Конформационные ансамбли - Conformational ensembles

Этот фильм изображает трехмерные структуры каждой из репрезентативных конформаций Марковской модели состояния домена Pin1 WW.

Конформационные ансамбли, также известный как структурные ансамбли экспериментально ограниченные вычислительные модели, описывающие структуру внутренне неструктурированные белки.[1][2] Такие белки обладают гибкостью по своей природе и не имеют стабильной третичная структура, и поэтому не могут быть описаны с помощью одного структурного представления.[3] Методы ансамблевого расчета относительно новы в области структурная биология, и все еще сталкиваются с определенными ограничениями, которые необходимо устранить, прежде чем оно станет сопоставимым с классическими методами структурного описания, такими как биологическая кристаллография макромолекул.[4]

Цель

Ансамбли - это модели, состоящие из набора конформаций, которые вместе пытаются описать структуру гибкий белок. Несмотря на то, что степень конформационной свободы чрезвычайно высока, гибкий / неупорядоченный белок обычно отличается от полностью случайный катушки конструкции.[5][6] Основная цель этих моделей состоит в том, чтобы получить представление о функции гибкого белка, расширяя парадигму структура-функция от свернутых белков до белков с внутренней неупорядоченностью.

Методы расчета

Расчет ансамблей основан на экспериментальных измерениях, в основном Ядерный магнитный резонанс спектроскопия и Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей. Эти измерения дают информацию о структуре как на коротком, так и на большом расстоянии.

На короткие расстояния

Дальний

Моделирование ограниченной молекулярной динамики

Структура неупорядоченных белков может быть аппроксимирована бегом с ограничениями. молекулярная динамика (MD) моделирование, при котором на конформационную выборку влияют экспериментально полученные ограничения.[7]

Подгонка экспериментальных данных

Другой подход использует алгоритмы выбора, такие как АНСАМБЛЬ и АСТЕРОИДЫ.[8][9] Процедуры расчета сначала создают пул случайных конформеров (начальный пул), чтобы они в достаточной степени пробовать конформационное пространство. Алгоритмы отбора начинаются с выбора меньшего набора конформеров (ансамбля) из исходного пула. Экспериментальные параметры (ЯМР / МУРР) рассчитываются (обычно с помощью некоторых теоретических методов предсказания) для каждого конформера выбранного ансамбля и усредняются по ансамблю. Разница между этими рассчитанными параметрами и истинными экспериментальными параметрами используется для построения функции ошибок, и алгоритм выбирает окончательный ансамбль так, чтобы функция ошибок была минимизирована.

Ограничения

Определение структурного ансамбля для IDP из параметров эксперимента ЯМР / МУРР включает создание структур, которые согласуются с параметрами и их соответствующими весами в ансамбле. Обычно доступных экспериментальных данных меньше по сравнению с количеством переменных, необходимых для определения, что делает систему недоопределенной. По этой причине несколько структурно очень разных ансамблей могут одинаково хорошо описывать экспериментальные данные, и в настоящее время не существует точных методов, позволяющих различать ансамбли с одинаково хорошим соответствием. Эта проблема должна быть решена либо путем ввода большего количества экспериментальных данных, либо путем улучшения методов прогнозирования путем введения строгих вычислительных методов.

Рекомендации

  1. ^ Фишер К.К., Стульц К.М. (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей для внутренне неупорядоченных белков» (PDF). Текущее мнение в структурной биологии. (3). 21 (3): 426–31. Дои:10.1016 / j.sbi.2011.04.001. HDL:1721.1/99137. ЧВК  3112268. PMID  21530234.
  2. ^ Varadi M, Kosol S, Lebrun P, Valentini E, Blackledge M, Dunker AK, Felli IC, Forman-Kay JD, Kriwacki RW, Pierattelli R, Sussman J, Svergun DI, Uversky VN, Vendruscolo M, Wishart D, Wright PE, Tompa P (январь 2014 г.). «pE-DB: база данных структурных ансамблей внутренне неупорядоченных и развернутых белков». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (Проблема с базой данных): D326-35. Дои:10.1093 / nar / gkt960. ЧВК  3964940. PMID  24174539.
  3. ^ Дайсон HJ, Райт ЧП (март 2005 г.). «Внутренне неструктурированные белки и их функции». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 6 (3): 197–208. Дои:10.1038 / nrm1589. PMID  15738986.
  4. ^ Tompa P (июнь 2011 г.). «Взрослая неструктурная биология». Текущее мнение в структурной биологии. 21 (3): 419–25. Дои:10.1016 / j.sbi.2011.03.012. PMID  21514142.
  5. ^ Communie G, Habchi J, Yabukarski F, Blocquel D, Schneider R, Tarbouriech N, Papageorgiou N, Ruigrok RW, Jamin M, Jensen MR, Longhi S, Blackledge M (2013). "Описание атомного разрешения взаимодействия между нуклеопротеином и фосфопротеином вируса Хендра". PLoS Патогены. 9 (9): e1003631. Дои:10.1371 / journal.ppat.1003631. ЧВК  3784471. PMID  24086133.
  6. ^ Курцбах Д., Платцер Г., Шварц Т.С., Хенен М.А., Конрат Р., Хиндербергер Д. (август 2013 г.). «Совместное развертывание компактных конформаций внутренне неупорядоченного белка остеопонтина». Биохимия. 52 (31): 5167–75. Дои:10.1021 / bi400502c. ЧВК  3737600. PMID  23848319.
  7. ^ Эллисон Дж. Р., Варнаи П., Добсон К. М., Вендрусколо М. (декабрь 2009 г.). «Определение ландшафта свободной энергии альфа-синуклеина с использованием измерений ядерного магнитного резонанса спиновой метки». Журнал Американского химического общества. 131 (51): 18314–26. Дои:10.1021 / ja904716h. PMID  20028147.
  8. ^ Krzeminski M, Marsh JA, Neale C, Choy WY, Forman-Kay JD (февраль 2013 г.). «Характеристика неупорядоченных белков с помощью АНСАМБЛЯ». Биоинформатика. 29 (3): 398–9. Дои:10.1093 / биоинформатика / bts701. PMID  23233655.
  9. ^ Дженсен М.Р., Лосось Л., Узел Г., Блэкледж М. (февраль 2010 г.). «Определение конформационных ансамблей внутренне неупорядоченных и частично свернутых белков непосредственно из химических сдвигов». Журнал Американского химического общества. 132 (4): 1270–2. Дои:10.1021 / ja909973n. PMID  20063887.

внешняя ссылка