Тромборегуляция - Thromboregulation

Тромборегуляция представляет собой серию механизмов регуляции первичного сгустка. Эти механизмы включают конкурентное торможение или отрицательную обратную связь. Включает первичный гемостаз, который представляет собой процесс прикрепления тромбоцитов к эндотелию поврежденного кровеносного сосуда.[1][2] Тромбоцит агрегация необходима для восстановления сосудистых повреждений и инициации образования тромбов в крови. Удаление сгустков также является частью тромборегуляции. Нарушение регуляции тромбоцитов может вызвать кровотечение или тромбоз. Вещества, называемые тромборегуляторами, контролируют каждую часть этих событий.[3]

Индукторы первичного гемостаза

Одной из основных функций тромборегуляции является контроль первичного гемостаз, который представляет собой процесс агрегации тромбоцитов. Некоторые тромборегуляторы усиливают агрегацию тромбоцитов, а некоторые ингибируют этот процесс. Агрегация тромбоцитов играет решающую роль в возникновении тромб. Адгезия должна оставаться локальной, но агрегация тромбоцитов должна расти экспоненциально, чтобы сформировать тромб тромбоцитов и предотвратить потерю крови. Факторы агрегации тромбоцитов - это регуляторы, которые усиливают адгезию и стимулируют тромбоциты секретировать свои гранулы. Было показано, что коллаген, обнаженный после повреждения эндотелиальной оболочки сосуда, играет роль агониста в адгезии тромбоцитов и ее активации. Связывание тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном стимулирует секрецию ADP, TXA2, и серотонин присутствует в гранулах тромбоцитов.[4]

АДФ-зависимая агрегация опосредуется двумя рецепторами: пуринергическим P2Y1, связанный с Gαq, определяет форму в структуре тромбоцитов и запускает процесс агрегации.[5] Тромбоксан А2 (TX2) имеет положительную обратную связь в активации тромбоцитов. Он производится путем оксигенации арахидоновой кислоты двумя ферментами: циклокигеназа и тромбоксан А2 синтаза. Эффекты TX2 опосредуются рецепторами, связанными с G-белком, подтипами TPα и TPβ. Оба рецептора опосредуют фосфолипаза C стимуляция, вызывающая повышение внутриклеточных уровней инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерин. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает повышение концентрации Са, а высвобождение диацилглицерина активирует PKC. TPα стимулирует уровни цАМФ, тогда как TPβ ингибирует уровень внутриклеточного цАМФ.[6] Серотонин, 5-HT, представляет собой амин, синтезируемый в кишечнике, и он попадает в кровоток после активации пресинаптических нейронов или энтерохромаффинные клетки стимуляция. Позже он секвестрируется тромбоцитами с помощью чувствительных к антидепрессантам транспортеров 5-HT (SERT) и в гранулы тромбоцитов с помощью везикулярный переносчик моноаминов (ВМАТ). После секреции 5-HT усиливает действие протромботических агентов за счет связывания с рецепторами 5-HT2. [7]

Ингибиторы первичного гемостаза

Тромборегуляция также отвечает за регулирование процесса удаления сгустка, называемого подавлением первичного гемостаза. Эти ингибиторы представляют собой вещества, предотвращающие образование сгустка, предотвращая адгезию тромбоцитов. Подавление тромбоцитов важно для предотвращения тромботических эпизодов или образования тромба и, следовательно, предотвращения сердечных приступов и инсультов. Некоторыми первичными ингибиторами гемостаза являются цАМФ, простациклин, PGE1, и кистрин. лагерь, циклический аденозинмонофосфат, фосфорилируют мессенджеры через протеинкиназу А (PKA). Эти сигнальные элементы включают тромбоксан А2, рецептор типа α, рецепторы фосфолипазы Cβ3 и IP3. Сигнализация тромбоцитов очень чувствительна к уровням цАМФ.[8][9] Оксид азота (NO) стимулирует производство цГМФ и, следовательно, активацию цГМФ-зависимая протеинкиназа (G-киназа). Эта киназа ингибирует Gαq-фосфолипазу C-инозитол-1,4,5-трифосфатный сигнал и мобилизацию кальция внутри клетки для тромбоксана A2.[10] PGI2, простациклин, связывается с рецепторами IP, которые катализируют образование цАМФ. Этот процесс опосредуется GTP-связывающим белком Gs и аденилилциклаза. PGE1 связывается с IP-рецепторами. Рецепторы IP связываются с ионофоры которые вызывают секрецию АДФ и серотонина. PGE1 подавляет секрецию факторов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, путем конкурентного ингибирования.[11][12] Кистрин - белковый ингибитор агрегации тромбоцитов. Он принадлежит к семейству гомологичных антагонистов гликопротеина IIb-IIa. Кистрин имеет сайт адгезии, который связывается с GP IIb-IIIa.[13]

Рекомендации

  1. ^ Маркус, Аарон; Safier, Ленор (апрель 1993). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB. 7 (6): 516–522. Дои:10.1096 / fasebj.7.6.8472890. PMID  8472890.
  2. ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Дж. (2009). Fundamentos de Hematología (на испанском языке) (4-е изд.). От редакции Médica Panamericana.
  3. ^ Брасс, Лоуренс (сентябрь 2003 г.). «Активация тромбина и тромбоцитов». Грудь. 125 (3 доп.): 18С – 25С. Дои:10.1378 / сундук.124.3_suppl.18S. PMID  12970120.
  4. ^ Фьюри, Брюс; Барбара, Фьюри (декабрь 2005 г.). «Тромбообразование in vivo». Журнал клинических исследований. 115 (12): 3355–3362. Дои:10.1172 / jci26987. ЧВК  1297262. PMID  16322780.
  5. ^ Маркус, Аарон; Safier, Ленор (апрель 1993). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB. 7 (6): 516–522. Дои:10.1096 / fasebj.7.6.8472890. PMID  8472890.
  6. ^ Маркус, Аарон; Safier, Ленор (апрель 1993). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB. 7 (6): 516–522. Дои:10.1096 / fasebj.7.6.8472890. PMID  8472890.
  7. ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Дж. (2009). Fundamentos de Hematología (на испанском языке) (4-е изд.). От редакции Médica Panamericana.
  8. ^ Морис, Д. Н; Хаслам, Р.Дж. (май 1990 г.). «Молекулярная основа синергетического ингибирования функции тромбоцитов нитровазодилататорами и активаторами аденилатциклазы: ингибирование распада циклического АМФ с помощью циклического GMP». Молекулярная фармакология. 37 (5): 671–681.
  9. ^ Сисс, Вольфганг; Эдуардо, Лапетина (1990). «Функциональная взаимосвязь между циклическим АМФ-зависимым фосфорилированием белка и ингибированием тромбоцитов». Журнал биохимии. 271 (3): 815–819. Дои:10.1042 / bj2710815. ЧВК  1149637. PMID  1700902.
  10. ^ Ван, Гуанд-Жун; Ян, Чжу; Галушка, Перри; Линкольн, Томас; Мендельшон, Майкл (1998). «Механизм ингибирования тромбоцитов оксидом азота: фосфорилирование тромбоксана in vivo циклической GMP-зависимой протеинкиназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (9): 4888–4893. Дои:10.1073 / пнас.95.9.4888. ЧВК  20183. PMID  9560198.
  11. ^ Ию, Дэвид; Юттнер, Мадлен; Гленн, Джеки Р .; Уайт, Энн Э .; Джонсон, Эндрю Дж .; Fox, Susan C .; Хептинстолл, Стэн (2011). «PGE1 и PGE2 изменяют функцию тромбоцитов через различные рецепторы простаноидов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 94 (1–2): 9–16. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2010.11.001. PMID  21095237.
  12. ^ Фенштейн, МБ; Фрейзер, С (1975). «Секреция и агрегация тромбоцитов человека, вызванные ионофорами кальция. Ингибирование PGE1 и дибутирилциклическим АМФ». Журнал общей физиологии. 66 (5): 561–581. CiteSeerX  10.1.1.283.2493. Дои:10.1085 / jgp.66.5.561. ЧВК  2226221. PMID  172596.
  13. ^ Адлер, М; Лазавры, РА; MS, Деннис; G, Вагнер (июль 1991 г.). «Структура раствора кистрина, мощного антагониста ингибитора агрегации тромбоцитов GP IIb-IIa». Наука. 253 (5018): 445–448. Дои:10.1126 / science.1862345. PMID  1862345.