Компьютерная иммунология - Computational immunology

В академия, компьютерная иммунология это область науки что включает в себя высокую пропускную способность геномный и биоинформатика подходы к иммунология. Основная цель поля - преобразовать иммунологические данные в вычислительные задачи, решить эти задачи с использованием математический и вычислительные подходы, а затем преобразовать эти результаты в иммунологически значимые интерпретации.

Вступление

В иммунная система представляет собой сложную систему человеческого тела, и ее понимание - одна из самых сложных тем в биологии. Иммунологические исследования важны для понимания механизмов, лежащих в основе защиты человеческого тела, а также для разработки лекарств от иммунологических заболеваний и поддержания здоровья. Недавние открытия в области геномных и протеомных технологий коренным образом изменили исследования в области иммунологии. Последовательность человек и другие модельный организм геномы производит все большие объемы данных, относящихся к иммунологическим исследованиям, и в то же время огромные объемы функциональных и клинических данных публикуются в научной литературе и хранятся в медицинских записях. Последние достижения в биоинформатика или же вычислительная биология помогли понять и систематизировать эти крупномасштабные данные и дали начало новой области, которая называется Компьютерная иммунология или же иммуноинформатика.

Вычислительная иммунология - это раздел биоинформатики, основанный на аналогичных концепциях и инструментах, таких как выравнивание последовательностей и структура белка инструменты прогнозирования. Иммуномика такая дисциплина, как геномика и протеомика. Это наука, в которой конкретно сочетаются Иммунология с Информатика, математика, химия, и биохимия для масштабного анализа функций иммунной системы. Он направлен на изучение комплекса белок-белковые взаимодействия и сетей и позволяет лучше понять иммунные ответы и их роль во время нормального, болезненного и восстановительного состояний. Вычислительная иммунология - это часть иммуномики, которая ориентирована на анализ крупномасштабных экспериментальных данных.[1][2]

История

Вычислительная иммунология началась более 90 лет назад с теоретического моделирования эпидемиологии малярии. В то время упор делался на использование математики в качестве руководства при изучении передачи болезней. С тех пор эта область расширилась, чтобы охватить все другие аспекты процессов и заболеваний иммунной системы.[3]

Иммунологическая база данных

После недавних достижений в технологии секвенирования и протеомики количество молекулярных и иммунологических данных возросло во много раз. Данные настолько разнообразны, что их можно разделить на категории в разных базах данных в соответствии с их использованием в исследовании. На сегодняшний день в базе данных имеется 31 иммунологическая база данных. Коллекция базы данных исследований нуклеиновых кислот (NAR), которые приведены в следующей таблице, вместе с некоторыми другими базами данных, связанных с иммунитетом.[4] Информация, представленная в таблице, взята из описаний баз данных в Коллекция базы данных NAR.

База данныхОписание
ALPSbaseБаза данных аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
AntigenDBПоследовательность, структура и др. Данные об антигенах возбудителя.[5]
AntiJenКоличественные данные связывания пептидов и белков, представляющих иммунологический интерес.[6]
BCIpepВ этой базе данных хранится информация обо всех экспериментально определенных B-клеточных эпитопах антигенных белков. Это тщательно подобранная база данных, в которой подробная информация об эпитопах собирается и компилируется из опубликованной литературы и существующих баз данных. Он охватывает широкий спектр патогенных организмов, таких как вирусы, бактерии, простейшие и грибы. Каждая запись в базе данных предоставляет полную информацию о B-клеточном эпитопе, которая включает аминокислотные последовательности, источник антигенного белка, иммуногенность, модельный организм и тест на образование / нейтрализацию антител.[7]
dbMHCdbMHC обеспечивает доступ к последовательностям HLA, инструментам для поддержки генетического тестирования локусов HLA, частот аллелей и гаплотипов HLA более чем в 90 популяциях по всему миру, а также к наборам клинических данных по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и инсулинозависимому сахарному диабету (IDDM), ревматоидному артриту ( РА), Нарколепсия и Спондилоартропатия. Для получения дополнительной информации перейдите по этой ссылке http://www.oxfordjournals.org/nar/database/summary/604[постоянная мертвая ссылка ]
ЦИФРАБаза данных последовательностей иммуноглобулинов и интегрированных инструментов.[8]
FIMMFIMM - это интегрированная база данных функциональной молекулярной иммунологии, которая фокусируется на ответе Т-клеток на специфические для болезни антигены. FIMM предоставляет полную справочную информацию, интегрированную с инструментами поиска данных и анализа последовательностей по HLA, пептидам, Т-клеточным эпитопам, антигенам, заболеваниям, и составляет основу будущих исследований в области компьютерной иммунологии. Данные об антигенных белках были обогащены более чем 27000 последовательностей, полученных из неизбыточной базы данных SwissProt-TREMBL-TREMBL_NEW (SPTR) антигенов, аналогичных или родственных антигенам FIMM у разных видов, для облегчения всестороннего анализа консервативных или вариабельных эпитопов Т-клеток.[9]
Атлас экспрессии макрофагов GPXАтлас экспрессии макрофагов GPX (GPX-MEA) - это онлайн-ресурс для исследований на основе экспрессии ряда типов макрофагальных клеток после лечения патогенами и иммуномодуляторами. Атлас экспрессии макрофагов GPX (GPX-MEA) соответствует стандарту MIAME и включает объективную оценку качества для каждого эксперимента. Особое внимание в нем уделяется точному отображению дизайна эксперимента и возможности статистического анализа данных экспрессии из различных экспериментов с микромассивами. Это первый пример специализированной базы данных по экспрессии генов макрофагов, которая позволяет эффективно идентифицировать образцы транскрипции, что дает новое понимание биологии этой клеточной системы.[10]
HaptenDBЭто обширная база данных молекул гаптена. Это тщательно подобранная база данных, в которой информация собирается и компилируется из опубликованной литературы и веб-ресурсов. В настоящее время база данных содержит более 1700 записей, каждая из которых предоставляет исчерпывающие сведения о молекуле гаптена, включая: i) природу гаптена; ii) способы получения антигаптеновых антител; iii) информация о белке-носителе; iv) метод сцепления; v) метод анализа (используемый для характеристики) и vi) специфичность антител. Haptendb охватывает широкий спектр гаптенов, от антибиотиков, имеющих биомедицинское значение, до пестицидов. Эта база данных будет очень полезна для изучения серологических реакций и выработки антител.[11]
HPTAAHPTAA - это база данных потенциально ассоциированных с опухолью антигенов, в которой используются данные экспрессии с различных платформ экспрессии, включая тщательно отобранные общедоступные данные экспрессии на микрочипах, данные GEO SAGE и данные экспрессии Unigene.[12]
IEDB-3DСтруктурные данные в базе данных иммунных эпитопов.[13]
IL2RgbaseХ-сцепленные тяжелые мутации комбинированного иммунодефицита.[14]
IMGTIMGT - это интегрированный ресурс знаний, специализирующийся на IG, TR, MHC, суперсемействе IG, суперсемействе MHC и родственных белках иммунной системы человека и других видов позвоночных. IMGTW включает 6 баз данных, 15 онлайн-инструментов для анализа последовательностей, генов и трехмерной структуры и более 10 000 страниц веб-ресурсов. Стандартизация данных на основе IMGT-ONTOLOGY одобрена ВОЗ / IUIS.[15]
IMGT_GENE-DBIMGT / GENE-DB - это комплексная база данных геномов IMGT® для генов иммуноглобулинов (IG) и Т-клеточных рецепторов (TR) человека и мыши, а также, в разработке, других видов позвоночных (например, крыс). IMGT / GENE-DB является частью IMGT®, международной информационной системы ImMunoGeneTics®, высококачественного интегрированного ресурса знаний, специализирующегося на IG, TR, главном комплексе гистосовместимости (MHC) человека и других видов позвоночных, а также связанных белках иммунной системы. системы (RPI), которые принадлежат суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF) и суперсемейству MHC (MhcSF).[16]
IMGT / HLAВ настоящее время существует более 1600 официально признанных аллелей HLA, и эти последовательности доступны для научного сообщества через базу данных IMGT / HLA. В 1998 году была опубликована база данных IMGT / HLA. С этого времени база данных расширилась и является основным источником информации для изучения последовательностей главного комплекса гистосовместимости человека. Первоначальный выпуск базы данных содержал отчеты об аллелях, инструменты выравнивания, инструменты представления, а также подробные описания исходных клеток. База данных обновляется ежеквартально, включая все новые и подтверждающие последовательности, представленные в Номенклатурный комитет ВОЗ, и в среднем дополнительно 75 новых подтверждающих последовательностей включаются в каждый квартальный выпуск. База данных IMGT / HLA обеспечивает централизованный ресурс для всех, кто заинтересован в системе HLA централизованно или периферийно.[17]
IMGT / LIGM-DBIMGT / LIGM-DB - это комплексная база данных IMGT® нуклеотидных последовательностей иммуноглобулинов (IG) и Т-клеточных рецепторов (TR), полученных от человека и других позвоночных, с переводом для полностью аннотированных последовательностей, созданная в 1989 году LIGM. http://www.imgt.org/textes/IMGTinformation/LIGM.html ), Монпелье, Франция, в Интернете с июля 1995 года. IMGT / LIGM-DB - первая и самая большая база данных IMGT®, международной информационной системы ImMunoGeneTics®, высококачественного интегрированного ресурса знаний, специализирующегося на IG, TR, основных комплекс гистосовместимости (MHC) человека и других позвоночных видов и родственные белки иммунной системы (RPI), которые принадлежат суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF) и суперсемейству MHC (MhcSF). Данные последовательности IMGT / LIGM-DB идентифицируются номером доступа EMBL / GenBank / DDBJ. Уникальным источником данных для IMGT / LIGM-DB является EMBL, который делится данными с GenBank и DDBJ.[18]
База данных стимулированных интерфероном геновИнтерфероны (IFN) представляют собой семейство многофункциональных цитокинов, активирующих транскрипцию подмножества генов. Продукты генов, индуцированные IFN, отвечают за противовирусные, антипролиферативные и иммуномодулирующие свойства этого цитокина. Чтобы получить более полное представление о генах, регулируемых IFN, мы использовали различные форматы микрочипов для идентификации более 400 генов, стимулированных интерфероном (ISG). Чтобы облегчить распространение этих данных, мы составили базу данных, содержащую ISG, распределенные по функциональным категориям. База данных полностью доступна для поиска и содержит ссылки на последовательность и информацию Unigene. База данных и данные массива доступны через Интернет по адресу (http://www.lerner.ccf.org/labs/williams/ ). Мы намерены добавить опубликованные последовательности ISG и те, которые были обнаружены при дальнейшем профилировании стенограммы, в базу данных, чтобы в конечном итоге составить полный список ISG.
IPD-ESTDABБаза данных иммунного полиморфизма (IPD) - это набор специализированных баз данных, связанных с изучением полиморфных генов в иммунной системе. IPD-ESTDAB - это база данных иммунологически охарактеризованных клеточных линий меланомы. База данных работает совместно с банком клеток Европейской базы данных по линии опухолевых клеток с возможностью поиска (ESTDAB), который находится в Тюбингене, Германия, и предоставляет иммунологически охарактеризованные опухолевые клетки.[19][20]
IPD-HPA - Антигены тромбоцитов человекаАнтигены тромбоцитов человека представляют собой аллоантигены, экспрессируемые только на тромбоцитах, в частности, на гликопротеинах мембран тромбоцитов. Эти специфические к тромбоцитам антигены являются иммуногенными и могут вызывать патологические реакции на трансфузионную терапию. Раздел IPD-HPA содержит номенклатурную информацию и дополнительные справочные материалы по антигену тромбоцитов человека. Различные гены в системе HPA не были секвенированы на том же уровне, что и в некоторых других проектах, и поэтому в настоящее время для определения аллелей используются только однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Эта информация представлена ​​в виде таблицы SNP для каждого гена. Комитет по номенклатуре IPD и HPA надеется расширить ее, чтобы обеспечить полное выравнивание последовательностей, когда это возможно.[19][20]
IPD-KIR - иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клетокИммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR) являются членами суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF), ранее называвшихся ингибирующими рецепторами киллерных клеток. Было показано, что KIR являются высоко полиморфными как на аллельном, так и на гаплотипическом уровнях. Они состоят из двух или трех Ig-доменов, трансмембранного участка и цитоплазматического хвоста, который, в свою очередь, может быть коротким (активирующим) или длинным (ингибирующим). Было показано, что рецепторный комплекс лейкоцитов (LRC), который кодирует гены KIR, является полиморфным, полигенным и сложным, подобно MHC. База данных последовательностей IPD-KIR содержит самую свежую номенклатуру и сопоставления последовательностей.[19][20]
IPD-MHCСообщалось о последовательностях MHC многих различных видов, а также о различных системах номенклатуры, используемых для наименования и идентификации новых генов и аллелей у каждого вида. Последовательности главного комплекса гистосовместимости ряда различных видов высоко консервативны между видами. Предполагается, что объединение работы различных комитетов по номенклатуре и последовательностей различных видов обеспечит центральный ресурс, который будет способствовать дальнейшим исследованиям MHC каждого вида и их сравнению. Первый выпуск базы данных IPD-MHC включал работу групп, специализирующихся на нечеловеческих приматах, собаках (DLA) и кошках (FLA), и включал все данные, ранее доступные в базе данных IMGT / MHC. Этот выпуск включал данные по пяти видам обезьян, шестнадцати видам обезьян Нового Света, семнадцати видам обезьян Старого Света, а также данные о различных собаках и кошачьих. С момента первого выпуска были добавлены последовательности крупного рогатого скота (BoLA), свиней (SLA) и крыс (RT1), и работа по включению последовательностей MHC от кур и лошадей (ELA) все еще продолжается.[19][20]
MHCBNMHCBN - это обширная база данных, содержащая более 23000 пептидных последовательностей, сродство связывания которых с молекулами MHC или TAP было исследовано экспериментально. Это тщательно подобранная база данных, в которой записи собираются из опубликованной литературы и общедоступных баз данных. Каждая запись в базе данных предоставляет полную информацию, такую ​​как (последовательность, его специфичность связывания с MHC или TAP, исходный белок) о пептиде, сродство связывания (IC50) и активность Т-клеток определяется экспериментально. MHCBN имеет ряд веб-инструментов для анализа и поиска информации. Все записи базы данных имеют гиперссылки на основные базы данных, такие как SWISS-PROT, PDB, IMGT / HLA-DB, PubMed и OMIM, чтобы предоставлять информацию, выходящую за рамки MHCBN. Текущая версия MHCBN содержит 1053 записи связывающих TAP пептидов. В эту версию также включена информация о заболеваниях, связанных с различными аллелями MHC.[21]
MHCPEPЭта база данных содержит список пептидов, связывающих MHC.[22]
MPID-T2MPID-T2 (https://web.archive.org/web/20120902154345/http://biolinfo.org/mpid-t2/ ) представляет собой тщательно подобранную базу данных для информации о последовательностях, структурах и функциях взаимодействий MHC-пептид. Он содержит все структуры основных белков комплекса гистосовместимости (MHC), содержащих связанные пептиды, с акцентом на структурную характеристику этих комплексов. Записи базы данных сгруппированы по полностью указанным избыточным и неизбыточным категориям. Взаимодействия MHC-пептид были представлены в виде набора последовательностей и структурных параметров, характерных для молекулярного узнавания. MPID будет способствовать разработке алгоритмов для прогнозирования того, будет ли запрашиваемая пептидная последовательность связываться с конкретным аллелем MHC. Данные MPID были отсортированы в первую очередь на основе класса MHC, затем по организму (источник MHC), затем по типу аллеля и, наконец, по длине пептида в канавке связывания (остатки пептида в пределах 5 Å от MHC). Данные о межмолекулярных водородных связях, объеме зазора и индексе зазора, доступные в MPID, рассчитываются заранее, а площадь границы раздела из-за образования комплекса рассчитывается на основе расчетов доступной площади поверхности. Доступные базы данных MHC-пептидов касались информации о последовательностях, а также связывания (или его отсутствия) пептидных последовательностей.[23]
База данных MUGEN MouseМышиные модели иммунных процессов и иммунологических заболеваний.[24]
ProtegenБаза данных и система анализа защитных антигенов.[25]
SuperHaptenSuperHapten - это настраиваемая вручную база данных hapten, объединяющая информацию из литературы и веб-ресурсов. В текущей версии базы данных собраны 2D / 3D-структуры, физико-химические свойства и ссылки для около 7500 гаптенов и 25000 синонимов. Коммерческая доступность документально подтверждена примерно для 6300 гаптенов и 450 родственных антител, что позволяет экспериментально исследовать перекрестную реактивность. Гаптены классифицируются по их происхождению: пестициды, гербициды, инсектициды, лекарства, природные соединения и т. Д. Запросы позволяют идентифицировать гаптены и ассоциированные антитела в соответствии с функциональным классом, белком-носителем, химическим каркасом, составом или структурным сходством.[26]
База данных иммунных эпитопов (IEDB)База данных иммунных эпитопов (IEDB, www.iedb.org) предоставляет каталог экспериментально охарактеризованных В- и Т-клеточных эпитопов, а также данные по экспериментам по связыванию МНС и элюции лиганда МНС. База данных представляет молекулярные структуры, распознаваемые адаптивными иммунными рецепторами, и экспериментальные контексты, в которых эти молекулы были определены как иммунные эпитопы. Включены эпитопы, распознаваемые у людей, приматов, не относящихся к человеку, грызунов, свиней, кошек и всех других протестированных видов. Регистрируются как положительные, так и отрицательные экспериментальные результаты. В течение четырех лет данные 180 978 экспериментов были собраны вручную из литературы, охватывая около 99% всей общедоступной информации о пептидных эпитопах, картированных в инфекционных агентах (исключая ВИЧ), и 93% из тех, которые картированы в аллергенах.[27]
TmaDBДля анализа вывода TMA была разработана реляционная база данных (известная как TmaDB) для сопоставления всех аспектов информации, относящейся к TMA. Эти данные включают протокол построения ТМА, экспериментальный протокол и результаты различных экспериментов по иммуноцитологическому и гистохимическому окрашиванию, включая сканированные изображения для каждого из ядер ТМА. Кроме того, база данных содержит патологическую информацию, связанную с каждым из образцов на стекле ТМА, местонахождение различных ТМА и отдельных блоков образцов (из которых были взяты керны) в лаборатории и их текущее состояние. TmaDB был разработан для включения и расширения многих опубликованных общих элементов данных и формата XML для экспериментов TMA и, следовательно, совместим со спецификациями обмена данными TMA, разработанными сообществом Association for Pathology Informatics.[28]
VBASE2VBASE2 представляет собой интегративную базу данных генов V зародышевой линии из локусов иммуноглобулина человека и мыши. В нем представлены последовательности гена V из базы данных EMBL и Ensembl вместе с соответствующими ссылками на исходные данные. Набор данных VBASE2 создается в автоматическом процессе на основе поиска BLAST V-генов по EMBL и набору данных Ensembl. Хиты BLAST оцениваются с помощью программы DNAPLOT, которая позволяет выравнивать и сравнивать последовательности иммуноглобулинов, распознавать RSS и анализировать V (D) J-перестройки. В результате оценки попадания BLAST записи VBASE2 классифицируются на 3 разных класса: класс 1 содержит последовательности, для которых известны геномная ссылка и реаранжированная последовательность. Класс 2 содержит последовательности, которые не были обнаружены в перегруппировке, что лишает доказательства функциональности. Класс 3 содержит последовательности, которые были обнаружены в различных перегруппировках V (D) J, но не имеют геномной ссылки. Все последовательности VBASE2 сравниваются с наборами данных из баз данных VBASE-, IMGT- и KABAT (последние опубликованные версии), и соответствующие ссылки приводятся в каждой записи последовательности VBASE2. Доступ к базе данных VBASE2 можно получить либо с помощью текстовой формы запроса, либо путем выравнивания последовательности с помощью программы DNAPLOT. DAS-сервер показывает набор данных VBASE2 в браузере генома Ensembl и ссылки на базу данных.[29]
ВоплощениеЭпитом - это база данных всех известных антигенных остатков и антител, которые с ними взаимодействуют, включая подробное описание остатков, участвующих во взаимодействии, и их окружения последовательности / структуры. Каждая запись в базе данных описывает одно взаимодействие между остатком антигенного белка и остатком в цепи антитела. Каждое взаимодействие описывается с использованием следующих параметров: идентификатор PDB, идентификатор цепи антигена. Положение PDB антигенного остатка, тип антигенного остатка и окружение его последовательности, состояние вторичной структуры остатка антигена, доступность остатка антигена для растворителя, идентификатор цепи антитела, тип цепи антитела. (тяжелый или легкий), номер CDR, положение PDB остатка антитела, тип остатка антитела и окружение его последовательности. Кроме того, взаимодействия можно визуализировать с помощью интерфейса Jmol.[30]
ImmGenБаза данных консорциума Immunological Genome включает профили экспрессии для более чем 250 типов иммунных клеток мыши и несколько браузеров данных для изучения набора данных.[31]
ImmPortImmPort, база данных иммунологии и аналитический портал, представляет собой всеобъемлющую, тщательно отобранную и стандартизированную базу данных, содержащую более 400 общедоступных клинических и исследовательских исследований, финансируемых NIAID / DAIT (Национальные институты аллергии и инфекционных заболеваний / Отдел аллергии, иммунологии и трансплантации) . Общие данные включают метаданные исследования, более тридцати типов механистических анализов (например, проточную цитометрию, массовую цитометрию, ELISA, HAI, MBAA и т. Д.), А также клинические оценки, лабораторные тесты и побочные эффекты. ImmPort является рекомендуемым хранилищем данных для Nature Scientific Data - Cytometry & Immunology и PLOS ONE. ImmPort также был награжден знаком CoreTrust Seal как надежный репозиторий данных. Все общие данные доступны для скачивания.[32]

Интернет-ресурсы с информацией об аллергии также доступны на http://www.allergen.org. Такие данные ценны для исследования перекрестной реактивности между известными аллергенами и анализа потенциальной аллергенности белков. В Структурная база данных белков аллергенов (SDAP) хранит информацию об аллергенных белках. В Программа исследований и ресурсов пищевой аллергии (FARRP) Белковый аллерген-Онлайн база данных содержит последовательности известных и предполагаемых аллергенов, полученные из научной литературы и общедоступных баз данных. Аллергом подчеркивает аннотацию аллергенов, вызывающих IgE-опосредованное заболевание.

Инструменты

Доступны и представлены различные вычислительные, математические и статистические методы. Эти инструменты полезны для сбора, анализа и интерпретации иммунологических данных. Они включают интеллектуальный анализ текста,[33] управление информацией,[34][35] анализ последовательностей, анализ молекулярных взаимодействий и математические модели, позволяющие проводить расширенное моделирование иммунной системы и иммунологических процессов.[36][37] Предпринимаются попытки извлечения интересных и сложных шаблонов из неструктурированных текстовых документов в иммунологической области. Например, категоризация информации о перекрестной реактивности аллергенов,[33] идентификация вариантов генов, связанных с раком, и классификация иммунных эпитопов.

Иммуноинформатика использует базовые инструменты биоинформатики, такие как ClustalW,[38] ВЗРЫВ,[39] и TreeView, а также специализированные инструменты иммуноинформатики, такие как EpiMatrix,[40][41] IMGT / V-QUEST для анализа последовательностей IG и TR, IMGT / Collier-de-Perles и IMGT / StructuralQuery[42] для анализа структуры вариабельного домена IG.[43] Методы, основанные на сравнении последовательностей, разнообразны и применяются для анализа сохранения последовательности HLA, помогают проверить происхождение последовательностей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и построить модели гомологии для анализа устойчивости полимеразы вируса гепатита B к ламивудину и эмтрицитабину.

Есть также некоторые вычислительные модели, которые фокусируются на межбелковых взаимодействиях и сетях. Существуют также инструменты, которые используются для картирования Т- и В-клеточных эпитопов, предсказания сайтов протеасомного расщепления и предсказания ТАР– пептидов.[44] Экспериментальные данные очень важны для разработки и обоснования моделей для прогнозирования различных молекулярных мишеней. Инструменты вычислительной иммунологии - это игра между экспериментальными данными и математически разработанными вычислительными инструментами.

Приложения

Аллергии

Аллергии, будучи критическим предметом иммунологии, также значительно различаются среди людей, а иногда даже среди генетически похожих людей. Оценка аллергенного потенциала белков фокусируется на трех основных аспектах: (i) иммуногенность; (ii) перекрестная реактивность; и (iii) клинические симптомы.[45] Иммуногенность обусловлена ​​ответами IgE антитело -продуцирующих В-клетки и / или Т-клетка к конкретному аллерген. Таким образом, исследования иммуногенности сосредоточены в основном на идентификации сайтов узнавания В-клетки и Т-клетки для аллергенов. Трехмерные структурные свойства аллергенов контролируют их аллергенность.

Использование инструментов иммуноинформатики может быть полезным для прогнозирования аллергенности белков и будет приобретать все большее значение при проверке новых пищевых продуктов перед их широкомасштабным выпуском для использования человеком. Таким образом, предпринимаются серьезные усилия по созданию надежных баз данных об аллергии на широкой основе и объединению их с хорошо проверенными инструментами прогнозирования, чтобы позволить идентифицировать потенциальные аллергены в генетически модифицированных лекарствах и пищевых продуктах. Хотя разработки находятся на начальной стадии, Всемирная организация здравоохранения и Продовольственная и сельскохозяйственная организация предложили руководящие принципы оценки аллергенности генетически модифицированных пищевых продуктов. Согласно Кодекс Алиментариус,[46] белок является потенциально аллергенным, если он обладает идентичностью из ≥6 смежных аминокислот или ≥35% сходства последовательностей в 80-аминокислотном окне с известным аллергеном. Несмотря на то, что правила существуют, присущие им ограничения начали становиться очевидными, а об исключениях из правил хорошо сообщалось. [47]

Инфекционные болезни и реакции организма хозяина

Математические и компьютерные модели очень помогают при изучении инфекционных заболеваний и реакций хозяина. Эти модели были очень полезны для характеристики поведения и распространения инфекционного заболевания, понимая динамику патогена в хозяине и механизмы факторов хозяина, которые способствуют сохранению патогена. Примеры включают Плазмодий falciparum[48] и нематодная инфекция у жвачных животных.[49]

Многое было сделано для понимания иммунных ответов на различные патогены путем интеграции геномики и протеомики со стратегиями биоинформатики. В настоящее время происходит много интересных разработок в области широкомасштабного скрининга патогенов. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) инициировал попытки систематического картирования В- и Т-клеточных эпитопов патогенов категории A-C. Эти патогены включают: бацилла сибирской язвы (сибирская язва), Clostridium botulinum токсин (ботулизм), Вариола большая (оспа), Францизелла туларенская (туляремия), вирусные геморрагические лихорадки, Burkholderia pseudomallei, Энтеротоксин стафилококка B, желтая лихорадка, грипп, бешенство, вирус чикунгунья и т. Д. Сообщалось о системах на основе правил для автоматического извлечения и лечения записей о гриппе А.[50]

Это развитие приведет к разработке алгоритма, который поможет идентифицировать консервативные области последовательностей патогенов и, в свою очередь, будет полезен для разработки вакцины. Это поможет ограничить распространение инфекционных заболеваний. Примеры включают метод идентификации мишеней вакцины из областей белка консервативного связывания HLA.[51] и компьютерная оценка перекрестной реактивности широко нейтрализующих антител против вирусных патогенов.[52] Эти примеры демонстрируют возможности приложений иммуноинформатики в решении сложных проблем общественного здравоохранения. Иммуноинформатика может значительно ускорить процесс открытия и потенциально сократить время, необходимое для разработки вакцины. Инструменты иммуноинформатики были использованы для разработки вакцины против SARS-CoV-2,[53] Вирус денге [54] и лейшмания.[55]

Функция иммунной системы

Используя эту технологию, можно узнать модель иммунной системы. Он был использован для моделирования опосредованного Т-клетками подавления,[56] миграция периферических лимфоцитов,[57] Т-клеточная память,[58] толерантность,[59] функция тимуса,[60] и сети антител.[61] Модели помогают прогнозировать динамику токсичности патогенов и Т-клеточной памяти в ответ на различные стимулы. Существует также несколько моделей, которые помогают понять природу специфичности иммунной сети и иммуногенности.

Например, было полезно изучить функциональную взаимосвязь между транспортом пептида TAP и презентацией антигена HLA класса I.[62] TAP - это трансмембранный белок, ответственный за транспорт антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум, где молекулы MHC класса I могут связываться с ними и представляться Т-клеткам. Поскольку TAP не связывает все пептиды одинаково, аффинность связывания с TAP может влиять на способность конкретного пептида получать доступ к пути MHC класса I. Искусственная нейронная сеть (ИНС), компьютерная модель, была использована для изучения связывания пептида с человеческим ТАР и его взаимосвязи со связыванием MHC класса I. Было обнаружено, что сродство HLA-связывающих пептидов к TAP при использовании этого метода различается в зависимости от рассматриваемого супертипа HLA. Это исследование может иметь важное значение для разработки иммунотерапевтических препаратов и вакцин на основе пептидов. Он показывает силу подхода к моделированию для понимания сложных иммунных взаимодействий.[62]

Существуют также методы, которые объединяют инструменты прогнозирования пептидов с компьютерным моделированием, которые могут предоставить подробную информацию о динамике иммунного ответа, специфичной для пептидов данного патогена.[63]

Информатика рака

Рак - это результат соматических мутаций, которые обеспечивают избирательный рост раковых клеток. В последнее время очень важно определить новые мутации. Методы геномики и протеомики используются во всем мире для выявления мутаций, связанных с каждым конкретным раком и методами лечения. Вычислительные инструменты используются для прогнозирования роста и поверхностных антигенов раковых клеток. Есть публикации, объясняющие целевой подход к оценке мутаций и риска рака. Алгоритм CanPredict использовался для определения того, насколько точно конкретный ген похож на известные гены, вызывающие рак.[64] Иммунологии рака придается такое большое значение, что количество связанных с ней данных быстро растет. Сети белок-белкового взаимодействия предоставляют ценную информацию о онкогенезе у людей. Раковые белки имеют топологию сети, которая отличается от нормальных белков в человеческом интерактоме.[65][66] Иммуноинформатика была полезна для увеличения успеха вакцинации против опухолей. В последнее время были проведены новаторские работы по анализу динамики иммунной системы хозяина в ответ на искусственный иммунитет, вызванный стратегиями вакцинации.[67][68][69] Другие инструменты моделирования используют предсказанные раковые пептиды для прогнозирования иммуноспецифических противораковых реакций, которые зависят от указанного HLA.[37]Эти ресурсы, вероятно, значительно вырастут в ближайшем будущем, и иммуноинформатика станет основным направлением роста в этой области.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тонг Дж. К., Рен ЭК (июль 2009 г.). «Иммуноинформатика: современные тенденции и будущие направления». Drug Discov. Сегодня. 14 (13–14): 684–9. Дои:10.1016 / j.drudis.2009.04.001. ЧВК  7108239. PMID  19379830.
  2. ^ Корбер Б., Лабут М., Юсим К. (июнь 2006 г.). «Иммуноинформатика достигает совершеннолетия». PLOS Comput. Биол. 2 (6): e71. Bibcode:2006PLSCB ... 2 ... 71K. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0020071. ЧВК  1484584. PMID  16846250.
  3. ^ Росс, Р. (1 февраля 1916 г.). «Применение теории вероятностей к изучению априорной патометрии. Часть I». Труды Королевского общества А. 92 (638): 204–230. Bibcode:1916RSPSA..92..204R. Дои:10.1098 / RSPA.1916.0007.
  4. ^ Оксфордские журналы | Науки о жизни | Исследования нуклеиновых кислот | Категории документов, содержащих сводку базы данных
  5. ^ Ансари Х.Р., Флауэр Д.Р., Рагхава Г.П. (январь 2010 г.). «AntigenDB: иммуноинформатическая база данных антигенов патогенов». Нуклеиновые кислоты Res. 38 (Выпуск базы данных): D847–53. Дои:10.1093 / нар / gkp830. ЧВК  2808902. PMID  19820110.
  6. ^ Toseland CP, Clayton DJ, McSparron H, et al. (Октябрь 2005 г.). «AntiJen: база данных количественной иммунологии, объединяющая функциональные, термодинамические, кинетические, биофизические и клеточные данные». Иммуномные исследования. 1 (1): 4. Дои:10.1186/1745-7580-1-4. ЧВК  1289288. PMID  16305757.
  7. ^ Саха С., Бхасин М., Рагхава Г.П. (2005). "Bcipep: a database of B-cell epitopes". BMC Genomics. 6 (1): 79. Дои:10.1186/1471-2164-6-79. ЧВК  1173103. PMID  15921533.
  8. ^ Chailyan A, Tramontano A, Marcatili P (January 2012). "A database of immunoglobulins with integrated tools: DIGIT". Нуклеиновые кислоты Res. 40 (Database issue): D1230–4. Дои:10.1093/nar/gkr806. ЧВК  3245095. PMID  22080506.
  9. ^ Schönbach C, Koh JL, Flower DR, Wong L, Brusic V (January 2002). "FIMM, a database of functional molecular immunology: update 2002". Нуклеиновые кислоты Res. 30 (1): 226–9. Дои:10.1093/nar/30.1.226. ЧВК  99079. PMID  11752300.
  10. ^ Grimes GR, Moodie S, Beattie JS, et al. (2005). "GPX-Macrophage Expression Atlas: a database for expression profiles of macrophages challenged with a variety of pro-inflammatory, anti-inflammatory, benign and pathogen insults". BMC Genomics. 6: 178. Дои:10.1186/1471-2164-6-178. ЧВК  1351201. PMID  16343346.
  11. ^ Singh MK, Srivastava S, Raghava GP, Varshney GC (January 2006). "HaptenDB: a comprehensive database of haptens, carrier proteins and anti-hapten antibodies". Биоинформатика. 22 (2): 253–5. Дои:10.1093/bioinformatics/bti692. PMID  16443637.
  12. ^ Wang X, Zhao H, Xu Q, et al. (Январь 2006 г.). "HPtaa database-potential target genes for clinical diagnosis and immunotherapy of human carcinoma". Nucleic Acids Res. 34 (Database issue): D607–12. Дои:10.1093/nar/gkj082. ЧВК  1347445. PMID  16381942.
  13. ^ Ponomarenko J, Papangelopoulos N, Zajonc DM, Peters B, Sette A, Bourne PE (January 2011). "IEDB-3D: structural data within the immune epitope database". Нуклеиновые кислоты Res. 39 (Database issue): D1164–70. Дои:10.1093/nar/gkq888. ЧВК  3013771. PMID  21030437.
  14. ^ Puck JM (November 1996). "IL2RGbase: a database of gamma c-chain defects causing human X-SCID". Иммунол. Сегодня. 17 (11): 507–11. Дои:10.1016/0167-5699(96)30062-5. PMID  8961626.
  15. ^ Lefranc MP (January 2001). "IMGT, the international ImMunoGeneTics database". Нуклеиновые кислоты Res. 29 (1): 207–9. Дои:10.1093/nar/29.1.207. ЧВК  29797. PMID  11125093.
  16. ^ Giudicelli V, Chaume D, Lefranc MP (January 2005). "IMGT/GENE-DB: a comprehensive database for human and mouse immunoglobulin and T cell receptor genes". Нуклеиновые кислоты Res. 33 (Database issue): D256–61. Дои:10.1093/nar/gki010. ЧВК  539964. PMID  15608191.
  17. ^ Robinson J, Malik A, Parham P, Bodmer JG, Marsh SG (March 2000). "IMGT/HLA database—a sequence database for the human major histocompatibility complex". Тканевые антигены. 55 (3): 280–7. Дои:10.1034/j.1399-0039.2000.550314.x. ЧВК  29780. PMID  10777106.
  18. ^ Giudicelli V, Duroux P, Ginestoux C, et al. (Январь 2006 г.). "IMGT/LIGM-DB, the IMGT comprehensive database of immunoglobulin and T cell receptor nucleotide sequences". Нуклеиновые кислоты Res. 34 (Database issue): D781–4. Дои:10.1093/nar/gkj088. ЧВК  1347451. PMID  16381979.
  19. ^ а б c d Robinson J, Mistry K, McWilliam H, Lopez R, Marsh SG (January 2010). "IPD—the Immuno Polymorphism Database". Нуклеиновые кислоты Res. 38 (Database issue): D863–9. Дои:10.1093/nar/gkp879. ЧВК  2808958. PMID  19875415.
  20. ^ а б c d Robinson J, Waller MJ, Fail SC, Marsh SG (December 2006). "The IMGT/HLA and IPD databases". Гм. Мутат. 27 (12): 1192–9. Дои:10.1002/humu.20406. PMID  16944494. S2CID  42119780.
  21. ^ Bhasin M, Singh H, Raghava GP (March 2003). "MHCBN: a comprehensive database of MHC binding and non-binding peptides". Биоинформатика. 19 (5): 665–6. Дои:10.1093/bioinformatics/btg055. PMID  12651731.
  22. ^ Brusic V, Rudy G, Harrison LC (September 1994). "MHCPEP: a database of MHC-binding peptides". Исследования нуклеиновых кислот. 22 (17): 3663–5. Дои:10.1093/nar/22.17.3663. ЧВК  308338. PMID  7937075.
  23. ^ Khan JM, Cheruku HR, Tong JC, Ranganathan S (April 2011). "MPID-T2: a database for sequence-structure-function analyses of pMHC and TR/pMHC structures". Биоинформатика. 27 (8): 1192–3. Дои:10.1093/bioinformatics/btr104. PMID  21349870.
  24. ^ Aidinis V, Chandras C, Manoloukos M, et al. (Январь 2008 г.). "MUGEN mouse database; animal models of human immunological diseases". Нуклеиновые кислоты Res. 36 (Database issue): D1048–54. Дои:10.1093/nar/gkm838. ЧВК  2238830. PMID  17932065.
  25. ^ Yang B, Sayers S, Xiang Z, He Y (January 2011). "Protegen: a web-based protective antigen database and analysis system". Нуклеиновые кислоты Res. 39 (Database issue): D1073–8. Дои:10.1093/nar/gkq944. ЧВК  3013795. PMID  20959289.
  26. ^ Günther S, Hempel D, Dunkel M, Rother K, Preissner R (January 2007). "SuperHapten: a comprehensive database for small immunogenic compounds". Нуклеиновые кислоты Res. 35 (Database issue): D906–10. Дои:10.1093/nar/gkl849. ЧВК  1669746. PMID  17090587.
  27. ^ Sette, A. et al. The immune epitope database and analysis resource. Pattern Recognition in Bioinformatics, Proceedings 4146, 126-132 (2006).
  28. ^ Sharma-Oates A, Quirke P, Westhead DR (2005). "TmaDB: a repository for tissue microarray data". BMC Bioinformatics. 6: 218. Дои:10.1186/1471-2105-6-218. ЧВК  1215475. PMID  16137321.
  29. ^ Retter I, Althaus HH, Münch R, Müller W (January 2005). "VBASE2, an integrative V gene database". Нуклеиновые кислоты Res. 33 (Database issue): D671–4. Дои:10.1093/nar/gki088. ЧВК  540042. PMID  15608286.
  30. ^ Schlessinger A, Ofran Y, Yachdav G, Rost B (January 2006). "Epitome: database of structure-inferred antigenic epitopes". Нуклеиновые кислоты Res. 34 (Database issue): D777–80. Дои:10.1093/nar/gkj053. ЧВК  1347416. PMID  16381978.
  31. ^ Jojic V; Shay T; Sylvia K; Zuk O; Sun X; Kang J; Regev A; Koller D; Immunological Genome Project Consortium (June 2013). "Identification of transcriptional regulators in the mouse immune system". Иммунология природы. 14 (6): 633–643. Дои:10.1038/ni.2587. ЧВК  3690947. PMID  23624555.
  32. ^ Bhattacharya S; Dunn P; Thomas CG; Smith B; Schaefer H; Chen J; Hu Z; Zalocusky KA; Shankar RD; Zalocusky KA; Shen-Orr SS; Thomson E; Wiser J; Butte AJ (February 2018). "ImmPort, toward repurposing of open access immunological assay data for translational and clinical research". Научные данные. 5: 180015. Bibcode:2018NatSD...580015B. Дои:10.1038/sdata.2018.15. ЧВК  5827693. PMID  29485622.
  33. ^ а б Miotto O, Tan TW, Brusic V (2005). "Supporting the curation of biological databases with reusable text mining". Genome Inform. 16 (2): 32–44. PMID  16901087.
  34. ^ McDonald R, Scott Winters R, Ankuda CK, et al. (Сентябрь 2006 г.). "An automated procedure to identify biomedical articles that contain cancer-associated gene variants". Гм. Мутат. (Представлена ​​рукопись). 27 (9): 957–64. Дои:10.1002/humu.20363. PMID  16865690. S2CID  3230776.
  35. ^ Wang P, Morgan AA, Zhang Q, Sette A, Peters B (2007). "Automating document classification for the Immune Epitope Database". BMC Bioinformatics. 8: 269. Дои:10.1186/1471-2105-8-269. ЧВК  1965490. PMID  17655769.
  36. ^ Palladini A, Nicoletti G, Pappalardo F, Murgo A, Grosso V, Stivani V, Ianzano ML, Antognoli A, Croci S, Landuzzi L, De Giovanni C, Nanni P, Motta S, Lollini PL (October 2010). "In silico modeling and in vivo efficacy of cancer-preventive vaccinations". Исследования рака. 70 (20): 7756–63. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-10-0701. PMID  20924100.
  37. ^ а б Woelke A-L, von Eichborn J, Murgueitio M S, Worth C L, Castiglione F, Preissner R. (2011). "Development of Immune-Specific Interaction Potentials and Their Application in the Multi-Agent-System VaccImm". PLOS ONE. 6 (8): e23257. Bibcode:2011PLoSO...623257W. Дои:10.1371/journal.pone.0023257. ЧВК  3157361. PMID  21858048.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  38. ^ Томпсон Дж. Д., Хиггинс Д. Г., Гибсон Т. Дж. (Ноябрь 1994 г.). «CLUSTAL W: повышение чувствительности прогрессивного множественного выравнивания последовательностей за счет взвешивания последовательностей, штрафов за пропуски в зависимости от позиции и выбора весовой матрицы». Нуклеиновые кислоты Res. 22 (22): 4673–80. Дои:10.1093 / nar / 22.22.4673. ЧВК  308517. PMID  7984417.
  39. ^ Altschul SF, Madden TL, Schäffer AA, et al. (Сентябрь 1997 г.). "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs". Нуклеиновые кислоты Res. 25 (17): 3389–402. Дои:10.1093 / nar / 25.17.3389. ЧВК  146917. PMID  9254694.
  40. ^ Elfaki, ME (24 Aug 2012). "Immunogenicity and immune modulatory effects of in silico predicted L. donovani candidate peptide vaccines". Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. 8 (12): 1769–74. Дои:10.4161/hv.21881. ЧВК  3656064. PMID  22922767.
  41. ^ De Groot, AS; и другие. (Март 2005 г.). "HIV vaccine development by computer assisted design: the GAIA vaccine". Вакцина. 23 (17–18): 2136–48. Дои:10.1016/j.vaccine.2005.01.097. PMID  15755584.
  42. ^ Kaas, Q. & Lefranc, M. IMGT Colliers de Perles: Standardized sequence-structure representations of the IgSF and MheSF superfamily domains. Current Bioinformatics 2, 21-30 (2007).
  43. ^ Brochet X, Lefranc MP, Giudicelli V (July 2008). "IMGT/V-QUEST: the highly customized and integrated system for IG and TR standardized V-J and V-D-J sequence analysis". Нуклеиновые кислоты Res. 36 (Web Server issue): W503–8. Дои:10.1093/nar/gkn316. ЧВК  2447746. PMID  18503082.
  44. ^ Montañez R, Navas-Delgado I, Medina MA, Aldana-Montes JF, Sánchez-Jiménez F (December 2006). "Information integration of protein-protein interactions as essential tools for immunomics". Клетка. Иммунол. 244 (2): 84–6. Дои:10.1016/j.cellimm.2006.12.008. PMID  17442285.
  45. ^ Oehlschlager S, Reece P, Brown A, et al. (Декабрь 2001 г.). "Food allergy—towards predictive testing for novel foods". Пищевая добавка Contam. 18 (12): 1099–107. Дои:10.1080/02652030110050131. PMID  11761121. S2CID  19768067.
  46. ^ CODEX Alimentarius: Home
  47. ^ Li KB, Issac P, Krishnan A (November 2004). "Predicting allergenic proteins using wavelet transform". Биоинформатика. 20 (16): 2572–8. Дои:10.1093/bioinformatics/bth286. PMID  15117757.
  48. ^ van Noort SP, Nunes MC, Weedall GD, Hviid L, Gomes MG (2010). "Immune selection and within-host competition can structure the repertoire of variant surface antigens in Плазмодий falciparum—a mathematical model". PLOS ONE. 5 (3): e9778. Bibcode:2010PLoSO...5.9778V. Дои:10.1371/journal.pone.0009778. ЧВК  2842302. PMID  20339540.
  49. ^ Chan MS, Isham VS (August 1998). "A stochastic model of schistosomiasis immuno-epidemiology". Math Biosci. 151 (2): 179–98. Дои:10.1016/S0025-5564(98)10014-7. PMID  9711049.
  50. ^ Miotto O, Tan TW, Brusic V (2008). "Rule-based knowledge aggregation for large-scale protein sequence analysis of influenza A viruses". BMC Bioinformatics. 9 (Suppl 1): S7. Дои:10.1186/1471-2105-9-S1-S7. ЧВК  2259408. PMID  18315860.
  51. ^ Olsen LR, Simon C, Kudahl UJ, Bagger FO, Winther O, Reinherz EL, Zhang GL, Brusic V (2015). "A computational method for identification of vaccine targets from protein regions of conserved human leukocyte antigen binding". BMC Medical Genomics. 8(Suppl 4) (S1): S1. Дои:10.1186/1755-8794-8-S4-S1. ЧВК  4682376. PMID  26679766.
  52. ^ Sun J, Kudahl UJ, Simon C, Cao Z, Reinherz EL, Brusic V (2014). "Large-Scale Analysis of B-Cell Epitopes on Influenza Virus Hemagglutinin – Implications for Cross-Reactivity of Neutralizing Antibodies". Границы иммунологии. 5 (38): 38. Дои:10.3389/fimmu.2014.00038. ЧВК  3916768. PMID  24570677.
  53. ^ Rahman, Noor; Али, Фавад; Basharat, Zarrin; Shehroz, Muhammad; Khan, Muhammad Kazim; Jeandet, Philippe; Nepovimova, Eugenie; Kuca, Kamil; Khan, Haroon (2020-07-28). "Vaccine Design from the Ensemble of Surface Glycoprotein Epitopes of SARS-CoV-2: An Immunoinformatics Approach". Вакцина. 8 (3): 423. Дои:10.3390/vaccines8030423. ISSN  2076–393X. ЧВК  7565012. PMID  32731461.
  54. ^ Ali M, Pandey RK, Khatoon N, Narula A, Mishra A, Prajapati VK (2017). "Exploring dengue genome to construct a multi-epitope based subunit vaccine by utilizing immunoinformatics approach to battle against dengue infection". Научные отчеты. 7 (1): 9232. Bibcode:2017NatSR...7.9232A. Дои:10.1038/s41598-017-09199-w. ЧВК  5569093. PMID  28835708.
  55. ^ Khatoon N, Pandey RK, Prajapati VK (2017). "Exploring Leishmania secretory proteins to design B and T cell multi-epitope subunit vaccine using immunoinformatics approach". Научные отчеты. 7 (1): 8285. Bibcode:2017NatSR...7.8285K. Дои:10.1038/s41598-017-08842-w. ЧВК  5557753. PMID  28811600.
  56. ^ León K, Peréz R, Lage A, Carneiro J (November 2000). "Modelling T-cell-mediated suppression dependent on interactions in multicellular conjugates". J. Theor. Биол. 207 (2): 231–54. Дои:10.1006/jtbi.2000.2169. PMID  11034831.
  57. ^ Srikusalanukul W, De Bruyne F, McCullagh P (June 2000). "Modelling of peripheral lymphocyte migration: system identification approach". Иммунол. Cell Biol. 78 (3): 288–93. Дои:10.1046/j.1440-1711.2000.00907.x. PMID  10849118. S2CID  9034528.
  58. ^ Jacob J, Baltimore D (June 1999). "Modelling T-cell memory by genetic marking of memory T cells in vivo". Природа. 399 (6736): 593–7. Bibcode:1999Natur.399..593J. Дои:10.1038/21208. PMID  10376601. S2CID  12567134.
  59. ^ Dolezal J, Hraba T (1988). "A contribution to mathematical modelling of immunological tolerance". Arch. Иммунол. Ther. Exp. (Warsz.). 36 (1): 23–30. PMID  3266071.
  60. ^ Mehr R, Segel L, Sharp A, Globerson A (October 1994). "Colonization of the thymus by T cell progenitors: models for cell-cell interactions". J. Theor. Биол. 170 (3): 247–57. Дои:10.1006/jtbi.1994.1185. PMID  7996854.
  61. ^ Faro J, Carneiro J, Velasco S (February 1997). "Further studies on the problem of immune network modelling". J. Theor. Биол. 184 (4): 405–21. Дои:10.1006/jtbi.1996.0252. PMID  9082072.
  62. ^ а б Brusic V, van Endert P, Zeleznikow J, Daniel S, Hammer J, Petrovsky N (1999). "A neural network model approach to the study of human TAP transporter". В Silico Biol. (Гедрукт). 1 (2): 109–21. PMID  11471244.
  63. ^ Rapin N, Lund O, Bernaschi M, Castiglione F. (2010). "Computational immunology meets bioinformatics: the use of prediction tools for molecular binding in the simulation of the immune system". PLOS ONE. 5 (4): e9862. Bibcode:2010PLoSO...5.9862R. Дои:10.1371/journal.pone.0009862. ЧВК  2855701. PMID  20419125.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  64. ^ Kaminker JS, Zhang Y, Watanabe C, Zhang Z (July 2007). "CanPredict: a computational tool for predicting cancer-associated missense mutations". Нуклеиновые кислоты Res. 35 (Web Server issue): W595–8. Дои:10.1093/nar/gkm405. ЧВК  1933186. PMID  17537827.
  65. ^ Jonsson PF, Bates PA (September 2006). "Global topological features of cancer proteins in the human interactome". Биоинформатика. 22 (18): 2291–7. Дои:10.1093/bioinformatics/btl390. ЧВК  1865486. PMID  16844706.
  66. ^ Sun J, Zhao Z (2010). "A comparative study of cancer proteins in the human protein-protein interaction network". BMC Genomics. 11 (Suppl 3): S5. Дои:10.1186/1471-2164-11-S3-S5. ЧВК  2999350. PMID  21143787.[постоянная мертвая ссылка ]
  67. ^ Palladini A, Nicoletti G, Pappalardo F, Murgo A, Grosso V, Ianzano ML, Antognoli A, Croci S, Landuzzi L, De Giovanni C, Nanni P, Motta S, Lollini PL (2010). "In silico modeling and in vivo efficacy of cancer-preventive vaccinations". Исследования рака. 70 (20): 7755–63. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-10-0701. PMID  20924100.
  68. ^ Pappalardo F, Forero IM, Pennisi M, Palazon A, Melero I, Motta S (2011). "Modeling induced immune system response against B16-melanoma". PLOS ONE. 6 (10): e26523. Дои:10.1371/journal.pone.0026523. ЧВК  3197530. PMID  22028894.
  69. ^ Pappalardo F, Pennisi M, Ricupito A, Topputo F, Bellone M (2014). "Induction of T cell memory by a dendritic cell vaccine: a computational model" (PDF). Биоинформатика. 30 (13): 1884–91. Дои:10.1093/bioinformatics/btu059. PMID  24603984.

внешняя ссылка