Ced-3 - Ced-3

CED-3
Идентификаторы
ОрганизмCaenorhabditis elegans
СимволCED-3
Entrez178272
HomoloGene80344
RefSeq (мРНК)NM_001268779.1.
RefSeq (Prot)NP_001255708.1.
UniProtP42573
Прочие данные
ХромосомаIV: 13,2 - 13,2 Мб

Ced-3 является одним из основных белок компоненты запрограммированная гибель клеток (PCD) путь для Caenorhabditis elegans.[1] Всего 14 гены которые участвуют в запрограммированной гибели клеток, другие важные, включая ced-4 и ced-9 гены.[2] Здоровому червю нематоде потребуется 131 ед. соматический гибель клеток из 1090 клеток на стадиях развития.[3] Ген изначально кодирует прототипную каспазу (прокаспазу), где активная цистеин остаток расщепляет аспартат остатки, тем самым становясь функциональным каспаза.[4] Ced-3 - каспаза-палач (цистеин-зависимая аспартат-направленная протеаза ), который должен димеризоваться с самим собой и инициироваться ced-4, чтобы стать активным.[4][5] После активации он будет иметь ряд реакций, которые в конечном итоге приведут к апоптоз клеток-мишеней.[6]

Запрограммированная гибель клеток в C. elegans будет происходить на эмбриональной и постэмбриональной стадиях как соматической, так и линия зародыша клетки.[7] В течение эмбриогенез это когда транскрипт ced-3 находится на самом высоком пике из-за множества клеток, которые должны подвергнуться клеточному самоубийству.[8] Большинство запрограммированных смертей клеток происходит в тканях мозга C. elegans где большинство клеток, нацеленных на гибель клеток, происходят от нейронный и глиальный клетки.[3] Отсюда ced-3 локализуется в перинуклеарных областях клеток.[3]

Для того, чтобы ced-3 стал функциональным, требуется автокаталитическое расщепление, которое инициируется ced-4, действующим как инициатор каспазы.[1] Ген Ced-3 находится ниже ced-4 и положительно регулирует ced-3.[1] Он также может косвенно подавляться ced-9 и предотвращать апоптоз путем ингибирования функции ced-4, тем самым подавляя функцию ced-3.[2]

ЦЭД-3 ортолог у людей это каспаза 9 фермент, превращающий интерлейкин-1β (ICE), и ортолог у мышей оказался геном Nedd-2.[8]

История

В 1986 году два исследователя, Хилари Эллис и Х. Роберт Хорвиц обнаружили, что гены ced-3 и ced-4 каким-то образом участвуют в апоптозе.[3]

Позже, в 2002 г., Сидней Бреннер, Х. Роберт Хорвиц и Джон Э. Салстон были награждены Нобелевская премия по физиологии и медицине 2002 г. за их исследования запрограммированной гибели клеток[9] Они смогли визуализировать процесс PCD с помощью дифференциальный интерференционный контраст (ДИК) микроскопия.[7]

Во время своего исследования Эллис провел различные эксперименты по мутации гена ced-3 и обнаружил, что все клетки, кодирующие мутировавший ген ced-3, выжили, хотя изначально они были нацелены на гибель клеток.[10] Это привело к открытию белка ced-3 и его роли в PCD; до эксперимента считалось, что ced-3 действует как репрессор для гена ced-1.[11] Ced-1 и ced-2 были первыми генами ced, впервые обнаруженными в 1983 году.[7]

Чтобы биологи узнали о PCD, им нужен был модельный организм, и он был впервые представлен Сиднеем Бреннером в 1974 году с помощью нематоды, C. elegans.[12] Этот организм будет служить предметом исследований в течение многих лет, что приведет к другим биологическим открытиям, не только для C. elegans но и для млекопитающих тоже.[12]

Функция

Одна из основных ролей белка ced-3 в C. elegans помогает развитию и росту организма.[13] Без апоптоза клетки, которые были повреждены или состарились, не смогут быть заменены более новыми, более здоровыми клетками, что приведет к росту.[13] Клеткам-мишеням суждено умирать в определенное время и в определенных местах во время развития, что показало, что все это является частью плана развития.[13] Эти клетки когда-то выполняли функцию, которая была необходима для роста организма, но позже становятся бесполезными и подлежат уничтожению.[3] Некоторые другие роли запрограммированной гибели клеток включают тканевую гомеостаз и профилактика заболеваний.[2] Если клетка трансформирована или если ее ДНК была повреждена, клетка должна быть деградирована, прежде чем можно будет нанести дальнейшее повреждение.[12]

В недавнем исследовании было обнаружено, что для C. elegans в частности, обнаружено, что запрограммированная гибель клеток связана с иммунная система ответ на патогенный инфекционное заболевание.[4] Уничтожая инфицированные клетки, нематода может обеспечить свое выживание от нападения.[12][4] C. elegans также претерпевает серьезные анатомические изменения, которые должны быть опосредованы запрограммированной смертью клеток, и было обнаружено, что PCD регулируется условиями окружающей среды из-за того, что гибель клеток чаще обнаруживается у старых, голодных червей, а не у новых, здоровых червей.[4][3]

Ced-3 при апоптозе

В процессе апоптоз, клетка подвергается:

Как белок дикого типа, ced-3 будет расщеплять другие белковые субстраты внутри клетки и запускать апоптоз.[7] В ядре ced-3 расщепляет DCR-1, так что РНК больше не может обрабатываться, а затем она преобразует РНКаза в ДНКаза тем самым способствуя деградации ДНК в ядре и элиминации митохондрий в цитоплазме.[7] Впоследствии ced-3 косвенно высвобождает другой белок, WAH-1, который может вызывать высвобождение сигналов на поверхности клетки, так что клетка может быть фагоцитирована соседней клеткой.[7]

Структура

В C. elegans, ген ced-3 находится на хромосома 4 с экзон количество 8, и это экспрессируемый белок ген.[5] Ген кодирует каспазу; более конкретно, цистеин-аспартат протеаза[5][11] Ген описывается как «белок клеточной смерти 3» и является ортологом версии гена каспазы 9 у млекопитающих.[5] Его название происходит от термина "cell death ".[7]

Конструктивно ЦЭД-3 имеет два белковые домены:

CARD имеют белок-белковые взаимодействия где CARD-домен как ced-3, так и ced-4 способен гомофильно взаимодействовать друг с другом.[15] Домен каспазы - это основной домен белка, в котором происходит расщепляющая активность протеазы.[11] Активная протеаза содержит большую и малую субъединицу, где большая субъединица имеет вес 17 кДа, а малая субъединица - 15 кДа.[7]

Ced-3 состоит из 2 изоформы, изоформа а и изоформа b. Изоформа а имеет длину транскрипта 2437 нуклеотидов (нуклеотидов), кодирующую последовательность 1512 нуклеотидов и длину белка 503 аминокислоты (аа). Изоформа b имеет длину транскрипта 864 нуклеотида, кодирующую последовательность 864 нуклеотида и длину белка 287 аминокислот.[11] Средние области аминокислотной последовательности богаты серин остатков, но эти области не консервативны для белков ICE у человека.[8] Вместо этого карбокси-концевой области белков являются наиболее консервативными как у людей, так и у мышей.[8]

Механизм

Гены Ced-3 высоко экспрессируются в материнских дочерних клетках, которые должны умереть. Ген прокаспазы ced-3, продуцируемый в материнских клетках, наследуется дочерними клетками, где они транслируются и активируются.[7]

Когда ген ced-3 транслируется в белок, он сначала превращается в белок-предшественник, который должен претерпеть модификации, чтобы стать активной каспазой.[6] Во-первых, активный цистеин распознает специфические последовательности, содержащие аспартат, и расщепляет аспартат, который вызывает C-концевой домен и центральный полипептиды к гетеродимеризовать с образованием протеазы.[6] Этот процесс автокаталитический процесс, означающий, что белок ced-3 расщепляется, чтобы стать функциональным.[6] Остальные N-концевой домен теперь называется продоменом, и он является частью домена CARD, но не является частью расщепленной протеазы.[6] Продомен распознается ced-4 и, следовательно, инициирует процессинг ced-3.[6] Перед этим апоптоз должен запускаться повышенной экспрессией гена другого белка, известного как «рецептор смерти», называемого белком EGL-1.[7] Затем EGL-1 будет связываться и ингибировать ced-9, который является ингибитором каспазы, который распознает и связывается с ced-4, так что он больше не может активировать ced-3. Это вызывает сбой в апоптозе, и клетка продолжает жить.[12] Считается, что эти 4 белка, включая ced-3, составляют основной аппарат апоптоза, который также можно найти у ортологов млекопитающих.[7]

Как только каспаза ced-3 активируется, тот же остаток цистеина протеазы распознает аминокислоту аспартат в других белках, эффективно их расщепляя.[13] Эти белки находятся в ядро, ядерная пластинка, цитоскелет, эндоплазматический ретикулум, и цитозоль.[13] Действие расщепления определенных белков запускает ряд путей, ведущих к деградации клетки.[14]

Значимость

Ced-3 является важной частью пути запрограммированной гибели клеток, который является хорошо известным путем, связанным с рак, аутоиммунные заболевания, и нейродегенеративные заболевания у млекопитающих.[4] Открытие функции ced-3 и мутации в C. elegans привело к пониманию того, как работает запрограммированная смерть клеток у млекопитающих.[8] В C.elegans предоставлен как модельный организм это позволило исследователям сравнить гены-ортологи в пути запрограммированной клеточной смерти.[8] Ортологом гена ced-3 является каспаза 9, и ее мутированная форма участвует в возникновении некоторых видов рака и опухолевых тканей.[12] Мутация в гене каспазы может привести к тому, что белок станет нефункциональным, тем самым позволяя клеткам жить и накапливаться в ткани, или заставить поврежденный ДНК белок жить и разрушить организм для дальнейшего вреда.[12] Обычно это происходит в головном мозге, что приводит к нейродегенеративным заболеваниям.[4]

Мутации

На C. elegans для определения функции ced-3.[4] Большинство этих экспериментов включали мутацию гена ced-3 и выяснение того, как это повлияло на развитие червя в целом.[4] С мутациями потери функции в гене ced-3 было обнаружено, что соматические клетки, которые были запрограммированы на смерть, вместо этого были обнаружены живыми.[4] С миссенс-мутациями в гене ced-3 наблюдалось снижение активации ced-3 с помощью ced-4, что указывает на поражение продомена.[1] Делеционная мутация в протеазной области ced-3 также вызывала снижение эффективности активности гибели клеток.[7] Затем, наконец, с усилением функциональных мутаций, у червя были обнаружены дополнительные клетки, которые были мертвыми по сравнению с нормальными клетками 131.[4]

Взаимодействия

Ced-3 взаимодействует с:

Рекомендации

  1. ^ а б c d Chen X, Wang Y, Chen YZ, Harry BL, Nakagawa A, Lee ES, Guo H, Xue D (ноябрь 2016 г.). «Регулирование локализации и активации каспазы CED-3 с помощью белка ядерной мембраны C. elegans NPP-14». Структурная и молекулярная биология природы. 23 (11): 958–964. Дои:10.1038 / nsmb.3308. ЧВК  5484413. PMID  27723735.
  2. ^ а б c d Сешагири С., Миллер Л.К. (июль 1997 г.). «Caenorhabditis elegans CED-4 стимулирует процессинг CED-3 и апоптоз, индуцированный CED-3». Текущая биология. 7 (7): 455–60. Дои:10.1016 / S0960-9822 (06) 00216-8. PMID  9210374.
  3. ^ а б c d е ж Белл SJ, Szeluga DJ, Blackburn GL (декабрь 1986). «Критерии диагностики недостаточности питания». JAMA. 256 (21): 2962–3. Дои:10.1001 / jama.256.21.2962. PMID  3773210.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Фигурнов В.А., Крижановский В.И., Королев Р.В. (27.02.2001). «[Ангиография почек больных, умерших от геморрагической лихорадки с нефротическим синдромом]». Вестник Рентгенологии и Радиологии. 98 (4): 40–3. PMID  30208.
  5. ^ а б c d "ced-3 белок клеточной смерти 3 [Caenorhabditis elegans]". Национальный центр биотехнологической информации. 2017-10-12.
  6. ^ а б c d е ж Shaham S, Reddien PW, Дэвис Б., Horvitz HR (декабрь 1999 г.). "Мутационный анализ гена смерти клеток Caenorhabditis elegans ced-3". Генетика. 153 (4): 1655–71. ЧВК  1460877. PMID  10581274.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Немец П., Крижкова Л., Балан Дж., Баланова Дж., Куткова М. (август 1969 г.). «Заболеваемость грибами противопротозойными и противогорными антибиотиками. II. Класс Oomycetes». Журнал антибиотиков. 22 (8): 351–4. Дои:10.7164 / антибиотики. 22.351. PMID  4981262.
  8. ^ а б c d е ж Юань Дж, Шахам С., Леду С., Эллис Х.М., Хорвиц Х.Р. (ноябрь 1993 г.). «Ген гибели клеток C. elegans ced-3 кодирует белок, аналогичный бета-превращающему ферменту интерлейкин-1 млекопитающих». Клетка. 75 (4): 641–52. Дои:10.1016/0092-8674(93)90485-9. PMID  8242740.
  9. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2002 г.». Nobel Media AB. 2014. Получено 2017-11-05.
  10. ^ Хорвиц, Х. Роберт (2002-12-08). «Черви, жизнь и смерть». Нобелевская премия.
  11. ^ а б c d е ж "ЦЭД-3". Червячная база. 2011-07-05.
  12. ^ а б c d е ж грамм час я Дуракич Д. (18.10.2013). «[Радиоактивность и радиологическое загрязнение почвы]». Vojnosanitetski Pregled. 43 (5): 367–70. PMID  3798828.
  13. ^ а б c d е Якобсон, М. Д., Вейл, М. С. Рафф (февраль 1997 г.). «Запрограммированная гибель клеток в развитии животных». Клетка. 88 (3): 347–54. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81873-5. PMID  9039261.
  14. ^ а б c d е ж Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П., ред. (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN  978-0-8153-3218-3.
  15. ^ Ирмлер М., Хофманн К., Во Д., Чопп Дж. (Апрель 1997 г.). «Прямое физическое взаимодействие между белками смерти Caenorhabditis elegans CED-3 и CED-4». Письма FEBS. 406 (1–2): 189–90. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 00271-8. PMID  9109415.