Эрнест Бейтлер - Ernest Beutler

Эрнест Бейтлер
Родившийся(1928-09-30)30 сентября 1928 г.
Берлин, Германия
Умер5 октября 2008 г.(2008-10-05) (в возрасте 80 лет)
La Jolla, Калифорния
НациональностьАмериканец
Альма-матерЧикагский университет
Супруг (а)Бронделл Мэй Флейшер (4 детей)
НаградыМеждународная премия Фонда Гэрднера (1975)
Научная карьера
ПоляГематология
УчрежденияЧикагский университет
Научно-исследовательский институт Скриппса

Эрнест Бейтлер (30 сентября 1928 - 5 октября 2008), американец немецкого происхождения. гематолог и ученый-биомедик. Он сделал важные открытия о причинах ряда заболеваний, в том числе анемии, Болезнь Гоше, расстройства метаболизм железа и Болезнь Тея – Сакса. Он также был одним из первых ученых, которые идентифицировали X-инактивация как генетическая основа ткани мозаика у самок млекопитающих и впервые применил ряд медицинских методов лечения, в том числе трансплантация костного мозга техники. Бойтлер работал профессором, а затем заведующим кафедрой молекулярной и экспериментальной медицины в Научно-исследовательский институт Скриппса в La Jolla, Калифорния с 1979 по 2008 год.

ранняя жизнь и образование

Рожден в Берлин, еврейской семье,[1] его семейный дом располагался на площади Рейхсканцлерплац, переименованной в площадь Адольфа Гитлера после прихода Гитлера к власти, а затем в площадь Теодора Хойса после Второй мировой войны. Оба его родителя (Альфред и Кете, урожденная итальянка) были врачами. Его мать, педиатр, в довоенные времена была врачом Харальда Квандта, сына Магды Квандт, урожденной Ритчель, позже Магда Геббельс, жена немецкого министра пропаганды. Второму из трех детей, Бейтлеру, предшествовал старший брат Фредерик (родился 3 октября 1926 года, позже стал профессором математики в Мичиганском университете), а за ним последовала младшая сестра Рут (родилась 23 ноября 1932 года). , позже клинический психолог; ум. 14 июля 1993 г.). В 1935 году, когда Бейтлеру было семь лет, семья эмигрировала в Соединенные Штаты, чтобы избежать преследований нацистов. Бейтлер вырос в Милуоки, Висконсин.

В 15 лет Бойтлер поступил на специальную программу в Чикагский университет, основан Роберт Хатчинс, затем президент университета. Он закончил бакалавриат, медицинскую школу и ординатуру в Чикагском университете, получив докторскую степень по медицине в 1950 году в возрасте 21 года. Он был прощальным знакомым в своем выпускном классе.

Академическая карьера и научный вклад

Бейтлер сделал удивительно эклектическую исследовательскую карьеру и внес фундаментальный вклад во многие различные области науки за 56 лет активной публикации. Его первая научная статья была опубликована в 1952 году и касалась влияния рентгеновского излучения на восприимчивость мышей к вирусу гриппа.[2] Это была попытка определить, могут ли облученные мыши предложить лучшую экспериментальную модель для обнаружения вирусных инфекций человека. Вскоре после этого он опубликовал статью о лаг-фазе Кишечная палочка, на который также влияет рентгеновское излучение.[3] Эта работа, выполненная во время его ординатуры в лаборатории Леон О. Якобсон, была направлена ​​на разработку теста на гуморальный радиозащитный фактор и отражала случайное наблюдение. Бейтлер также рано проявил интерес к метаболизму железа, вызванный его клиническими наблюдениями за быстрым симптоматическим улучшением у пациентов с дефицитом железа, получавших железо: улучшение, которое предшествовало любому серьезному гематологическому изменению, и показало, что многие ферменты были чувствительны к дефициту железа.[4]

После прохождения резидентуры (1953 г.) Бейтлер подал заявление о приеме на должность лейтенанта в армии США и был направлен в Армейскую программу исследований малярии. В этот период он работал на Тюрьма Джолиет в Иллинойсе (1953–1954), исследуя анемию, вызванную противомалярийными препаратами. В ходе своей работы он определил глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G-6-PD) дефицит как генетический дефект, который приводит к лизису эритроцитов в условиях окислительного стресса.[5] Эта работа основывалась на его демонстрации нестабильности глутатиона красных кровяных телец к окислительному стрессу.[6] Позже он должен был разработать тест на глутатион, который широко использовался в исследованиях окислительного метаболизма эритроцитов.[7]

Позже он был переведен в Лагерь Детрик во Фредерике, штат Мэриленд (1954–1955), где он учился Ку-лихорадка. Он был с честью демобилизован из армии в звании капитана.

Затем Бейтлер поступил на факультет медицины в Чикагский университет, где изучал метаболизм железа[8] и метаболизм красных кровяных телец.[9] В 1959 году он стал заведующим кафедрой медицины Национальный медицинский центр "Город надежды" в Дуарте, Калифорния, а в 1979 году стал председателем Отделения клинических исследований Клиники и исследовательского фонда Скриппса. Три года спустя его попросили стать председателем объединенного отдела (Отделение молекулярной и экспериментальной медицины) в Scripps, который позже стал Научно-исследовательский институт Скриппса в Ла Хойя, Калифорния. Он сохранял свою должность председателя до своего 80-летия, всего за несколько дней до смерти.

Вскоре после переезда в Калифорнию Бейтлер сделал один из самых важных его вкладов. Новый коллега в Городе надежды и, наконец, друг на всю жизнь, Сусуму Оно недавно продемонстрировали, что гистологически наблюдаемое тельце Барра, присутствующее в ядрах женских клеток млекопитающих, является гиперхромной Х-хромосомой. Бейтлер сразу понял, что это может объяснить вариабельную экспрессию генов, сцепленных с X, у женщин, гетерозиготных по мутациям, сцепленным с X-хромосомой. Вскоре он определил, что случайная инактивация X-хромосомы вызывает мозаицизм тканей у самок млекопитающих, поскольку каждая соматическая клетка экспрессирует один (но не оба) аллеля X-сцепленных генов, которыми она наделена. Он добился этого, показав, что в крови афроамериканских женщин, гетерозиготных по дефициту G6PD, существуют две популяции эритроцитов.[10] Мэри Ф. Лайон независимо предположили, что пестрый окрас шерсти у мышей может быть результатом случайной инактивации Х-хромосомы. Это тоже вытекало из наблюдений Оно.

Основополагающая работа Бейтлера по проблеме дефицита G6PD привела его к дальнейшим исследованиям гемолитические анемии вызванные дефицитом различных ферментов. Разработанная им систематическая методика стала стандартным подходом к изучению пациентов с этими расстройствами.[11]

Бейтлер внес большой вклад в понимание болезни Тея – Сакса. Он очистил фермент, который является аберрантным при этой болезни, и продемонстрировал его многомерную структуру.[12] Его группа клонировала ген, ответственный за Болезнь Гоше [13] и разработали методы лечения этого заболевания,[14][15] а также диагностические тесты.[16] Бейтлер также разработал скрининговый тест для галактоземия, который используется по сей день для выявления болезни у новорожденных и предотвращения ее тяжелых последствий.[17]

Бейтлер был первым, кто предпринял попытку фармакологического вмешательства в серповидноклеточная анемия за счет повышения уровня метгемоглобина,[18] уровень карбоксигемоглобина,[19] и уровни гемоглобина плода.[18] Последний подход зависел от введения эстрогена, прогестерона и хорионического гонадотропина человека. Эти попытки оказались безуспешными, но подготовили почву для предполагаемого использования гидроксимочевины в качестве лечебного средства.

Кроме того, Бейтлер разработал первые искусственные среды для хранения эритроцитов, ввел использование маннита (все еще являющегося основой сохранения эритроцитов), разработал различные подходы к поддержанию уровней АТФ и 2,3-ДФГ в эритроцитах и ​​определил жизнеспособность клеток у людей-добровольцев.[20]

Он также сыграл важную роль в разработке новых методов лечения лейкемии: трансплантации костного мозга при остром лейкозе,[21] и 2-хородеоксиаденозин при хронических лейкозах и лимфомах.[22]

Начиная с середины 1990-х, Бейтлер попытался позиционно клонировать мутацию, ответственную за распространенную у взрослых форму наследственного гемохроматоза. Ему не удалось идентифицировать мутацию до того, как другие обнаружили, что она влияет на HFE, член семейства белков главного комплекса гистосовместимости.[23] Однако, в отличие от отчетов других, он обнаружил, что только около 2% мужчин и ни одна женщина, гомозиготная по мутации, демонстрировала тяжелые клинические проявления болезни. Это исследование зависело от генотипического и фенотипического анализа более чем 43 000 субъектов.[24]

Бейтлер был редактором «Гематологии Уильямса», широко используемого текста в этой медицинской специальности, более 20 лет: с момента его создания до последнего года своей жизни. В соответствии со своими редакторскими интересами и требованиями как ученого-издателя, Бейтлер также написал программное обеспечение для первой комплексной системы библиографического поиска, используемой учеными-издателями.[25] Позже коммерциализирован как Справочный менеджер, он до сих пор широко используется.

Он является автором более 800 публикаций, 19 книг и более 300 книжных глав за 55-летнюю научную карьеру.

Награды и отличия

Бейтлер был президентом Американское общество гематологии и Западная ассоциация врачей. Он также получил степень Доктора Philosophiae Honoris Causa, Тель-авивский университет. Он также был избран в Национальная академия наук США и был награжден инаугурационной премией за заслуги перед обществом. Американское общество гематологии Он был получателем Американское общество гематологии Премия Э. Доннала Томаса в 2003 году.

Семья

В браке с Бронделл Мэй Флейшер в 1950 году у Бейтлера было четверо детей (Стивен Меррил Бейтлер, граф Брайан Бейтлер, Брюс Алан Бейтлер и Дебора Энн Бейтлер). Брюс А. Бейтлер, также ученый-биомедик и лауреат Нобелевской премии 2011 года по физиологии и медицине, время от времени сотрудничал с Эрнестом Бейтлером в научных целях,[29][30][31][32] в течение более 30 лет.

Рекомендации

  1. ^ Д-р Эрнест Бейтлер: 1928 - 2008 гг. | http://articles.chicagotribune.com/2008-10-10/news/0810090738_1_dr-ernest-beutler-anemia-pioneer-in-bone-marrow
  2. ^ Бейтлер, Э. и Гезон, Х.М. Влияние х облучения всего тела на восприимчивость мышей к инфекции вируса гриппа А. J Immunol. 68 (3): 227-42, 1952.
  3. ^ Beutler E et al. Продление лаг-фазы облученной Escherichia coli. Proc Soc Exp Biol Med 85: 682–685, 1954.
  4. ^ Бейтлер, Э. Тканевые эффекты дефицита железа. В: Gross, F .; Naegeli, S.R .; Philps, H.D., Eds. Метаболизм железа Берлин: Springer-Verlag; 1963: 256–262.
  5. ^ Бейтлер, Э. Гемолитический эффект примахина и родственных ему соединений. Обзор. Кровь 14: 103–139, 1959
  6. ^ Бейтлер, Э .: Нестабильность глутатиона в чувствительных к лекарствам красных клетках. Новый метод определения чувствительности к лекарствам in vitro. J Lab Clin Med 49: 84–95, 1957.
  7. ^ Beutler E, et al. Усовершенствованный метод определения глутатиона в крови. J Lab Clin Med 61: 882–890, 1963.
  8. ^ Бейтлер, Э. Гематология: метаболизм железа. Анну Рев Мед 12: 195–210, 1961
  9. ^ Бейтлер, Э. Углеводный обмен в эритроцитах. В: Weinstein, I.M .; Beutler, E., Eds. Механизмы анемии у человека, Нью-Йорк: McGraw-Hill, Inc .; 1962: 101–115
  10. ^ Beutler, E. et al. Нормальная человеческая женщина как мозаика активности Х-хромосомы: исследования с использованием гена дефицита G-6-PD в качестве маркера. Proc Natl Acad Sci USA 48: 9–16, 1962 г.
  11. ^ Бейтлер, Э. Метаболизм эритроцитов: Руководство по биохимическим методам, 3-е издание. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Grune & Stratton, Inc.; 1984
  12. ^ Srivastava, SK et al. Исследования бета-D-N-ацетилгексозаминидаз человека. III. Биохимическая генетика болезней Тея – Сакса и Сандхоффа. J. Biol Chem. 249: 2054–2057, 1974.
  13. ^ Зорге Дж. И др. Молекулярное клонирование и нуклеотидная последовательность гена глюкоцереброзидазы человека. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7289–7293, 1985
  14. ^ Бейтлер Э. Ферментная заместительная терапия. TIBS Rev. 6: 95–97, 1981
  15. ^ Sawkar AR, et al. Химические шапероны увеличивают клеточную активность β-глюкозидазы N370S: терапевтическая стратегия при болезни Гоше. Proc Natl Acad Sci USA 99: 15428-15433, 2002
  16. ^ Beutler E, et al. Диагностика взрослого типа болезни Гоше и ее носительства путем демонстрации недостаточности активности бета-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови. J Lab Clin Med 76: 747–755, 1970
  17. ^ Beutler E, et al. Простой точечный скрининг-тест на галактоземию. J Lab Clin Med 68: 137–141, 1966.
  18. ^ а б Бейтлер Э. Эффект образования метгемоглобина при серповидно-клеточной анемии. J Clin Invest 40: 1856–1871, 1961.
  19. ^ Бейтлер Э. Влияние окиси углерода на продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии. Кровь 46: 253–259, 1975
  20. ^ Бейтлер, Э. Сохранение жидких эритроцитов. В: Rossi, E.C .; Simon, T.L .; Мосс, Г.С., ред. Принципы трансфузионной медицины Балтимора: Williams & Wilkins; 1990: 47–56
  21. ^ Beutler E, et al. Трансплантация костного мозга как метод выбора для взрослых пациентов с острым лейкозом "хорошего риска". Trans Assoc Am Phys 92: 189–195, 1979 г.
  22. ^ Бейтлер Э. Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин). Ланцет 340: 952–956, 1992.
  23. ^ Федер Дж. Н. и др. Новый ген, подобный MHC класса I, мутирован у пациентов с наследственным гемохроматозом. Нат Генет 13: 399–408, 1996
  24. ^ Beutler E, et al. Проникновение мутации наследственного гемохроматоза 845G-> A (C282Y) HFE в США. Ланцет 359: 211–218, 2002.
  25. ^ Бейтлер Э. Справочный менеджер: Мощная библиографическая поисковая система на базе микрокомпьютера. Информатика в Pathol 1: 83–93, 1986.
  26. ^ "Бейтлер, Эрнест". Национальная Академия Наук. Получено 25 июня, 2011.
  27. ^ «Книга членов, 1780–2010: Глава B» (PDF). Американская академия искусств и наук. Получено 25 июня, 2011.
  28. ^ "Эрнест Бейтлер". Институт медицины. Получено 25 июня, 2011.[постоянная мертвая ссылка ]
  29. ^ Beutler E, et al. Электрофоретический полиморфизм глутатионпероксидазы. Энн Хам Генет 38: 163–169, 1974.
  30. ^ Beutler E, et al. Глутатионпероксидазная активность неорганического селена и селено-DL-цистеина. Experientia 31: 769–770, 1975.
  31. ^ Beutler E, et al. Эволюция генома и генетического кода: отбор на уровне динуклеотидов путем метилирования и расщепления полирибонуклеотидов. Proc Natl Acad Sci USA 86: 192–196, 1989.
  32. ^ Du X и ​​др. Сериновая протеаза TMPRSS6 необходима для определения дефицита железа. Science 320: 1088–1092, 2008 г.

внешняя ссылка