Стив А. Кей - Steve A. Kay

Стив Кей

ФРС
Родившийся4 октября
Джерси
НациональностьБританский, Американец с 2003 года
ОбразованиеБристольский университет, Великобритания
Известенхронобиология, геномика
НаградыЦитируемый исследователь Thomson Reuters, награда ASPB за медаль Мартина Гиббса, научный сотрудник AAAS, член Национальной академии наук США, научные открытия 2002 года, научные открытия года 1998, научные открытия 1997 года

Стив А. Кей ФРС родился в Великобритании хронобиолог кто в основном работает в Соединенные Штаты. Доктор Кей впервые разработал методы ежедневного мониторинга экспрессия гена в реальном времени и охарактеризовала экспрессию циркадных генов у растений, мух и млекопитающих. В 2014 году Стив Кей отметил 25-летие успешных исследований в области хронобиологии на симпозиуме Kaylab 25, к которому присоединились более сотни исследователей, с которыми он сотрудничал или был наставником.[1] Доктор Кей, член Национальная Академия Наук, США, короткое время занимал пост президента Научно-исследовательский институт Скриппса.[2] и в настоящее время является профессором Университет Южной Калифорнии.

Жизнь

Ранняя жизнь и влияние

Стив А. Кей вырос на острове Джерси от побережья Нормандия. В детстве он был очарован морскими существами, обнаженными во время отлива на Джерси остров. Его интерес к биологии углубился, когда учитель начальных классов принес микроскоп из континентальной Англии в его небольшой класс. Он часами смотрел в микроскоп на плавающих тварей в воде пруда, удивляясь, «что было в воде пруда или как выглядели края разорванного куска бумаги».[3] В раннем подростковом возрасте Стив Кей знал, что биология будет его страстью на всю жизнь, и стремился получить докторскую степень. Спустя годы, когда его мать умерла от прогрессирующего заболевания двигательных нейронов в 2006 году, Стив Кей был заинтересован в изучении мутанта мыши, который он совместно обнаружил, который моделировал болезнь его матери. Таким образом, дань уважения его матери привела к открытию гена листерина, Ltn1, Убиквитинлигаза E3 и его влияние на дегенерацию моторных и сенсорных нейронов.[3]

Образование и научная деятельность

В 1981 году Стив Кей получил степень бакалавра биохимии в Бристольский университет, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ. Он остался там в лаборатории Тревора Гриффитса и получил докторскую степень в 1985 году, исследуя световое регулирование хлорофилл синтез в растениях.[3] Кей узнал, что свет изменяет экспрессию генов,[4] и это циркадные часы также регулировал транскрипция на ежедневной основе. Позже он потратит более двух десятилетий на изучение этих циркадных часов. Следуя совету Гриффитса, Кей переехал в США и работал постдоком в Нам-Хай Чуа лаборатория в Рокфеллеровском университете. Это было в Нам-Хай Чуа лаборатории, работающей с другим постдоком по имени Ференц Надь, что Кей наткнулся на открытие, что ген, связывающий хлорофилл ТАКСИ регулировался циркадными часами.[3] В 1989 году Кей был назначен на свою первую должность на факультете доцентом в Рокфеллеровский университет. Там он сотрудничал с Майкл В. Янг идентифицировать муху PER гомологи генов, которых не было. Затем Кей проявил светящийся Arabidopsis thaliana растения для скрининга мутантов циркадного ритма с помощью своего ученика Эндрю Миллар [3], и впоследствии идентифицированный TOC1, первый ген часов, идентифицированный у растений.

Он несколько раз переезжал и стал доцентом кафедры биологии Университета Вирджинии в 1996 году, где он присоединился к Центру биологического времени NSF. 4 года спустя он переехал в Исследовательский институт Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния. Там Кей сотрудничал с Джеффри С. Холл и обнаружил криптохром мутант у плодовых мушек, также демонстрирующий, что гены часов были распределены по всему телу, что было названо одним из Науки 10 лучших достижений 1997 года.[3] Кей также объединилась с Джо Такахаши идентифицировать мухи ЧАСЫ ген и его партнер по связыванию дБМАЛ1 и завершили цикл обратной связи транскрипции-трансляции у мух в 1998 году.

В 1999 году Кей основал свою вторую лабораторию рядом с Научно-исследовательский институт Скриппса на Институт геномики исследовательского фонда Novartis чтобы начать новую работу над часами млекопитающих. Он и его постдокторант Джон Б. Хогенеш, поняли, что для открытия новых генов часов млекопитающих необходимо использовать высокопроизводительные методы геномики, которые разрабатывались в то время.[3] В 2002 году группа Кея идентифицировала новый фоторецептор. меланопсин (Opn4) и как это работает вместе с фоторецепторами зрения.[3] Кей и другие специалисты в этой области меланопсин был назван одним из 10 лучших достижений науки того года. Кей и Хогенеш также сотрудничали с Такахаши для определения циркадной транскрипции млекопитающих и крупномасштабной оркестровки экспрессии генов по циркадным часам в большинстве тканей по всему телу.[3]

В 2001 году Кей занимал должность директора Института детства и забытых болезней в Исследовательском институте Скриппса.[5] В последующие годы он также работал там профессором и председателем. Помимо академического опыта, в 2003 году Кей также основал биотехнологические компании, такие как Phenomix Corporation.[5] В 2007 году доктор Кей стал профессором, а затем деканом факультета биологии Калифорнийского университета в Сан-Диего. С 2012 по 2015 год он работал профессором и деканом Дорнсифского колледжа литературы, искусств и наук Университета Южной Калифорнии (USC ).[5]

В сентябре 2015 года он был назначен президентом Научно-исследовательский институт Скриппса.[2] В 2016 году он был повторно назначен в Университет Южной Калифорнии (USC ).[6]

Научный вклад в циркадные ритмы

Растения

В 1985 году Кей и его коллеги обнаружили, что Такси Ген находился под циркадным контролем у пшеницы и трансгенных растений табака во время его постдокторского исследования. В 1991 году Кей расширил это исследование на подходящую модель завода, Arabidopsis thaliana и обнаружили, что уровни мРНК Cab также находятся под циркадным контролем в Арабидопсис.[7] Затем он разработал Cab2: luc fusion, слияние открытой рамки считывания люциферазы ниже промоторной области Cab2, в качестве маркера для мониторинга циркадного фенотипа. Этот маркер слияния широко использовался в более поздних исследованиях и внес огромный вклад в понимание циркадный ритм регулирование в Арабидопсис.[8]

Основываясь на этой технологии Cab: luc fusion, Кей создал люцифераза методы визуализации для крупномасштабных передовая генетика скрининг и идентифицировали первого короткопериодического мутанта Ген TOC1. TOC1 было доказано, что это ген основных часов в Арабидопсис и был клонирован лабораторией Кей спустя долгое время[9] Кей также обнаружил биохимическую функцию TOC1 и обнаружил, что TOC1 и LHY / CCA1 реципрокно регулируют друг друга, и далее был изучен механизм этой регуляции.[10]

Кей идентифицировал ELF3, GI, Lux, CHE и PRR как основные тактовые гены и изучил их роль в петле циркадной регуляции.[11] Он также профилировал гены, контролируемые часами (ccg) в Арабидопсис с несколькими технологиями и определенными ключевыми путями, временно контролируемыми циркадные часы. Его работа по функциональному анализу генов тактовой частоты, а также ccg, успешно связала циркадный ритм с контролем развития, как рассада, рост и цветение. Его работа над этими генами часов внесла значительный вклад в понимание основанных на репрессиях петель регуляции часов у растений, которая отличается от петель у животных, которые состоят как из положительных, так и из отрицательных элементов.[12]

Кей открыл механизм сезонного измерения времени и длины дня, а также определения времени цветения в Арабидопсис сквозь Путь GI / FKF1-CO-FT.[13]

Кей обнаружил доказательства того, что существует множество путей фототрансдукции, и внес свой вклад в открытие и функциональный анализ многих фоторецепторы, включая фитохром, криптохром, ZTL и LKP2 и их роли в циркадные ритмы.[14]

Мухи

Кей применил первое слияние генов часов, Per: luc, в Drosophila melanogaster что позволяет отслеживать его ритм на уровне отдельного животного. Пер: luc fusion также помог ему понять фазовые отношения в мРНК и колебания белка. Он дополнительно усовершенствовал математический метод биолюминесценция анализ и сделал результаты количественно.[15]В 1997 году его За промоутер Зеленый флуоресцентный белок (GFP) исследование показало, что За широко выражена по всему телу мухи в ритмичном узоре, и все части тела способны воспринимать свет. Это одно из первых доказательств существования периферических автономных циркадных часов.[16] В 1998 году он предложил модель трансляционной транскрипционной петли обратной связи циркадные часы у мух, аналогично другим лабораториям, которые предложили ту же модель у млекопитающих и грибов.

Кей обнаружил, что криптохром это циркадный фоторецептор который напрямую действует и секвестрирует ТИМ в ответ на свет.[17]

Кей провел один из первых анализов микроматриц для изучения гены, контролируемые часами (ccg), и выявили тканеспецифическую природу циркадные ритмы анализируя CCG головы и тела отдельно.[18]

мышей

Кей начал свое обширное исследование мышей в 1999 году в Институт геномики исследовательского фонда Novartis, с упором на меланопсин (Opn4) и зрительные фоторецепторы. Именно здесь, с использованием автоматизации и крупномасштабной технологии геномики, Кей и его коллеги обнаружили, что часы млекопитающих состоят из более чем одной петли обратной связи.

В 2002 году Кей и его команда смогли показать роль меланопсин, светочувствительный фотопигмент в ганглиозных клетках сетчатки, обнаруживающий свет для главного циркадного осциллятора, расположенного в супрахиазматическое ядро (SCN) в гипоталамусе головного мозга. Обе меланопсин и визуальный фоторецепторы, такие как стержни и конусы, требовались для увлечение. Однако удаление каждого по отдельности не привело к полной слепоте у мышей, поскольку они сохранили невизуальную фоторецепцию.[19]

Фермент люцифераза был использован лабораторией Кея для исследования Часы экспрессия гена в единичных культуральных клетках и показала, что различные клетки, включая клетки печени и фибробласты, демонстрируют циркадный ритм.[20] Со временем эти ритмы становились все более и более не совпадающими по фазе, поскольку локальные осцилляторы десинхронизировались, и каждая ячейка выражала свой собственный темп. В 2007 году эти результаты продемонстрировали необходимость изучения фенотипов отдельных клеток наряду с поведением экспериментальных часовых мутантов.

В 2009 году, вдохновленный смертельной болезнью двигательного нейрона его матери, Кей и некоторые его коллеги провели исследование, в котором убиквитинлигаза белок Листерин у мышей, что привело к выводу, что мутации в листерине вызывают нейродегенерацию.[21]

Люди

Исследование Кея межклеточных сетей может внести свой вклад в лекарственную терапию, выявляя соединения, которые влияют на циркадные пути.[22] Его находки и анализ этого осциллятора млекопитающих вносят вклад в наше медицинское понимание того, как часы контролируют последующие процессы, и имеют клиническое значение, поскольку в него вовлечены различные заболевания и биологические процессы, такие как старение, иммунный ответ и метаболизм.[23]

Например, сахарный диабет и циркадные часы могут коррелировать на основе результатов суточной экспрессии в печени и выработки глюкозы. Используя циркадный фенотипический скрининг на основе клеток, Кей и его команда хронобиолог исследователи определили небольшую молекулу, KL001, который взаимодействует с криптохром предотвращать убиквитин -зависимая деградация, которая приводит к более длительному циркадному периоду. KL001-опосредованный криптохром стабилизация (как CRY1, так и CRY2) сдерживала глюкагон -активированный глюконеогенез. Эти данные могут помочь в разработке терапевтических средств для лечения диабета, основанных на циркадных ритмах.[24]

Было также показано, что циркадные часы влияют на лечение рака, когда нарушение циркадного ритма ускоряет процессы, а на реакцию лекарств влияет время приема по отношению к циркадному циклу.[25]

Должности и почести

[5]

  • Цитируемый исследователь Thomson Reuters
  • Премия ASPB за медаль Мартина Гиббса
  • Сотрудник AAAS
  • Член Национальной академии наук США
  • Научные открытия 2002 года
  • Научные открытия 1998 года
  • Научные открытия 1997 года

Известные публикации

Рекомендации

  1. ^ Трипати, Пратхик (2014). «Хронобиология: прошлое, настоящее и будущее». Блог о растениеводстве ASPB.
  2. ^ а б «Исследовательский институт Скриппса назначает Питера Шульца генеральным директором, Стива Кея - президентом».
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Триведи, Биджал (2009). "Профиль Стива Кея". PNAS. 106 (43): 18051–18053. Дои:10.1073 / pnas.0910583106. ЧВК  2775350. PMID  19846773.
  4. ^ Смешек, Сандра (2014). «Стив Кей». Новости ASPB. 41 (2): 13.
  5. ^ а б c d Участник инициативы с открытым исходным кодом. "Стив. А. Кей. Доктор философии" В архиве 2015-02-26 в Wayback Machine. Проверено 8 апреля 2015 г.
  6. ^ Файкс, Брэдли Дж. «Президент Scripps Research возвращается в USC». sandiegouniontribune.com. Получено 2017-09-29.
  7. ^ Аткинс, К. И Додд, А. (2014). «Циркадная регуляция хлоропластов». Текущее мнение в области биологии растений. 21: 43–50. Дои:10.1016 / j.pbi.2014.06.008.
  8. ^ Макклунг, C.R. (2006). "Растительные циркадные ритмы". Растительная клетка. 18: 792–803. Дои:10.1105 / tpc.106.040980. ЧВК  1425852. PMID  16595397.
  9. ^ Данлэп, Дж. К. (1999). «Молекулярные основы циркадных часов». Клетка. 96: 271–290. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80566-8. PMID  9988221.
  10. ^ Нагель, Д. Х. и Кей, С. А. (2012). «Сложность подключения и регулирования циркадных сетей растений». Текущая биология. 22: 648–657. Дои:10.1016 / j.cub.2012.07.025. ЧВК  3427731. PMID  22917516.
  11. ^ Имаидзуми, Т. (2010). "Циркадные часы и фотопериодизм Arabidopsis: время подумать о местоположении". Текущее мнение в области биологии растений. 13: 83–89. Дои:10.1016 / j.pbi.2009.09.007. ЧВК  2818179. PMID  19836294.
  12. ^ Похилко, А .; и другие. (2012). «Цепь часового гена в Arabidopsis включает репрессилятор с дополнительными петлями обратной связи». Молекулярная системная биология. 8: 574. Дои:10.1038 / msb.2012.6. ЧВК  3321525. PMID  22395476.
  13. ^ Босс, П. К., Бастоу, Р. М., Милн, Дж. С. и Дин, К. (2004). «Множество путей в решении расцвести: включение, продвижение и перезагрузка». Растительная клетка. 16: S18 – S31. Дои:10.1105 / tpc.015958. ЧВК  2643402. PMID  15037730.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  14. ^ Чен, М., Чори, Дж. И Фанкхаузер, К. (2004). «Передача светового сигнала у высших растений». Ежегодный обзор генетики. 38: 87–117. Дои:10.1146 / annurev.genet.38.072902.092259.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ Contag, C.H. & Bachmann, M.H. (2002). «Достижения в визуализации биолюминесценции in vivo экспрессии генов». Ежегодный обзор биомедицинской инженерии. 4: 235–260. Дои:10.1146 / annurev.bioeng.4.111901.093336. PMID  12117758.
  16. ^ Гастингс, М. Х., Редди, А. Б. и Мэйвуд, Е. С. (2003). «Заводная паутина: циркадное время в мозге и периферии, в здоровье и болезнях». Обзоры природы Неврология. 4: 649–661. Дои:10.1038 / номер 1177. PMID  12894240.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  17. ^ Янг, М. В. и Кей, С. А. (2001). «Часовые пояса: сравнительная генетика циркадных часов». Природа Обзоры Генетика. 2: 702–715. Дои:10.1038/35088576. PMID  11533719.
  18. ^ Хардин, П. Э. (2005). «Циркадная система хронометража дрозофилы». Текущая биология. 15: 714-R722. Дои:10.1016 / j.cub.2005.08.019.
  19. ^ Сатчидананда Панда, Игнасио Провенсио, Дэниел К. Ту, Сюзана С. Пирес, Марк Д. Роллаг, Ана Мария Каструччи, Мэтью Т. Плетчер, Трей К. Сато, Тим Уилтшир, Мэри Андахази, Стив А. Кей, Рассел Н. Ван Гелдер и Джон Б. Хогенеш (2003). «Меланопсин необходим для фотических ответов, не образующих изображения у слепых мышей». Наука. 301: 525–527. Дои:10.1126 / science.1086179. PMID  12829787.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  20. ^ Чарна Дибнер; Ули Шиблер и Урс Альбрехт (2010). «Циркадная система хронометража млекопитающих: организация и координация центральных и периферийных часов» (PDF). Ежегодный обзор физиологии. 72: 517–549. Дои:10.1146 / annurev-physicol-021909-135821. PMID  20148687.
  21. ^ Марио Х. Бенгтсон и Клаудио А.П. Жоазейро (2010). «Листерин-зависимое убиквитинирование растущего белка зависит от диссоциации субъединицы рибосомы». Природа. 467 (7314): 470–473. Дои:10.1038 / природа09371. ЧВК  2988496. PMID  20835226.
  22. ^ Хирота Т. и др. (2008). «Подход химической биологии показывает сокращение периода циркадных часов млекопитающих за счет специфического ингибирования GSK-3β». Труды Национальной академии наук США. 105: 20746–20751. Дои:10.1073 / pnas.0811410106. ЧВК  2606900. PMID  19104043.
  23. ^ Доэрти, Коллин, Кей, Стив (2012). «Циркадный сюрприз - дело не только в транскрипции». Наука. 338: 338–340. Дои:10.1126 / science.1230008.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  24. ^ Hirota T; Ли JW; Сент-Джон ПК; Сава М (2012). «Идентификация низкомолекулярных активаторов в криптохроме». Наука. 337: 1094–1097. Дои:10.1126 / science.1223710. ЧВК  3589997. PMID  22798407.
  25. ^ Фрэнсис Леви; Альпер Окьяр; Сандрин Дюлонг; Паскуале Ф. Инноминато и Жан Клермбо (2010). «Циркадное время в лечении рака». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 50: 377–421. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.48.113006.094626.

внешняя ссылка