A .; Meisler, A. I .; Экхарт, В. (01.01.1990). «Активация протеинкиназы pp60c-src является ранним событием в канцерогенезе толстой кишки». Труды Национальной академии наук. 87 (2): 558–562. Bibcode:1990PNAS ... 87..558C. Дои:10.1073 / pnas.87.2.558. ISSN  0027-8424. ЧВК  53304. PMID  2105487.
  29. ^ Кондо, Джампей; Пауэлл, Энн Э .; Коффи, Роберт Дж. (2016). «466 Побег от BMP4-опосредованного подавления роста - это раннее событие в неоплазии толстой кишки». Гастроэнтерология. 150 (4): S102 – S103. Дои:10.1016 / с0016-5085 (16) 30451-6. ISSN  0016-5085.
  30. ^ а б Ферран, Одри; Бертран, Клодин; Портолан, Гислен; Цуй, Гуанлинь; Карлсон, Джейн; Прадайрол, Люсьен; Фурми, Даниэль; Дюфрен, Марлен; Ван, Тимоти С .; Сева, Екатерина (01.04.2005). «Сигнальные пути, связанные с гиперпролиферацией слизистой оболочки толстой кишки у мышей со сверхэкспрессией предшественников гастрина». Исследования рака. 65 (7): 2770–2777. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-04-0978. ISSN  0008-5472. PMID  15805277.
  31. ^ Rengifo-Cam, W .; Umar, S .; Sarkar, S .; Сингх, П. (2007). «Антиапоптотические эффекты прогастрина на раковые клетки поджелудочной железы опосредованы длительной активацией ядерного фактора-B». Исследования рака. 67 (15): 7266–7274. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-07-1206. ISSN  0008-5472. PMID  17671195.
  32. ^ Умар, S; Саркар, S; Коуи, S; Сингх, П. (2 июня 2008 г.). «Активация NF-κB необходима для опосредования пролиферативного и антиапоптотического действия прогастрина на крипт проксимального отдела толстой кишки мышей in vivo». Онкоген. 27 (42): 5599–5611. Дои:10.1038 / onc.2008.169. ISSN  0950-9232. ЧВК  2891442. PMID  18521082.
  33. ^ Pannequin, J .; Bonnans, C .; Delaunay, N .; Райан, Дж .; Bourgaux, J.-F .; Жубер, Д .; Олланд, Ф. (21 июля 2009 г.). «Wnt Target Jagged-1 опосредует активацию передачи сигналов Notch прогастрином в клетках колоректального рака человека». Исследования рака. 69 (15): 6065–6073. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-08-2409. ISSN  0008-5472. PMID  19622776.
  34. ^ Singh, P .; Лу, X .; Cobb, S .; Miller, B.T .; Тарасова, Н .; Varro, A .; Оуля, А. (01.02.2003). «Прогастрин1–80 стимулирует рост эпителиальных клеток кишечника in vitro через сайты связывания с высоким сродством». Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и физиологии печени. 284 (2): G328 – G339. Дои:10.1152 / ajpgi.00351.2002. ISSN  0193-1857. PMID  12388191.
  35. ^ Дубейковский, Александр; Нгуен, Томас; Дубейковская, Зинаида; Лэй, Ши; Ван, Тимоти С. (2008). «Проточно-цитометрическое определение взаимодействия прогастрина с клетками желудочно-кишечного тракта». Регуляторные пептиды. 151 (1–3): 106–114. Дои:10.1016 / j.regpep.2008.07.001. ISSN  0167-0115. ЧВК  2630224. PMID  18674570.
  36. ^ Ottewell, P.D .; Varro, A .; Докрей, Г. Дж .; Kirton, C.M .; Watson, A. J. M .; Wang, T. C .; Dimaline, R .; Причард, Д. М. (2005). «СООН-концевых 26-аминокислотных остатков прогастрина достаточно для стимуляции митоза в эпителии толстой кишки мышей in vivo». Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и физиологии печени. 288 (3): G541 – G549. Дои:10.1152 / ajpgi.00268.2004. ISSN  0193-1857. PMID  15486344.
  37. ^ Singh, P; Wu, H; Кларк, C; Оулия, А (10 июля 2006 г.). «Аннексин II связывает прогастрин и гастриноподобные пептиды и опосредует эффекты фактора роста аутокринных и экзогенных гастринов на рак толстой кишки и эпителиальные клетки кишечника». Онкоген. 26 (3): 425–440. Дои:10.1038 / sj.onc.1209798. ISSN  0950-9232. PMID  16832341. S2CID  10850923.
  38. ^ Саркар, Шубхашиш; Сверч, Рафаль; Кантара, Карла; Хаджар, Кэтрин А .; Сингх, Помила (2011). «Аннексин А2 способствует усилению регуляции NF-κB, β-катенина и стволовых клеток в ответ на прогастрин у мышей и клеток HEK-293». Гастроэнтерология. 140 (2): 583–595.e4. Дои:10.1053 / j.gastro.2010.08.054. ISSN  0016-5085. ЧВК  3031715. PMID  20826156.
  39. ^ Цзинь, Гуанчунь; Сакитани, Косуке; Ван, Хуншань; Джин, Инь; Дубейковский, Александр; Worthley, Daniel L .; Портной Ягнеш; Ван, Тимоти С. (2017-03-23). «Рецептор 56, связанный с G-белком, экспрессируемый в стволовых и раковых клетках толстой кишки, связывает прогастрин, способствуя пролиферации и канцерогенезу». Oncotarget. 8 (25): 40606–40619. Дои:10.18632 / oncotarget.16506. ISSN  1949-2553. PMID  28380450. S2CID  4727270.
  40. ^ Caplin, M.E .; Savage, K .; Хан, К .; Rode, J .; Brett, B .; Varro, A .; Michaeli, D .; Паундер, R.E .; Диллон, А.П. (1998). «Экспрессия и обработка гастрина у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, фиброламеллярной карциномой и холангиокарциномой». Гастроэнтерология. 114: A1219. Дои:10.1016 / с0016-5085 (98) 84945-7. ISSN  0016-5085.
  41. ^ Caplin, M .; Savage, K .; Хан, К .; Brett, B .; Rode, J .; Varro, A .; Диллон, А. (1 августа 2000 г.). «Экспрессия и обработка гастрина при аденокарциноме поджелудочной железы». Британский журнал хирургии. 87 (8): 1035–1040. Дои:10.1046 / j.1365-2168.2000.01488.x. ISSN  0007-1323. PMID  10931047.
  42. ^ Дюбуа, Раймонд Н. (2009), «Циклооксигеназа-2 при колоректальном раке», Энциклопедия рака, Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, стр. 799, г. Дои:10.1007/978-3-540-47648-1_1436, ISBN  978-3-540-36847-2
  43. ^ Патерсон, Эдриенн С. Macrae, Finlay A; Пицзи, Кэти; Болдуин, Грэм С; Шулкс, Артур (19 февраля 2014 г.). «Концентрации циркулирующего гастрина у пациентов с повышенным риском развития колоректальной карциномы». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 29 (3): 480–486. Дои:10.1111 / jgh.12417. ISSN  0815-9319. PMID  24716212.
  44. ^ Do, C .; Bertrand, C .; Palasse, J .; Delisle, M.-B .; Шулкес, А .; Cohen-Jonathan-Moyal, E .; Ферран, А .; Сева, С. (24.02.2012). «Новый биомаркер, который прогнозирует исход неоплазии толстой кишки у пациентов с гиперпластическими полипами толстой кишки». Исследования по профилактике рака. 5 (4): 675–684. Дои:10.1158 / 1940-6207.capr-11-0408. ISSN  1940-6207. PMID  22366915. S2CID  53420.
  45. ^ Делай, Кэтрин; Бертран, Клодин; Паласс, Жюльен; Делиль, Мари-Бернадетт; Коэн-Джонатан-Мойал, Элизабет; Сева, Екатерина (2013-11-08). «Активация проонкогенных путей при колоректальных гиперпластических полипах». BMC Рак. 13 (1): 531. Дои:10.1186/1471-2407-13-531. ISSN  1471-2407. ЧВК  3829387. PMID  24209454.
  46. ^ Карр, Брайан I; Панкоска, Петр; Бранч, Роберт А. (25 февраля 2010 г.). «Гепатоцеллюлярная карцинома с низким содержанием альфа-фетопротеидов». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 25 (9): 1543–1549. Дои:10.1111 / j.1440-1746.2010.06303.x. ISSN  0815-9319. PMID  20796153.
  47. ^ Ковальски-Шовель, Алин; Гуаз-Андерссон, Валери; Виньоль-Видони, Аликс; Дельмас, Кэролайн; Тулас, Кристина; Коэн-Джонатан-Мойал, Элизабет; Сева, Екатерина (20.04.2017). «Нацеливание на прогастрин увеличивает радиочувствительность клеток колоректального рака». Oncotarget. 8 (35): 58587–58600. Дои:10.18632 / oncotarget.17274. ISSN  1949-2553. ЧВК  5601677. PMID  28938581.