Общий синтез паклитаксела - Paclitaxel total synthesis

Молекулярная структура паклитаксела.
Кристаллическая структура паклитаксела.

Общий синтез паклитаксела в органическая химия это крупное текущее исследование в полный синтез из паклитаксел (Таксол).[1] Этот дитерпеноид это важный препарат, средство, медикамент в лечении рак но также дорого, потому что соединение добывается из ограниченного ресурса, а именно Тихоокеанский тис (Taxus brevifolia). Не только синтетическое воспроизведение самого соединения имеет большое коммерческое и научное значение, но также открывает путь к производным паклитаксела, которые не встречаются в природе, но обладают большим потенциалом.

Молекула паклитаксела состоит из тетрациклического ядра, называемого баккатин III и амид хвост. Основные кольца удобно называть (слева направо) кольцом A (a циклогексен ), кольцо B (a циклооктан ), кольцо C (a циклогексан ) и кольцо D (an оксетан ).

Процесс разработки препарата паклитаксел занял более 40 лет. Противоопухолевая активность экстракта коры тиса тихоокеанского была обнаружена в 1963 году в результате программы скрининга растений правительства США, которая уже существовала за 20 лет до этого. Активное вещество, отвечающее за противоопухолевую активность, было открыто в 1969 году, а выяснение структуры было завершено в 1971 году. Роберт А. Холтон из Университет штата Флорида преуспел в полном синтезе паклитаксела в 1994 году, проекте, который он начал в 1982 году. В 1989 году Холтон также разработал полусинтетический способ получения паклитаксела, начиная с 10-деацетилбаккатин III. Это соединение является предшественником биосинтеза и содержится в больших количествах, чем сам паклитаксел. Taxus baccata (Тис Европейский). В 1990 г.Бристоль-Майерс Сквибб купил лицензию на патент на этот процесс, который в последующие годы принёс Университету штата Флорида и Холтону (с 40% долей) более 200 миллионов Доллары США.

Полный синтез

Схема нумерации таксолов
Маршруты синтеза таксола с указанием предшественников, используемых каждым из них.

Полный синтез таксола называют одним из самых спорных в 1990-х годах. [2] к 1992 г. насчитывалось около 30 конкурирующих исследовательских групп. Число исследовательских групп, фактически представивших общий синтез, в настоящее время составляет 10, при этом группа Холтона (статья впервые принята к публикации) и группа Николау (статья впервые опубликована) первой и второй в том, что называется фото-финиш.

Некоторые из них являются действительно синтетическими, но в других включена молекула-предшественник, встречающаяся в природе. Основные данные собраны ниже. Общим для всех стратегий является синтез молекулы баккатина с последующим добавлением хвоста на последней стадии, процесс (кроме одного), основанный на Одзима лактам.

  1. Общий синтез таксола Холтона - год: 1994 - предшественник: Пачулол - стратегия: линейный синтез AB, затем C, затем D - ссылки: см. Статью по теме [3][4]
  2. Полный синтез таксола Николау - год: 1994 - предшественник: Слизистая кислота стратегия: конвергентный синтез A и C объединяются в ABC, затем D - ссылки: см. Статью по теме[5]
  3. Полный синтез таксола Данишефского - год: 1996 - предшественник: Кетон Виланда-Мишера стратегия: конвергентный синтез C сливается с D, затем с A сливается с ABCD - ссылки: См. Статью по теме
  4. Полный синтез таксола Вендера - год: 1997 - предшественник: Пинен стратегия: линейный синтез AB, затем C, затем D - ссылки:[6][7]
  5. Общий синтез таксола Kuwajima И. Кувадзима, - год: 1998 - предшественник: стратегия синтетических строительных блоков: линейный синтез A, затем B, затем C, затем D [8][9]
  6. Полный синтез таксола Мукаяма - год: 1998 [10] - Предшественник: L-серин стратегия: линейный синтез B, затем C, затем A, затем D. Ссылки: см. статью по теме.
  7. Полный синтез Такахаши Таксола - год: 2006 [11] - Предшественник: гераниол стратегия: конвергентный синтез A и C сливаются в ABC, затем D
  8. Полный синтез Sato-Chida Taxol - год: 2015, формальный синтез промежуточному звену Такахаши [12][13][14]
  9. Общий синтез Nakada Taxol - год: 2015, формальный синтез промежуточному звену Такахаши [15]
  10. Баран Общий синтез таксола - год: 2020, полный синтез с помощью двухфазного дивергентного синтетического подхода.[16]

Текущие исследовательские усилия направлены на синтез таксадиен и таксадиенон промежуточные звенья. Синтез родственных таксанов дециннамоилтаксинин E и таксабаккатин III было сообщено [17]

Полусинтез

Коммерческий полусинтез (к Бристоль-Майерс Сквибб ) паклитаксела, начиная с 10-деацетилбаккатина III (выделенного из тиса европейского), основывается на добавлении в хвост так называемого Одзима лактам к своей свободной гидроксильной группе:

Полусинтез таксола из 10-деацетилбаккатина и (3р,4S) -3-триэтилсиланилокси-4-фенил-N-Boc-2-азетидинон

Еще один коммерческий полусинтез (от компании Натуральные фармацевтические препараты) основан на выделении группы производных паклитаксела, выделенных из первичных декоративных таксанов. Эти производные имеют тот же скелет, что и паклитаксел, за исключением органического остатка R концевой амидной группы, который может быть фенил, или же пропил или же пентил (среди прочего), тогда как в паклитакселе это явный фенил группа. Полусинтез состоит из превращения амидной группы в амин с Реактив Шварца через я добываю с последующей кислотной обработкой и бензоилированием.

Таксол Полусинтез Таксаны

В процессе производства Мичиган выращенные тисы, созревающие через 8 лет, периодически лущатся и сушатся. Этот материал отправляется в Мексику для первой стадии экстракции (содержание паклитаксела 10%), а затем в Канаду для дальнейшей очистки до чистоты 95%. Полусинтез до конечного продукта происходит в Китае.[18]

Биосинтез

Схема 1. Биосинтез паклитаксела. OPP означает пирофосфат.

Биосинтетический путь паклитаксела был исследован и состоит примерно из 20 ферментативных стадий. Полная схема пока недоступна. Известные сегменты сильно отличаются от опробованных до сих пор синтетических путей (Схема 1). Исходное соединение - геранилгеранил. дифосфат 2 [19] который является димером гераниол 1. Это соединение уже содержит все необходимые 20 атомов углерода для скелета паклитаксела. Больше замыкания кольца через промежуточный 3 (таксадиен ) приводит к taxusin 4. Две основные причины, по которым этот тип синтеза неосуществим в лаборатории, заключаются в том, что природа гораздо лучше справляется с управлением стереохимия и намного лучше активирует углеводородный скелет с кислородными заместителями, для которого цитохром P450 отвечает за оксигенацию. Средний 5 называется 10-деацетилбаккатин III.

Сообщалось о биохимическом производстве таксадиена в килограммах с использованием методов генной инженерии. Кишечная палочка в 2011.[20]

Ссылки и примечания

  1. ^ Обратите внимание, что в оригинальных публикациях о полном синтезе используется название «таксол», которое использовалось как родовое название до того, как оно было принято в качестве товарного знака в 1992 году.
  2. ^ Нина Холл (2003) «Создание сложности - красота и логика синтеза» Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. Дои:10.1039 / b212248k
  3. ^ Роберт А. Холтон; Кармен Сомоса; Хён Байк Ким; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Боутман; Мицуру Шиндо; Чейз С. Смит; Соэкчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 1. Функционализация кольца B». Варенье. Chem. Soc. 116 (4): 1597–1598. Дои:10.1021 / ja00083a066.
  4. ^ Роберт А. Холтон; Хён-Байк Ким; Кармен Сомоса; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Боутман; Мицуру Шиндо; Чейз С. Смит; Соэкчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 2. Завершение C и D колец». Варенье. Chem. Soc. 116 (4): 1599–1600. Дои:10.1021 / ja00083a067.
  5. ^ Николау, К.; Ян, З .; Liu, J. J .; Ueno, H .; Nantermet, P. G .; Guy, R.K .; Claiborne, C.F .; Renaud, J .; Couladouros, E.A .; Paulvannan, K .; Соренсон, Э. Дж. (1994). «Полный синтез таксола». Природа. 367 (6464): 630–634. Bibcode:1994Натура.367..630Н. Дои:10.1038 / 367630a0. PMID  7906395.
  6. ^ Пол А. Вендер, Нил Ф. Бэдхэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флорианциг, Тимоти Э. Гласс, Кристиан Греничер, Джонатан Б. Хузе, Ян Йеничен, Дэсунг Ли, Дэниел Г. Маркиз, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Томас П. Муччаро, Мишель Мюлебах, Майкл Г. Натчус, Хольгер Паулсен, Дэвид Б. Роулинз, Джеффри Саткофски, Энтони Дж. Шукер, Джеймс К. Саттон, Ричард Э. Тейлор и Кацухико Томоока (1997) "Путь пинена к таксанам. 5. Стереоуправляемый синтез универсального предшественника таксана » Варенье. Chem. Soc. 119 (11), 2755-2756 (Связь) Дои:10.1021 / ja9635387
  7. ^ Пол А. Вендер, Нил Ф. Бэдхэм, Саймон П. Конвей, Пол Э. Флорианциг, Тимоти Э. Гласс, Джонатан Б. Хузе, Нэнси Э. Краусс, Дэсон Ли, Дэниел Г. Маркиз, Пол Л. МакГрейн, Вэй Мэн, Майкл Г. Натчус, Энтони Дж. Шукер, Джеймс С. Саттон и Ричард Э. Тейлор (1997) "Путь пинена к таксанам. 6. Краткий стереоконтролируемый синтез таксола" Варенье. Chem. Soc. 119 (11), 2757-2758 (Связь) Дои:10.1021 / ja963539z
  8. ^ Коитиро Морихира, Риома Хара, Сигеру Кавахара, Тосиюки Нисимори, Нобухито Накамура, Хироюки Кусама и Исао Куваджима (1998) "Энантиоселективный тотальный синтез таксола" Варенье. Chem. Soc. 120 (49), 12980-12981 (Связь) Дои:10.1021 / ja9824932
  9. ^ Хироюки Кусама, Риома Хара, Сигэру Кавахара, Тосиюки Нисимори, Хадзиме Кашима, Нобухито Накамура, Коитиро Морихира и Исао Кувадзима (2000) "Энантиоселективный тотальный синтез (-) - Таксола" Варенье. Chem. Soc. 122 (16) 3811-3820. Дои:10.1021 / ja9939439
  10. ^ Исаму Сиина, Хаято Ивадаре, Хироки Сако, Масатоши Хасегава, Ю-ичиро Тани и Теруаки Мукаяма (1998) «Новый метод синтеза баккатина III» Письма по химии 27 (1), 1-2 Дои:10.1246 / cl.1998.1
  11. ^ Такаюки Дои, Шиничиро Фьюз, Сигэру Миямото, Кадзуоки Накай, Дайсуке Сасуга и Такаши Такахаши (2006) «Формальный тотальный синтез таксола при помощи автоматического синтезатора» Химия: азиатский журнал 1 (3), 370-383. Дои:10.1002 / asia.200600156
  12. ^ Кейсуке Фукая, Юта Танака, Аяко С. Сато, Кейсуке Кодама, Хирохиса Ямадзаки, Такеру Ишимото, Ясуёси Нодзаки, Юки М. Иваки, Йохей Юки, Кентаро Умей, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Такэси Ойанабэси, Такэси Ойанабе Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 1. Синтез ABC-кольца паклитаксела с помощью SmI.2-Средняя циклизация » Органические буквы 17 (11), 2570-2573 Дои:10.1021 / acs.orglett.5b01173
  13. ^ Кейсуке Фукая, Кейсуке Кодама, Юта Танака, Хирохиса Ямазаки, Томоя Сугай, Ю Ямагути, Ами Ватанабе, Такеши Оиси, Такааки Сато и Норитака Чида (2015) «Синтез паклитаксела. 2. Построение кольца ABCD и формальный синтез» Органические буквы 17 (11), 2574-2577 Дои:10.1021 / acs.orglett.5b01174
  14. ^ Д. Ф. Табер (5 октября 2015 г.) Синтез паклитаксела Сато / Чида Основные сведения об органической химии (www.organic-chemistry.org)
  15. ^ Шо Хираи, Масаюки Уцуги, Мицухиро Ивамото, Масахиса Накада (2015), «Формальный полный синтез (-) - таксола через образование восьмичленных карбоциклических колец, катализируемое палладием» Химия: европейский журнал 21 (1), 355–359. Дои:10.1002 / chem.201404295
  16. ^ Юдзуру Канда, Хью Накамура, Шигенобу Умемия, Рави Кумар Путуканури, Венката Рамана Мурти Аппала, Гопи Кришна Гаддаманугу, Бхима Рао Параселли и Фил Баран (2020), «Двухфазный синтез таксола» Дои:10.26434 / chemrxiv.12061620.v1
  17. ^ Чанся Юань, Иехуа Цзинь, Натан К. Уайлд, Фил С. Баран (2016) «Краткий энантиоселективный тотальный синтез сильно окисленных таксанов» Энгью. Chem. Int. Эд. 55 (29), 8280-8284 Дои:10.1002 / anie.201602235
  18. ^ Брюс Ганем и Роланд Р. Франке (2007) «Паклитаксел из первичных таксанов: перспектива творческого изобретения в химии циркония» J. Org. Chem. 72 (11), 3981-3987. Дои:10.1021 / jo070129s
  19. ^ MyDoanh Chau, Стефан Дженневейн, Кевин Уокер и Родни Крото (2004) Биосинтез таксола: молекулярное клонирование и характеристика таксоида 7β-гидроксилазы цитохрома P450 Химия и биология, 11 (5), 663-672, Дои:10.1016 / j.chembiol.2004.02.025
  20. ^ Аджикумар, Параил Кумаран; Сяо, Вэнь-Хай; Tyo, Keith E.J .; Ван, Юн; Симеон, Фриц; Леонард, Эффенди; Муха, Оливер; Фон, Тоо Хэн; Пфайфер, Блейн; Стефанопулос, Грегори (2010). «Оптимизация пути изопреноидов для перепроизводства прекурсоров таксола в кишечная палочка". Наука. 330 (6000): 70–74. Bibcode:2010Наука ... 330 ... 70А. Дои:10.1126 / science.1191652. ЧВК  3034138. PMID  20929806.

внешняя ссылка