FANCD2 - FANCD2

FANCD2
Идентификаторы
ПсевдонимыFANCD2, FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, группа комплементации анемии Фанкони D2, группа комплементации FA D2
Внешние идентификаторыOMIM: 613984 MGI: 2448480 ГомолоГен: 13212 Генные карты: FANCD2
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение FANCD2
Геномное расположение FANCD2
Группа3п25.3Начните10,026,414 бп[1]
Конец10,101,930 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2177

211651

Ансамбль

ENSG00000144554

ENSMUSG00000034023

UniProt

Q9BXW9

Q80V62

RefSeq (мРНК)

NM_001033244
NM_001347350

RefSeq (белок)

NP_001028416
NP_001334279

Расположение (UCSC)Chr 3: 10.03 - 10.1 МбChr 6: 113,53 - 113,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Анемия Фанкони, группа D2, белок это белок что у людей кодируется FANCD2 ген.[5][6] Группа комплементации анемии Фанкони (FANC ) в настоящее время включает ФАНКА, FANCB, FANCC, FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), ФАНСА, FANCF, FANCG, FANCI , FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN и ФАНКО.

Функция

Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги. Банкомат (Банкомат) протеинкиназа который набирается и активируется Двухцепочечные разрывы ДНК. Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют Основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M).[7] Основной комплекс ТВС моноубиквитинаты последующие нацелены на FANCD2 и FANCI.[8] АТМ активирует (фосфорилирует) ЧЕК2 и FANCD2[9] CHEK2 фосфорилирует BRCA1.[10] Убихинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51.[11] Белок PALB2 действует как концентратор,[12] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом комплекса паралогов RAD51 RAD51B -RAD51C -RAD51D -XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения.[13] RAD51 играет важную роль в гомологичный рекомбинационный репарация ДНК во время репарации двухцепочечного разрыва. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.

Анемия Фанкони является генетически гомозиготным рецессивным заболеванием, характеризующимся хромосомная нестабильность, гиперчувствительность к сшивающим агентам ДНК, повышенная хромосомный разрыв, и дефектный Ремонт ДНК. Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны своей сборкой в ​​общий ядерный белковый комплекс. Этот ген кодирует белок группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинированный в ответ на повреждение ДНК, что приводит к ее локализации в ядерных фокусах с другими белками (BRCA1 и BRCA2 ) участвует в гомологически направленной репарации ДНК (см. рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). А ядерный комплекс, содержащий ФАНКА, ФАНКА, FANCB, FANCC, ФАНСА, FANCF, FANCL и FANCG белков требуется для активации белка FANCD2 в моноубиквитинированный изоформа.[14]

Моноубиквинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных сшивок ДНК и закрепляет белок на ДНК вместе с его белком-партнером. FANCI. Моноубиквитинированный комплекс FANCD2: FANCI покрывает ДНК в виде нитевидного массива, потенциально как способ защиты ДНК, связанной с остановленной репликацией.[15]

Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой. FAN1. FAN1 рекрутирование и его последующая активность ограничивают прогрессию вилки репликации ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий, когда вилки репликации ДНК останавливаются.[16]

Бесплодие

Люди с дефицитом FANCD проявляют гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Точно так же мыши с дефицитом FANCD2 проявляют гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза.[17]

У немутантных мышей FANCD2 экспрессируется в сперматогония, предлептотеновых сперматоцитах и ​​в сперматоцитах на стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены мейоз.[18] В синаптонемные комплексы мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белок предрасположенности к раку груди).[14] Мутантные мыши FANCD2 демонстрируют неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и половая клетка потеря.[19] Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до инициации мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом для синапсиса или для регулирования последующих событий рекомбинации.[14]

Клиническое значение

Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «хранитель» повреждений ДНК или механизм восстановления.[20]

Рак

Мутантные мыши FANCD2 имеют значительно повышенную частоту опухолей, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярные карциномы, легкие, яичники и молочные железы.[17][19] У людей с дефицитом FANCD2 наблюдается повышенный уровень острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточный рак (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак).[17]. Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и участников пути анемии Fanconia. [21]

Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической мишенью при лечении рака.[22]

Взаимодействия

FANCD2 был показан взаимодействовать с участием:

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144554 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034023 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Уитни М., Тайер М., Райфстек С., Олсон С., Смит Л., Якобс П.М. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Опосредованный микроклетками перенос хромосомы отображает ген группы D анемии Фанкони на хромосому 3р». Природа Генетика. 11 (3): 341–3. Дои:10.1038 / ng1195-341. PMID  7581463. S2CID  451042.
  6. ^ Тиммерс С., Танигучи Т., Хейна Дж., Райфстек С., Лукас Л., Бруун Д. и др. (Февраль 2001 г.). «Позиционное клонирование нового гена анемии Фанкони, FANCD2». Молекулярная клетка. 7 (2): 241–8. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00172-1. PMID  11239453.
  7. ^ Д'Андреа А.Д. (май 2010 г.). «Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке груди». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (20): 1909–19. Дои:10.1056 / NEJMra0809889. ЧВК  3069698. PMID  20484397.
  8. ^ Собек А., Стоун С., Ландаис I, де Грааф Б., Хоатлин М.Э. (сентябрь 2009 г.). «Белок анемии Fanconi FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR / ATM». Журнал биологической химии. 284 (38): 25560–8. Дои:10.1074 / jbc.M109.007690. ЧВК  2757957. PMID  19633289.
  9. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (май 2011 г.). «Скоординированное действие путей анемии Фанкони и телеангиэктазии атаксии в ответ на окислительное повреждение». Ремонт ДНК. 10 (5): 518–25. Дои:10.1016 / j.dnarep.2011.02.007. PMID  21466974.
  10. ^ Штольц А., Эртыч Н., Бастианс Н. (февраль 2011 г.). «Опухолевый супрессор CHK2: регулятор реакции на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности». Клинические исследования рака. 17 (3): 401–5. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1215. PMID  21088254.
  11. ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Андреассен П.Р., Грегори Р.С., Громпе М., Д'Андреа А.Д. (октябрь 2002 г.). «Специфичное для S-фазы взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51». Кровь. 100 (7): 2414–20. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0278. PMID  12239151.
  12. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (август 2014 г.). «PALB2: центр сети опухолевых супрессоров, участвующих в ответах на повреждение ДНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1846 (1): 263–75. Дои:10.1016 / j.bbcan.2014.06.003. ЧВК  4183126. PMID  24998779.
  13. ^ Чун Дж., Бюхельмайер Э.С., Пауэлл С.Н. (январь 2013 г.). «Комплексы Rad51 паралогов BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях пути BRCA1-BRCA2-зависимой гомологичной рекомбинации». Молекулярная и клеточная биология. 33 (2): 387–95. Дои:10.1128 / MCB.00465-12. ЧВК  3554112. PMID  23149936.
  14. ^ а б c Гарсия-Хигуэра И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. И др. (Февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 в общем пути». Молекулярная клетка. 7 (2): 249–62. Дои:10.1016 / с1097-2765 (01) 00173-3. PMID  11239454.
  15. ^ Тан В., ван Твест С., Лейс А., Байтелл-Дуглас Р., Мерфи В.Дж., Шарп М. и др. (Март 2020 г.). «Моноубиквитинирование ядерным комплексом анемии человека Фанкони зажимает FANCI: FANCD2 на ДНК в нитевидных массивах». eLife. 9. Дои:10.7554 / eLife.54128. ЧВК  7156235. PMID  32167469.
  16. ^ Лашо С., Морено А., Марчези Ф, Тот Р., Блоу Дж. Дж., Роуз Дж. (Февраль 2016 г.). «Убиквитинированный Fancd2 привлекает Fan1 для остановки репликационных вилок, чтобы предотвратить нестабильность генома». Наука. 351 (6275): 846–9. Bibcode:2016Научный ... 351..846L. Дои:10.1126 / science.aad5634. ЧВК  4770513. PMID  26797144.
  17. ^ а б c Пармар К., Д'Андреа А., Нидернхофер Л. Дж. (Июль 2009 г.). «Мышиные модели анемии Фанкони». Мутационные исследования. 668 (1–2): 133–40. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2009.03.015. ЧВК  2778466. PMID  19427003.
  18. ^ Джамсай Д., О'Коннор А.Э., О'Доннелл Л., Ло Дж. К., О'Брайан М.К. (2015). «Разобщение транскрипции и трансляции белков комплекса анемии Фанкони (FANC) во время сперматогенеза». Сперматогенез. 5 (1): e979061. Дои:10.4161/21565562.2014.979061. ЧВК  4581071. PMID  26413409.
  19. ^ а б Houghtaling S, Timmers C, Noll M, Finegold MJ, Jones SN, Meyn MS, Grompe M (август 2003 г.). «Эпителиальный рак у мышей с нокаутом группы комплементации анемии Фанкони D2 (Fancd2)». Гены и развитие. 17 (16): 2021–35. Дои:10.1101 / gad.1103403. ЧВК  196256. PMID  12893777.
  20. ^ Hays LE, Zodrow DM, Yates JE, Deffebach ME, Jacoby DB, Olson SB, Pankow JF, Bagby GC (май 2008 г.). «Сигаретный дым вызывает генетическую нестабильность в эпителиальных клетках дыхательных путей, подавляя экспрессию FANCD2». Британский журнал рака. 98 (10): 1653–61. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604362. ЧВК  2391131. PMID  18475298.
  21. ^ Prieto-Garcia, C .; Хартманн, О; Дифенбахер, М .; и другие. (Сен 2020). «Ингибирование USP28 преодолевает устойчивость плоских опухолей к цисплатину посредством подавления пути анемии Фанкони». bioRxiv  10.1101/2020.09.10.291278.
  22. ^ Шарп М.Ф., Мерфи В.Дж., Твест С.В., Тан В., Луи Дж., Симпсон К.Дж. и др. (Май 2020 г.). «Методика идентификации низкомолекулярных ингибиторов убиквитин E3 лигазного комплекса Fanconi Anemia». Научные отчеты. 10 (1): 7959. Дои:10.1038 / s41598-020-64868-7. ЧВК  7224301. PMID  32409752.
  23. ^ Юань Ф, Эль Хокайем Дж, Чжоу В., Чжан И (сентябрь 2009 г.). «Белок FANCI связывается с ДНК и взаимодействует с FANCD2, распознавая разветвленные структуры». Журнал биологической химии. 284 (36): 24443–52. Дои:10.1074 / jbc.m109.016006. ЧВК  2782037. PMID  19561358.
  24. ^ Джу В., Сю Джи, Перски Н.С., Смогоржевская А., Радж Д.Г., Бузовецкий О. и др. (Июль 2011 г.). «Структура комплекса FANCI-FANCD2: понимание пути репарации ДНК анемии Фанкони». Наука. 333 (6040): 312–6. Bibcode:2011Наука ... 333..312J. Дои:10.1126 / science.1205805. ЧВК  3310437. PMID  21764741.
  25. ^ Танигучи Т., Гарсия-Игера И., Сюй Б., Андреассен П.Р., Грегори Р.К., Ким С.Т. и др. (Май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии фанкони и телеангиэктазии атаксии». Ячейка. 109 (4): 459–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X. PMID  12086603. S2CID  16580666.
  26. ^ а б Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (Октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей предполагает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток. 289 (2): 211–21. Дои:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID  14499622.
  27. ^ а б Ванденберг С.Дж., Гергей Ф., Онг С.Й., Пейс П., Маллери Д.Л., Хиом К., Патель К.Дж. (июль 2003 г.). «BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2». Молекулярная клетка. 12 (1): 247–54. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8. PMID  12887909.
  28. ^ Ван Х, Андреассен ПР, Д'Андреа А.Д. (июль 2004 г.). «Функциональное взаимодействие моноубиквитинированных FANCD2 и BRCA2 / FANCD1 в хроматине». Молекулярная и клеточная биология. 24 (13): 5850–62. Дои:10.1128 / MCB.24.13.5850-5862.2004. ЧВК  480901. PMID  15199141.
  29. ^ а б Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, et al. (Июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК». Молекулярная генетика человека. 13 (12): 1241–8. Дои:10,1093 / hmg / ddh135. PMID  15115758.
  30. ^ а б Хейна Дж., Холторф М., Хайнс Дж., Мэтьюсон Л., Хемфилл А., Аль-Далими М. и др. (Апрель 2008 г.). «Tip60 необходим для репарации межцепочечных поперечных связей ДНК в пути анемии Фанкони». Журнал биологической химии. 283 (15): 9844–51. Дои:10.1074 / jbc.M709076200. ЧВК  2398728. PMID  18263878.
  31. ^ Гордон С.М., Бухвальд М. (июль 2003 г.). «Белковый комплекс анемии Фанкони: картирование белковых взаимодействий в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Кровь. 102 (1): 136–41. Дои:10.1182 / кровь-2002-11-3517. PMID  12649160.
  32. ^ Пейс П., Джонсон М., Тан В.М., Мозедейл Г., С. С., Хоатлин М. и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони». Журнал EMBO. 21 (13): 3414–23. Дои:10.1093 / emboj / cdf355. ЧВК  125396. PMID  12093742.
  33. ^ Цзинь С., Мао Х., Шнепп Р. В., Сайкс С. М., Силва А. С., Д'Андреа А. Д., Хуа Х (июль 2003 г.). «Менин связывается с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака. 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.

дальнейшее чтение