Изоформа гена - Gene isoform

Изоформы генов находятся мРНК которые производятся из того же локус но разные в своих сайты начала транскрипции (СТШ), белок кодирующие последовательности ДНК (CDS) и / или непереведенные регионы (UTR), потенциально изменяющие ген функция.

Цис-регуляторные элементы в промоутер содержат последовательности, распознаваемые факторы транскрипции и базальный аппарат транскрипции. Таким образом, расположение TSS важно для понимания биогенеза конкретных изоформ. Идея о том, что разные связывающие партнеры наделяют разные функциональные свойства, хорошо изучена в тканеспецифической регуляции генов.[1] Например, один и тот же фактор транскрипции (TF) может управлять экспрессией гена в разных тканях, просто связываясь с разными TSS в каждой ткани.[2] Изоформы, несущие изменения в CDS, были наиболее подробно охарактеризованы, поскольку они обычно приводят к образованию белков с различными функциональными свойствами.[3] UTR регулируют уровни первичного транскрипта множеством способов: стабильность транскрипта, сворачивание и оборот, а также эффективность трансляции. UTR часто становятся целью miRNA, которые обычно подавляют экспрессию транскрипта, вызывая деградацию или останавливая трансляцию.[4]

Изоформы гена могут быть секвенированы методом дробовика полного транскриптома (РНК-Seq ).[4] Недавно был достигнут некоторый прогресс в характеристике известных изоформ генов, связанных с регенерацией (RAG), с использованием RNA-Seq, что важно для понимания разнообразия изоформ в ЦНС.[5][6]

Примеры

ATF3

Активирующий фактор транскрипции 3 (Атf3 ) - известный RAG с многочисленными промоторами. Экспрессия Atf3 увеличивается после повреждения нерва, а избыточная экспрессия конститутивно активной формы Atf3 увеличивает скорость регенерации периферических нервов.[7] Четыре изоформы Atf3 были идентифицированы в ганглии задних корешков (DRG) пока что. Эти четыре изоформы различаются по TSS, а одна отличается по CDS. Однако неясно, какие промоторы используются при регенерации нейронов DRG.[8]

PTEN

Гомолог фосфатазы и тензина (Pten ) первоначально идентифицирован как ген-супрессор опухоли.[9] Недавние исследования показали, что Птен также подавляет регенерацию аксонов в ганглиозные клетки сетчатки, кортикоспинальный тракт, нейроны DRG.[10][11][12] К настоящему времени идентифицированы и проанализированы 3 изоформы Pten (Pten, PtenJ1 и Pten J2). Последовательность Pten J1 идентична стандартной изоформе Pten, за исключением разницы в TSS и небольшого сдвига в CDS. Pten J2 имеет усеченный CDS, альтернативный сайт начала транскрипции и более длинный 3 ’UTR по сравнению с обычной изоформой Pten, экспрессируемой в нейронах. Усеченный CDS кодирует белок, в котором отсутствует фосфатный домен. Кроме того, избыточная экспрессия Pten J2 и Pten в первичных корковых нейронах не влияет на регенерацию аксонов. Предполагается, что Pten J2 действует как регуляторная РНК, подавляя активность Pten.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Митчелл П.Дж., Тьянь Р. (июль 1989 г.). «Регуляция транскрипции в клетках млекопитающих с помощью последовательностей ДНК-связывающих белков». Наука. 245 (4916): 371–8. Bibcode:1989Научный ... 245..371М. Дои:10.1126 / science.2667136. PMID  2667136.
  2. ^ Ю X, Лин Дж, Зак DJ, Цянь Дж (2006). «Вычислительный анализ тканеспецифической комбинаторной регуляции генов: прогнозирование взаимодействия между факторами транскрипции в тканях человека». Нуклеиновые кислоты Res. 34 (17): 4925–36. Дои:10.1093 / нар / gkl595. ЧВК  1635265. PMID  16982645.
  3. ^ Breitbart RE, Andreadis A, Nadal-Ginard B (1987). «Альтернативный сплайсинг: повсеместный механизм генерации множества изоформ белка из отдельных генов». Анну. Преподобный Biochem. 56: 467–95. Дои:10.1146 / annurev.bi.56.070187.002343. PMID  3304142.
  4. ^ а б ван дер Фельден А.В., Томас А.А. (январь 1999 г.). «Роль 5'-нетранслируемой области мРНК в регуляции трансляции во время развития». Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (1): 87–106. Дои:10.1016 / S1357-2725 (98) 00134-4. PMID  10216946.
  5. ^ Wu JQ, Habegger L, Noisa P, Szekely A, Qiu C, Hutchison S, Raha D, Egholm M, Lin H, Weissman S, Cui W, Gerstein M, Snyder M (март 2010 г.). «Динамические транскриптомы во время нейральной дифференцировки человеческих эмбриональных стволовых клеток, выявленные с помощью короткого, длинного и парного секвенирования» (PDF). Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107 (11): 5254–9. Bibcode:2010PNAS..107.5254W. Дои:10.1073 / pnas.0914114107. ЧВК  2841935. PMID  20194744.
  6. ^ Барбара Трейтлейн; Озгун Гёкче; Стивен Р. Квейк; Томас К. Зюдхоф. «Картография альтернативного сплайсинга нейрексина, картированная с помощью секвенирования мРНК с длительным считыванием одной молекулы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111: E1291 – E1299. Bibcode:2014ПНАС..111Е1291Т. Дои:10.1073 / pnas.1403244111. ЧВК  3977267. PMID  24639501.
  7. ^ Сейфферс Р., Миллс CD, Вульф С.Дж. (июль 2007 г.). «ATF3 увеличивает внутреннее состояние роста нейронов DRG для усиления регенерации периферических нервов». J. Neurosci. 27 (30): 7911–20. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5313-06.2007. PMID  17652582.
  8. ^ а б Лерх Дж. К., Куо Ф, Мотти Д., Моррис Р., Биксби Дж. Л., Леммон В. П. (2012). «Разнообразие изоформ и регуляция в периферических и центральных нейронах, выявленная с помощью RNA-Seq». PLoS ONE. 7 (1): e30417. Bibcode:2012PLoSO ... 7E0417L. Дои:10.1371 / journal.pone.0030417. ЧВК  3260295. PMID  22272348.
  9. ^ Ли Джо, Ян Х., Джорджеску М.М., Ди Кристофано А., Маэхама Т., Ши Й., Диксон Дж. Э., Пандольфи П., Павлетич Н. П. (октябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура супрессора опухоли PTEN: последствия для его активности фосфоинозитид фосфатазы и мембранной ассоциации». Клетка. 99 (3): 323–34. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81663-3. PMID  10555148.
  10. ^ Пак К.К., Лю К., Ху Й., Смит П.Д., Ван С., Цай Б., Сюй Б., Коннолли Л., Крамвис И., Сахин М., Хе З. (ноябрь 2008 г.). «Содействие регенерации аксонов в ЦНС взрослого человека путем модуляции пути PTEN / mTOR». Наука. 322 (5903): 963–6. Bibcode:2008Sci ... 322..963P. Дои:10.1126 / science.1161566. ЧВК  2652400. PMID  18988856.
  11. ^ Кристи К.Дж., Уэббер Калифорния, Мартинес Дж. А., Сингх Б., Зочодне Д. В. (июль 2010 г.). «Ингибирование PTEN для облегчения внутреннего регенеративного роста периферических аксонов взрослых». J. Neurosci. 30 (27): 9306–15. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.6271-09.2010. PMID  20610765.
  12. ^ Лю К., Лу И, Ли Дж. К., Самара Р., Вилленберг Р., Сирс-Краксбергер И., Тедески А., Пак К. К., Джин Д., Цай Б., Сю Б., Коннолли Л., Стюард О, Чжэн Б., Хе З (сентябрь 2010 г.) . «Делеция PTEN увеличивает регенеративную способность взрослых кортикоспинальных нейронов». Nat. Неврологи. 13 (9): 1075–81. Дои:10.1038 / №2603. ЧВК  2928871. PMID  20694004.