Гипогонадотропный гипогонадизм - Hypogonadotropic hypogonadism

Гипогонадотропный гипогонадизм
Другие именаВторичный гипогонадизм

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), возникает из-за проблем с гипоталамус или гипофиз влияя на гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG).[1] Гипоталамические расстройства возникают из-за дефицита высвобождения гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ ), тогда как нарушения гипофиза связаны с недостаточностью высвобождения гонадотропины от передний гипофиз.[1] ГнРГ является центральным регулятором репродуктивной функции и полового развития через ось HPG. ГнРГ выделяется гипоталамической нейроэндокринные клетки в портальную систему гипофиза, действуя на гонадотрофов передней доли гипофиза.[1]Выброс гонадотропинов, LH и ФСГ, воздействуют на гонады для развития и поддержания надлежащей репродуктивной физиологии взрослых. LH действует на Клетки Лейдига в мужских семенниках и клетки тека в женском. ФСГ действует на Клетки Сертоли в мужском и фолликулярные клетки в женском. В совокупности это вызывает секрецию половых стероидов гонад и инициирование фолликулогенез и сперматогенез. Производство половых стероидов образует петлю отрицательной обратной связи, действующую как на переднюю долю гипофиза, так и на гипоталамус, вызывая пульсирующую секрецию гонадолиберина.[1]В нейронах гонадолиберина отсутствуют рецепторы и медиаторы половых стероидов, такие как киспептин стимулируют нейроны гонадолиберина для пульсирующей секреции гонадолиберина.[2]

Типы

Существует два подтипа HH: врожденный HH (CHH) и приобретенный HH (AHH).[3] CHH возникает из-за генетических аномалий, приводящих к нефункциональным нейронам, секретирующим GnRH, или дисфункции гонадотропных клеток в передней доле гипофиза. CHH делится на 2 подтипа в зависимости от состояния обонятельной системы, аносмический HH (Синдром Каллмана ) и нормосмический HH.[4]АГГ - это приобретенная форма заболевания, часто возникающая после полового созревания и не связанная с генетическими дефектами.[3]

Патогенез

CHH - это тип HH, возникающий в результате аномальной миграции нейронов GnRH во время эмбрионального развития. Нейроны GnRH происходят из обонятельная плакода и мигрируют в центральную нервную систему (ЦНС) во время эмбрионального развития. На миграцию эмбриона могут влиять несколько генных мутаций, включая, помимо прочего, KAL1, фактор роста фибробластов (FGF8 ), область определения пола Y-Box 10 (SOX10 ), GNRHR, GNRH1 и KISS1R.[3]Синдром Каллмана приводит к потере обоняния (аносмия) и связан с мутациями KAL1. Ген KAL1 кодирует аносмин-1, внеклеточная молекула адгезии, которая играет роль в миграции и адгезии нейронов GnRH.[3]Мутировавшие гены KAL1 приводят к миграции нейронов больного ГнРГ, а также к нарушению обонятельных нейронов, вызывая аносмию и нефункциональные нейроны, высвобождающие ГнРГ. Мутации KAL1 в основном представляют собой вставку или делецию нуклеотидов, вызывающие сдвиги рамки при трансляции аносмина-1, что приводит к дефектному белку.[4]Инактивация мутаций в генах, кодирующих GNRH1 или его рецептор, приведет к отказу оси HPG и вызовет нормосмическую CHH.[2]Инактивирующие мутации KISS1 или KISS1R вызывают нормосмический CHH у людей[2]Это связано с тем, что KISS1 является посредником для петли обратной связи в оси HPG, позволяя низким уровням половых стероидов стимулировать секрецию гонадолиберин из гипоталамуса.[нужна цитата ]

CHH - это генетически гетерогенное заболевание, случаи которого описаны как Х-сцепленные, рецессивные и аутосомно наследуемые.[5]По оценкам, распространенность составляет от 1/4000 до 1/10000 у мужчин и в 2-5 раз реже у женщин. Разница в распространенности между мужчинами и женщинами неизвестна, и, вероятно, будет занижена информация для женщин.[5]

Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (AHH) - это постнатальное начало нарушения высвобождения гонадолиберина и / или заболевания гонадотропных клеток гипофиза.[3]Существует множество причин АГГ, в основном из-за структурных или функциональных аномалий, связанных с осью HPG, таких как саркоидоз, лимфоцитарный гипофизит, аденомы гипофиза, краниофарингиомы и другие опухоли ЦНС. У большинства этих пациентов наблюдается множественный дефицит гормонов гипофиза.[5]Гиперпролактинемия является наиболее частой причиной АГГ. Это хорошо известная причина бесплодия как у самцов, так и у самок млекопитающих.[6]Пролактин ингибирует нейроны GnRH и, следовательно, подавляет последующее высвобождение LH, FSH и половых стероидов. Механизм индуцированного пролактином ингибирования высвобождения GnRH плохо изучен.[6]Предполагается, что рецептор пролактина экспрессируется на небольшом подмножестве нейронов GnRH у мышей и, таким образом, оказывает прямое ингибирующее действие на высвобождение GnRH. Есть данные, позволяющие предположить косвенное ингибирование нейронов ГнРГ, опосредованное другими нейротрансмиттерами, такими как дофамин, опиоид, нейропептид Y и γ-аминомасляная кислота.[6]Использование глюкокортикоидов и опиоидных анальгетиков в высоких дозах может привести к угнетению синтеза ГнРГ.[7]Опиоидные рецепторы находятся в гипоталамусе, и, будучи связанными с опиоидами, они уменьшают нормальную пульсирующую секрецию гонадолиберина и, следовательно, приводят к развитию гормона роста.[7]Хроническое лечение супрафизиологическими дозами глюкокортикоидов приводит к заметному снижению тестостерона без повышения уровня ЛГ, что указывает на центральный механизм индуцированного ГГ.[7]

Диагностика

Клиническая картина ГГ зависит от времени начала, а также от серьезности дефекта.[5]Диагностические тесты для измерения уровня гонадолиберина сложны. Это связано с тем, что гонадолиберин ограничен портальной системой гипофиза и имеет короткий период полураспада, составляющий 2–4 минуты.[4]Таким образом, уровни GnRH проверяются косвенно через уровни LH и FSH, которые полностью или частично отсутствуют в HH. Экзогенный гонадолиберин можно использовать в качестве диагностического инструмента. Если у пациента имеется дефицит ГнРГ в гипоталамусе, ЛГ и ФСГ будут постепенно появляться в ответ на экзогенный ГнРГ, но в случаях гипофизарного ГнРГ ответ будет минимальным.[8]Обычно диагноз ЗГГ диагностируется в подростковом возрасте из-за отсутствия полового развития, но его можно диагностировать и у новорожденных мужского пола. Клинические проявления ЗГГ включают отсутствие полового созревания к 18 годам, плохо развитые вторичные половые признаки или бесплодие.[5]

У мужчин с ХГГ уровни ингибина B в сыворотке крови обычно очень низкие, поскольку ингибин B является маркером числа клеток Сертоли.[3]У женщин CHH чаще всего выявляется первичная аменорея. Развитие груди варьируется, волосы на лобке могут присутствовать или отсутствовать.[8]CHH может быть диагностирован у новорожденного мужского пола с крипторхизм (неопущенные семенники) и микропенис как признаки дефицита гонадолиберина.[3]У новорожденных женского пола четких признаков ЗГП нет.[3]Другим клиническим признаком CHH, а точнее синдрома Каллмана, является отсутствие обоняния из-за измененной миграции нейронов GnRH на обонятельной плакоде. Синдром Каллмана также может быть показан с помощью МРТ с неправильной морфологией или аплазией обонятельной луковицы и обонятельных борозд. Функция передней доли гипофиза должна быть нормальной для всех других осей при ХГП, поскольку это изолированное заболевание.[5]Проверка функции передней доли гипофиза помогает определить, вызвана ли ГГ гиперпролактинемией.[8]

Управление

Целью терапии HH является стимулирование полового созревания, сексуальной функции, фертильности, здоровья костей и психологического благополучия.[3]Терапия тестостероном для мужчин и терапия эстрадиолом для женщин используются для улучшения генитального развития, развития вторичных половых признаков, обеспечения роста и закрытия эпифизарная пластинка, а также улучшение половой функции.[5]Эта терапия не восстанавливает фертильность, так как гонадотропины необходимы для сперматогенеза и фолликулогенеза. Если желательна фертильность, необходима пульсирующая терапия гонадолиберином или гонадотропинами.[5]

Гонадотропиновая терапия предполагает использование: хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и ФСГ. У мужчин ХГЧ стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон, так что уровни в плазме и яичках повышаются. С повышенным уровнем тестостерона сексуальная активность, либидо и общее самочувствие должны улучшиться.[1]Введение ФСГ необходимо для индукции сперматогенеза, воздействуя на клетки Сертоли. ФСГ необходим для поддержания производства большого количества спермы хорошего качества. Терапия гонадотропинами у мужчин с ДГ обычно способна генерировать достаточно сперматозоидов для обеспечения фертильности, однако количество сперматозоидов все еще ниже нормы.[1]

У женщин цель терапии гонадотропинами - добиться овуляции. Это достигается лечением ФСГ с последующим введением ХГЧ или ЛГ для запуска овуляции. ФСГ будет стимулировать клетки гранулезы для созревания фолликулов, в то время как ЛГ будет действовать на лютеиновые клетки, вырабатывая стероиды, способствующие созреванию фолликулов и подготавливающие эндометрий к беременности.[нужна цитата ]

Для гиперпролактинемия -зависимый AHH, агонисты дофамина используются для улучшения секреции GnRH. Дофамин связывается с Рецепторы D2 на лактотрофы в пределах передней доли гипофиза[6]Это приводит к ингибированию секреции пролактина, что приводит к меньшему прямому и косвенному ингибированию секреции GnRH.[нужна цитата ]

В 10-20% случаев пациенты могут демонстрировать устойчивую фертильность и продукцию стероидов после терапии, что приводит к обращению гипогонадотропного гипогонадизма. Механизм этого обращения неизвестен, но считается, что некоторые нейрональная пластичность внутри клеток, высвобождающих гонадолиберин.[4]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж Basaria S (2014). «Мужской гипогонадизм». Ланцет. 383 (9924): 1250–1263. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 61126-5. PMID  24119423. S2CID  30479724.
  2. ^ а б c Топалоглу А.К., Телло Дж.А., Котан Л.Д., Озбек М.Н., Йилмаз МБ, Эрдоган С., Гурбуз Ф., Темиз Ф., Миллар Р.П., Юксель Б. (2012). «Инактивация мутации KISS1 и гипогонадотропного гипогонадизма» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 366 (7): 629–635. Дои:10.1056 / NEJMoa1111184. HDL:2263/18519. PMID  22335740.
  3. ^ а б c d е ж г час я Бём Ю., Булу П., Даттани М., де Ру Н., Доде С., Дункель Л., Дуайер А., Джакобини П., Харделин Дж., Юул А., Магни М., Питтелуд Н., Прево В., Райвио Т., Тена-Семпере М., Куинтон Р. , Янг Дж (2015). «Европейское консенсусное заявление о врожденном гипогонадотропном гипогонадизме - патогенез, диагностика и лечение». Обзоры природы Эндокринология. 11 (9): 158–162. Дои:10.1038 / nrendo.2015.112. PMID  26194704.
  4. ^ а б c d Fraietta R, Zylberstejn D, Esteves S (2013). «Возвращение к гипогонадотропному гипогонадизму». Клиники. 68 (S1): 81–88. Дои:10.6061 / клиники / 2013 (Sup01) 09. ЧВК  3583156. PMID  23503957.
  5. ^ а б c d е ж г час Сильвейра Л., Латронико А. (2013). «Подход к пациенту с гипогонадотропным гипогонадизмом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 98 (5): 1781–1788. Дои:10.1210 / jc.2012-3550. PMID  23650335.
  6. ^ а б c d Граттан Д.Р., Джейсони К.Л., Лю Х, Андерсон Г.М., Хербисон, А.Е. (2007). «Регулирование пролактина нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона для подавления секреции лютеинизирующего гормона у мышей». Эндокринология. 148 (9): 4344–4351. Дои:10.1210 / en.2007-0403. PMID  17569755.
  7. ^ а б c Lenzi A, Balercia G, Bellastella A, Colao A, Fabbri A, Foresta C, Galdiero M, Gandini L, Krausz C, Lombardi G, Lombardo F, Maggi M, Radicioni A, Selice R, Sinisi A, Forti G (2009) . «Эпидемиология; диагностика и лечение мужского гипогонадотропного гипогонадизма». Журнал эндокринологических исследований. 32 (11): 934–938. Дои:10.1007 / BF03345775. PMID  19955846. S2CID  72632426.
  8. ^ а б c Брай-Гойяр Х, Трабадо С., Булиганд Дж., Сарфати Дж., Франсу Б., Саленав С., Шансон П., Брайи-Табард С., Гиошон-Мантель А, Янг Дж. (2010). «Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: клинический спектр, оценка и генетика». Анналы д'Эндокринологии. 71 (3): 158–162. Дои:10.1016 / j.ando.2010.02.024. PMID  20363464.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы