ПИКФЫВЕ - PIKFYVE

ПИКФЫВЕ
Идентификаторы
ПсевдонимыПИКФЫВЕ, CFD, FAB1, HEL37, PIP5K, PIP5K3, ZFYVE29, фосфоинозитидкиназа, цинковый палец типа FYVE, содержащий
Внешние идентификаторыOMIM: 609414 MGI: 1335106 ГомолоГен: 32115 Генные карты: ПИКФЫВЕ
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение PIKFYVE
Геномное расположение PIKFYVE
Группа2q34Начинать208,266,255 бп[1]
Конец208,358,746 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PIP5K3 213111 в формате fs.png

PBB GE PIP5K3 gnf1h04003 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

200576

18711

Ансамбль

ENSG00000115020

ENSMUSG00000025949

UniProt

Q9Y2I7

Q9Z1T6

RefSeq (мРНК)

NM_001002881
NM_001178000
NM_015040
NM_152671

NM_011086
NM_001310624

RefSeq (белок)

NP_001171471
NP_055855
NP_689884

NP_001297553
NP_035216

Расположение (UCSC)Chr 2: 208,27 - 208,36 МбChr 1: 65.19 - 65.28 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

PIKfyve, а FYVE палец -содержащая фосфоинозитидкиназа, является фермент что у людей кодируется ПИКФЫВЕ ген.[5][6]

Функция

Основная ферментативная активность PIKfyve заключается в фосфорилировании PtdIns3P к PtdIns (3,5) P2. Деятельность PIKfyve отвечает за производство как PtdIns (3,5) P2, так и фосфатидилинозитол 5-фосфат (PtdIns5P).[7][8][9][10] PIKfyve - это большой белок, содержащий ряд функциональных доменов и экспрессирующийся в нескольких сплайсированных формах. Сообщенные полноразмерные клоны кДНК мыши и человека кодируют белки из 2052 и 2098 аминокислотных остатков, соответственно.[6][11][12][13] Путем прямого связывания мембраны PtdIns (3) P,[14] то FYVE finger домен PIKfyve необходим для локализации белка в цитозольной створке эндосомы.[6][14] Нарушение ферментативной активности PIKfyve из-за доминантно-интерферирующих мутантов, siRNA-опосредованной абляции или фармакологического ингибирования вызывает увеличение лизосом и цитоплазматическое вакуолизация из-за нарушения синтеза PtdIns (3,5) P2 и нарушения процесса деления и гомеостаза лизосом[15]. Таким образом, через продукцию PtdIns (3,5) P2, PIKfyve участвует в нескольких аспектах везикулярной динамики,[16][17] тем самым влияя на ряд путей трафика, которые исходят из или пересекают эндосомную систему на пути к сети транс-Гольджи или более поздним компартментам вдоль пути эндоцитоза.[18][19][20][21][22][23]

Медицинское значение

Мутации PIKfyve, влияющие на один из двух аллелей PIKFYVE, обнаружены в 8 из 10 семей с Francois-Neetens. дистрофия роговичных пятен.[24] Нарушение обоих аллелей PIKFYVE у мыши летально на стадии доимплантационного эмбриона.[25] Роль PIKfyve в инвазии патогенов основана на данных клеточных исследований, свидетельствующих о том, что активность PIKfyve в ВИЧ и Сальмонелла репликация.[21][26][27] О связи PIKfyve с диабетом 2 типа можно судить по наблюдениям, что пертурбация PIKfyve ингибирует регулируемое инсулином поглощение глюкозы.[28][29] Соответственно, мыши с селективным нарушением гена Pikfyve в скелетные мышцы, ткань, в основном ответственная за уменьшение постпрандиальный содержание сахара в крови, проявлять системные резистентность к инсулину; непереносимость глюкозы; гиперинсулинемия; и увеличился ожирение, т.е. симптомы, характерные для человека преддиабет.[30]

Ингибиторы PIKfyve как потенциальные терапевтические средства при раке

Несколько низкомолекулярных ингибиторов PIKfyve показали себя многообещающими в качестве терапевтических средств против рака в доклинических исследованиях из-за избирательной токсичности в В-клетках неходжкинской лимфомы. [31] или в клетках глиобластомы U-251. [32] Ингибиторы PIKfyve вызывают гибель клеток также в клетках меланомы A-375, рост и пролиферация которых зависит от аутофагии из-за нарушения гомеостаза лизосом. [33] Потенциальное терапевтическое использование ингибиторов PIKfyve ожидает клинических испытаний.

Взаимодействия

PIKfyve физически связывается со своим регулятором ArPIKfyve, белком, кодируемым геном человека. VAC14, и содержащая домен Sac1 PtdIns (3,5) P2 5-фосфатаза Sac3, кодируемая FIG4, с образованием стабильного тройного гетероолигомерного комплекса, который поддерживается гомоолигомерными взаимодействиями ArPIKfyve. Присутствие двух ферментов с противоположной активностью для синтеза и обмена PtdIns (3,5) P2 в одном комплексе указывает на необходимость жесткого контроля уровней PtdIns (3,5) P2.[17][34][35] PIKfyve также взаимодействует с Rab9 эффектор РАБЕПК и адаптер кинезина JLP, кодируемый SPAG9.[19][23] Эти взаимодействия связывают PIKfyve с микротрубочка -основанная эндосома сеть транс-Гольджи трафик. При длительной активации рецепторы глутамата PIKfyve связывает и облегчает лизосомный деградация Cav1.2 потенциал-зависимый кальциевый канал типа 1.2, тем самым защищая нейроны от эксайтотоксичности.[36] PIKfyve отрицательно регулирует Ca2+-зависимый экзоцитоз в нейроэндокринные клетки без воздействия на потенциал-управляемые кальциевые каналы.[37]

Эволюционная биология

PIKFYVE принадлежит к большому семейству эволюционно консервативных липидкиназ. Однокопийные гены, кодирующие аналогично структурированные фосфоинозитидкиназы, содержащие FYVE-домен, существуют в большинстве геномов от дрожжей до человека. Завод A. thaliana имеет несколько копий фермента. Высшие эукариоты (после D. melanogaster ), приобретите дополнительный Домен DEP. В С. cerevisiae Фермент Fab1p необходим для синтеза PtdIns (3,5) P2 в базовых условиях и в ответ на гиперосмотический шок. PtdIns5P, продуцируемый активностью киназы PIKfyve в клетках млекопитающих, не обнаруживается у почкующихся дрожжей.[38] Fab1p дрожжей ассоциирует с Vac14p (ортолог человеческого ArPIKfyve) и Fig4p (ортолог Sac3).[39] Комплекс дрожжевого Fab1 также включает Vac7p и, вероятно, Atg18p, белки, которые не обнаруживаются в комплексе PIKfyve млекопитающих.[40] С. cerevisiae мог выжить без Fab1.[41] Напротив, нокаут ферментов, содержащих домен FYVE, в A. thaliana, D. melanogaster, C. elegans и М. musculus приводит к эмбриональной летальности, указывая на то, что фосфоинозитидкиназы, содержащие FYVE-домен, стали важными в эмбриональном развитии многоклеточных организмов.[25][42][43][44] Т.о., в эволюции фосфоинозитидкиназы, содержащие FYVE-домен, сохраняют некоторые аспекты структурной организации, ферментативной активности и взаимодействия белков от почкующихся дрожжей. У высших эукариот ферменты приобретают один дополнительный домен, который играет роль в продукции PtdIns5P, нового набора взаимодействующих белков и становятся важными для эмбрионального развития.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115020 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025949 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: фосфоинозитидкиназа, палец, содержащий FYVE».
  6. ^ а б c Шишева А., Сбрисса Д., Иконов О. (январь 1999 г.). «Клонирование, характеристика и экспрессия новой Zn2 +-связывающей FYVE-пальцевой фосфоинозитидкиназы в инсулино-чувствительных клетках». Молекулярная и клеточная биология. 19 (1): 623–34. Дои:10.1128 / MCB.19.1.623. ЧВК  83920. PMID  9858586.
  7. ^ Шишева А (2001). «ПИКфыве: дорога к ПТДИНС 5-П и ПТДИНС 3,5-П (2)». Cell Biology International. 25 (12): 1201–6. Дои:10.1006 / cbir.2001.0803. PMID  11748912. S2CID  29411107.
  8. ^ Сбрисса Д., Иконов О.К., Диб Р., Шишева А. (декабрь 2002 г.). «Биосинтез фосфатидилинозитол-5-фосфата связан с PIKfyve и участвует в пути осмотического ответа в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии. 277 (49): 47276–84. Дои:10.1074 / jbc.M207576200. PMID  12270933.
  9. ^ Сбрисса Д., Иконов О.К., Филиос С., Дельвеккио К., Шишева А. (август 2012 г.). «Функциональная диссоциация между PtdIns5P, синтезированным PIKfyve, и PtdIns (3,5) P2 с помощью ингибитора PIKfyve YM201636». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 303 (4): C436-46. Дои:10.1152 / ajpcell.00105.2012. ЧВК  3422984. PMID  22621786.
  10. ^ Золов С.Н., Бриджес Д., Чжан Ю., Ли В.В., Риле Э., Верма Р. и др. (Октябрь 2012 г.). «In vivo Pikfyve генерирует PI (3,5) P2, который служит как сигнальным липидом, так и основным предшественником PI5P». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (43): 17472–7. Дои:10.1073 / pnas.1203106109. ЧВК  3491506. PMID  23047693.
  11. ^ Сбрисса Д., Иконов О.К., Шишева А. (июль 1999 г.). «PIKfyve, ортолог дрожжевой липидкиназы Fab1p у млекопитающих, синтезирует 5-фосфоинозитиды. Действие инсулина». Журнал биологической химии. 274 (31): 21589–97. Дои:10.1074 / jbc.274.31.21589. PMID  10419465.
  12. ^ Сбрисса Д., Иконов О.К., Диб Р., Шишева А. (декабрь 2002 г.). «Биосинтез фосфатидилинозитол-5-фосфата связан с PIKfyve и участвует в пути осмотического ответа в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии. 277 (49): 47276–84. Дои:10.1074 / jbc.M207576200. PMID  12270933.
  13. ^ Кабезас А., Паттни К., Стенмарк Х (апрель 2006 г.). «Клонирование и субклеточная локализация человеческой фосфатидилинозитол 3-фосфат 5-киназы, PIKfyve / Fab1». Ген. 371 (1): 34–41. Дои:10.1016 / j.gene.2005.11.009. PMID  16448788.
  14. ^ а б Сбрисса Д., Иконов О.К., Шишева А. (февраль 2002 г.). «Фосфатидилинозитол-3-фосфат-взаимодействующие домены в PIKfyve. Специфичность связывания и роль в PIKfyve. Эндоменбранная локализация». Журнал биологической химии. 277 (8): 6073–9. Дои:10.1074 / jbc.M110194200. PMID  11706043.
  15. ^ Шарма Г., Гардиа С.М., Рой А., Василев А., Сарич А., Гринер Л.Н. и др. (Февраль 2019). «Семейство ингибиторов PIKFYVE с терапевтическим потенциалом против раковых клеток, зависимых от аутофагии, нарушает множественные события в гомеостазе лизосом». Аутофагия. 15 (10): 1694–1718. Дои:10.1080/15548627.2019.1586257. ЧВК  6735543. PMID  30806145.
  16. ^ Иконов О.К., Сбрисса Д., Шишева А. (август 2006). «Локальный синтез PtdIns 3,5-P2 для регулирования динамики и слияния ранних эндосом». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 291 (2): C393-404. Дои:10.1152 / ajpcell.00019.2006. PMID  16510848.
  17. ^ а б Сбрисса Д., Иконов О.К., Фу З., Иджуин Т., Грюнберг Дж., Такенава Т., Шишева А. (август 2007 г.). «Аппарат основного белка для синтеза и обмена фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата у млекопитающих, который регулирует развитие эндосомного транспорта. Новая фосфатаза Sac присоединяется к комплексу ArPIKfyve-PIKfyve». Журнал биологической химии. 282 (33): 23878–91. Дои:10.1074 / jbc.M611678200. PMID  17556371.
  18. ^ Иконов О.К., Сбрисса Д., Шишева А. (июль 2001 г.). «Морфология клеток млекопитающих и гомеостаз эндоцитарных мембран требуют ферментативно активной фосфоинозитид-5-киназы PIKfyve». Журнал биологической химии. 276 (28): 26141–7. Дои:10.1074 / jbc.M101722200. PMID  11285266.
  19. ^ а б Иконов О.К., Сбрисса Д., Млак К., Диб Р., Флиггер Дж., Соанс А. и др. (Декабрь 2003 г.). «Активный PIKfyve связывает и способствует прикреплению к мембране эффекторного p40 фактора переноса поздних эндосом и транс-сети Гольджи Rab9». Журнал биологической химии. 278 (51): 50863–71. Дои:10.1074 / jbc.M307260200. PMID  14530284.
  20. ^ Резерфорд А.С., Трэер С., Вассмер Т., Паттни К., Буйни М.В., Карлтон Дж. Г. и др. (Октябрь 2006 г.). «Фосфатидилинозитол-3-фосфат-5-киназа (PIKfyve) млекопитающих регулирует ретроградный транспорт эндосом в TGN». Журнал клеточной науки. 119 (Pt 19): 3944–57. Дои:10.1242 / jcs.03153. ЧВК  1904490. PMID  16954148.
  21. ^ а б Джеффрис Х. Б., Кук Ф. Т., Джат П., Бушерон С., Коидзуми Т., Хаякава М. и др. (Февраль 2008 г.). «Селективный ингибитор PIKfyve блокирует продукцию PtdIns (3,5) P (2) и нарушает эндомембранный транспорт и ретровирусное почкование». EMBO отчеты. 9 (2): 164–70. Дои:10.1038 / sj.embor.7401155. ЧВК  2246419. PMID  18188180.
  22. ^ Шишева А. (июнь 2008 г.). «ПИКфыве: партнеры, значение, споры и парадоксы». Cell Biology International. 32 (6): 591–604. Дои:10.1016 / j.cellbi.2008.01.006. ЧВК  2491398. PMID  18304842.
  23. ^ а б Иконов О.К., Флиггер Дж., Сбрисса Д., Дондапати Р., Млак К., Диб Р., Шишева А. (февраль 2009 г.). «Адаптер кинезина JLP связывает PIKfyve с сетевым трафиком фурина от эндосомы к транс-Гольджи на основе микротрубочек». Журнал биологической химии. 284 (6): 3750–61. Дои:10.1074 / jbc.M806539200. ЧВК  2635046. PMID  19056739.
  24. ^ Ли С., Тиаб Л., Цзяо Х, Мунье Ф.Л., Зографос Л., Фруех Б.Е. и др. (Июль 2005 г.). «Мутации в PIP5K3 связаны с дистрофией роговицы mouchetée fleck François-Neetens». Американский журнал генетики человека. 77 (1): 54–63. Дои:10.1086/431346. ЧВК  1226194. PMID  15902656.
  25. ^ а б Икономов О.К., Сбрисса Д., Дельвеккио К., Се Й., Джин Дж. П., Рапполи Д., Шишева А. (апрель 2011 г.). «Фосфоинозитидкиназа PIKfyve жизненно важна для раннего эмбрионального развития: доимплантационная летальность PIKfyve - / - эмбрионов, но нормальность мышей PIKfyve +/-». Журнал биологической химии. 286 (15): 13404–13. Дои:10.1074 / jbc.M111.222364. ЧВК  3075686. PMID  21349843.
  26. ^ Мюррей Дж. Л., Мавракис М., Макдональд Н. Дж., Йилла М., Шенг Дж., Беллини В. Дж. И др. (Сентябрь 2005 г.). «Rab9 GTPase требуется для репликации вируса иммунодефицита человека типа 1, филовирусов и вируса кори». Журнал вирусологии. 79 (18): 11742–51. Дои:10.1128 / JVI.79.18.11742-11751.2005. ЧВК  1212642. PMID  16140752.
  27. ^ Керр М.К., Ван Дж. Т., Кастро Н. А., Гамильтон Н. А., Таун Л., Браун Д. Л. и др. (Апрель 2010 г.). «Ингибирование киназы PtdIns (5) PIKfyve нарушает внутриклеточную репликацию сальмонелл». Журнал EMBO. 29 (8): 1331–47. Дои:10.1038 / emboj.2010.28. ЧВК  2868569. PMID  20300065.
  28. ^ Иконов О.К., Сбрисса Д., Млак К., Шишева А. (декабрь 2002 г.). «Потребность в ферментативной активности PIKfyve при острых и долгосрочных клеточных эффектах инсулина». Эндокринология. 143 (12): 4742–54. Дои:10.1210 / en.2002-220615. PMID  12446602.
  29. ^ Иконов О.К., Сбрисса Д., Дондапати Р., Шишева А. (июль 2007 г.). «Взаимодействие ArPIKfyve-PIKfyve и роль в регулируемой инсулином транслокации GLUT4 и транспорте глюкозы в адипоцитах 3T3-L1». Экспериментальные исследования клеток. 313 (11): 2404–16. Дои:10.1016 / j.yexcr.2007.03.024. ЧВК  2475679. PMID  17475247.
  30. ^ Икономов, О.Ц .; Сбрисса, Д .; Delvecchio, K .; Feng, H. Z .; Cartee, G.D .; Jin, J. P .; Шишева, А. (2013). «Мышечно-специфическое нарушение гена Pikfyve вызывает непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, ожирение и гиперинсулинемию, но не переключение мышечных волокон». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 305 (1): E119-31. Дои:10.1152 / ajpendo.00030.2013. ЧВК  3725567. PMID  23673157.
  31. ^ Гейл, S; Ландретт, S; Бихарри, N; Конрад, C; Эрнандес, М.; Beckett, P; Фергюсон, С.М.; Менделькерн, Т; Чжэн, М; Сюй, Т; Ротберг, Дж; Лихенштейн, Х (2017). «Идентификация апилимода как первого в своем классе ингибитора киназы PIKfyve для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы». Кровь. 129 (13): 1768–1778. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-736892. ЧВК  5766845. PMID  28104689.
  32. ^ Ли, Z; Мбах, NE; Овермейер, JH; Сарвер, JG; Джордж, S; Trabbic, CJ; Erhardt, PW; Мальтийский, Вашингтон (2019). «Путь передачи сигналов JNK играет ключевую роль в метуозе (неапоптотической гибели клеток), индуцированном MOMIPP в глиобластоме». BMC Рак. 19 (1): 77. Дои:10.1186 / s12885-019-5288-у. ЧВК  6335761. PMID  30651087.
  33. ^ Шарма Г., Гардиа С.М., Рой А., Василев А., Сарик А., Гринер Л.Н. и др. (Февраль 2019). «Семейство ингибиторов PIKFYVE с терапевтическим потенциалом против раковых клеток, зависимых от аутофагии, нарушает множественные события в гомеостазе лизосом». Аутофагия. 15 (10): 1694–1718. Дои:10.1080/15548627.2019.1586257. ЧВК  6735543. PMID  30806145.
  34. ^ Сбрисса Д., Иконов О.К., Феннер Х., Шишева А. (декабрь 2008 г.). «Гомомерные и гетеромерные взаимодействия ArPIKfyve формируют основу PIKfyve и Sac3 в комплексе, чтобы способствовать активности и функциональности PIKfyve». Журнал молекулярной биологии. 384 (4): 766–79. Дои:10.1016 / j.jmb.2008.10.009. ЧВК  2756758. PMID  18950639.
  35. ^ Иконов О.К., Сбрисса Д., Феннер Х., Шишева А. (декабрь 2009 г.). «Ядерный комплекс PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: контактные сайты и их последствия для активности фосфатазы Sac3 и гомеостаза эндоцитарной мембраны». Журнал биологической химии. 284 (51): 35794–806. Дои:10.1074 / jbc.M109.037515. ЧВК  2791009. PMID  19840946.
  36. ^ Цурута Ф., Грин Э.М., Руссет М., Долметч Р. Э. (октябрь 2009 г.). «PIKfyve регулирует деградацию CaV1.2 и предотвращает эксайтотоксическую гибель клеток». Журнал клеточной биологии. 187 (2): 279–94. Дои:10.1083 / jcb.200903028. ЧВК  2768838. PMID  19841139.
  37. ^ Osborne SL, Wen PJ, Boucheron C, Nguyen HN, Hayakawa M, Kaizawa H и др. (Февраль 2008 г.). «ПИКфив негативно регулирует экзоцитоз в нейросекреторных клетках». Журнал биологической химии. 283 (5): 2804–13. Дои:10.1074 / jbc.M704856200. PMID  18039667.
  38. ^ Мичелл Р.Х., Хит В.Л., Леммон М.А., Голубь СК (январь 2006 г.). «Фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат: метаболизм и клеточные функции». Тенденции в биохимических науках. 31 (1): 52–63. Дои:10.1016 / j.tibs.2005.11.013. PMID  16364647.
  39. ^ Ботельо Р.Дж., Эфе Дж.А., Тейс Д., Эмр С.Д. (октябрь 2008 г.). «Для сборки сигнального комплекса фосфоинозитидкиназы Fab1 требуется фосфоинозитидфосфатаза на фиг.4». Молекулярная биология клетки. 19 (10): 4273–86. Дои:10.1091 / mbc.E08-04-0405. ЧВК  2555960. PMID  18653468.
  40. ^ Джин Н., Чоу С.Й., Лю Л., Золов С.Н., Бронсон Р., Дэвиссон М. и др. (Декабрь 2008 г.). «VAC14 образует ядро ​​белкового комплекса, необходимого для острой взаимной конверсии PI3P и PI (3,5) P (2) у дрожжей и мышей». Журнал EMBO. 27 (24): 3221–34. Дои:10.1038 / emboj.2008.248. ЧВК  2600653. PMID  19037259.
  41. ^ Ямамото А., ДеВальд Д.Б., Вороненков И.В., Андерсон Р.А., Эмр С.Д., Кошланд Д. (май 1995 г.). «Новый гомолог PI (4) P 5-киназы, Fab1p, необходимый для нормальной функции и морфологии вакуолей у дрожжей». Молекулярная биология клетки. 6 (5): 525–39. Дои:10.1091 / mbc.6.5.525. ЧВК  301213. PMID  7663021.
  42. ^ Рустен Т.Е., Родаль Л.М., Паттни К., Энглунд С., Самаковлис С., Голубь С. и др. (Сентябрь 2006 г.). «Fab1-фосфатидилинозитол-3-фосфат-5-киназа контролирует перемещение, но не подавление эндоцитозированных рецепторов». Молекулярная биология клетки. 17 (9): 3989–4001. Дои:10.1091 / mbc.E06-03-0239. ЧВК  1556381. PMID  16837550.
  43. ^ Никот А.С., Фарес Н., Пайрастре Б., Чисхолм А.Д., Лабуэсс М., Лапорт Дж. (Июль 2006 г.). «Фосфоинозитидкиназа PIKfyve / Fab1p регулирует созревание терминальных лизосом у Caenorhabditis elegans». Молекулярная биология клетки. 17 (7): 3062–74. Дои:10.1091 / mbc.E05-12-1120. ЧВК  1483040. PMID  16801682.
  44. ^ Уитли П., Хинц С., Даути Дж. (Декабрь 2009 г.). «Белки Arabidopsis FAB1 / PIKfyve необходимы для развития жизнеспособной пыльцы». Физиология растений. 151 (4): 1812–22. Дои:10.1104 / pp.109.146159. ЧВК  2785992. PMID  19846542.

дальнейшее чтение