CARD9 - CARD9
Белок, содержащий домен рекрутирования каспазы 9 является адаптерный белок из Семейство белков CARD-CC, который у человека кодируется CARD9 ген.[5][6] Он передает сигналы от рецепторов распознавания образов для активации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, регулирующих воспаление и клетки. апоптоз. Гомозиготные мутации в CARD9 связаны с дефектным врожденным иммунитетом против дрожжей, таких как Candida и дерматофиты.
Функция
CARD9 является членом семейства белков CARD, которое определяется наличием характерного домена рекрутирования, связанного с каспазой (КАРТА ). CARD - это домен взаимодействия с белками, который, как известно, участвует в активации или подавлении CARD, содержащего членов каспаза семьи, и, таким образом, играет важную регулирующую роль в клеточном апоптоз. Этот белок был идентифицирован по его избирательной ассоциации с доменом CARD BCL10, положительный регулятор апоптоза и NF-κB активация.[7] Считается, что он функционирует как молекулярный каркас для сборки сигнального комплекса BCL10, который активирует NF-κB. Наблюдалось несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, но их полноразмерная природа четко не определена.[6]
Клиническое значение
В 2006 году стало ясно, что Card9 играет важную роль в врожденном иммунном ответе против дрожжей. Card9 передает сигналы от так называемых рецепторов распознавания образов (Дектин-1 ) к нижестоящим сигнальным путям, таким как NF-κB и тем самым активирует провоспалительные цитокины (TNF, Ил-23, Ил-6, Ил-2 ) и противовоспалительный цитокин (Ил-10 ), а затем соответствующий врожденный и адаптивный иммунный ответ для устранения инфекции.[8]Аутосомно-рецессивная форма восприимчивости к хронической кожно-слизистой кандидоз в 2009 году было обнаружено, что он связан с гомозиготными мутациями в CARD9.[9]Глубокий дерматофитоз и дефицит Card9, зарегистрированные в иранской семье, привели к его обнаружению у 17 человек из тунисских, алжирских и марокканских семей с глубокий дерматофитоз.[10]
Мутации CARD9 были связаны с воспалительными заболеваниями, такими как анкилозирующий спондилоартрит и воспалительное заболевание кишечника (Болезнь Крона и язвенный колит).[11] Мануэль Ривас, Марк Дейли и его коллеги обнаружили, что генетический вариант c.IVS11 + 1G> C защищает от болезни Крона, язвенного колита и анкилозирующего спондилита.[12] CARD9 S12NΔ11, является редким вариантом сплайсинга, в котором экзон 11 CARD9 удален. Этот аллель, идентифицированный глубоким секвенированием локусов GWAS, приводит к белку с усечением на С-конце. В последующем функциональном исследовании с использованием повторно экспрессированных изоформ CARD9 человека на мышах Card9- / - дендритные клетки костного мозга (BMDC) оценивали на продукцию цитокинов. BMDC, экспрессирующие предрасполагающий вариант CARD9 S12N, показали повышенную продукцию TNFα и IL-6 по сравнению с BMDC, экспрессирующими CARD9 дикого типа. Напротив, CARD9 Δ11 и CARD9 S12NΔ11, а также усеченный на С-конце вариант CARD9 V6 показали значительное нарушение продукции TNFα и IL-6. Было обнаружено, что CARD9 Δ11 оказывает доминирующее отрицательное влияние на функцию CARD9 при совместной экспрессии с CARD9 дикого типа в дендритных клетках человека и мыши.[13]
Модельные организмы
Модельные организмы были использованы при изучении функции CARD9. Условный нокаутирующая мышь линия называется Card9tm1a (EUCOMM) Хмгу был создан на Wellcome Trust Sanger Institute.[14] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг[15] для определения последствий удаления.[16][17][18][19] Проведены дополнительные проверки: - Углубленное иммунологическое фенотипирование[20] - углубленное фенотипирование костей и хрящей[21]
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Все данные доступны на сайте.[15][20] | |
| Инсулин | Нормальный |
| Гомозиготная жизнеспособность на P14 | Нормальный |
| Гомозиготная фертильность | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Гематология 16 недель | Нормальный |
| Лейкоциты периферической крови 16 недель | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Сальмонелла инфекционное заболевание | Нормальный |
| Функция цитотоксических Т-клеток | Нормальный |
| Иммунофенотипирование селезенки | Нормальный |
| Иммунофенотипирование мезентериальных лимфатических узлов | Нормальный |
| Иммунофенотипирование костного мозга | Нормальный |
| Состав эпидермального иммунитета | Нормальный |
| Проблема гриппа | Нормальный |
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000187796 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000026928 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Бертин Дж, Гуо Й, Ван Л., Сринивасула С.М., Джейкобсон, доктор медицины, Пойет Дж. Л., Мерриам С., Ду М.К., Дайер М.Дж., Робисон К.Э., ДиСтефано П.С., Алнемри Е.С. (январь 2001 г.). «CARD9 - это новый белок, содержащий домен рекрутирования каспаз, который взаимодействует с BCL10 / CLAP и активирует NF-каппа B». J. Biol. Chem. 275 (52): 41082–6. Дои:10.1074 / jbc.C000726200. PMID 11053425.
- ^ а б "Entrez Gene: семейство доменов рекрутирования каспаз CARD9, член 9".
- ^ Бертин Дж, Гуо Й, Ван Л., Сринивасула С.М., Джейкобсон, доктор медицины, Пойет Дж. Л., Мерриам С., Ду М.К., Дайер М.Дж., Робисон К.Э., ДиСтефано П.С., Алнемри Е.С. (декабрь 2000 г.). «CARD9 - это новый белок, содержащий домен рекрутирования каспаз, который взаимодействует с BCL10 / CLAP и активирует NF-каппа B». J. Biol. Chem. 275 (52): 41082–6. Дои:10.1074 / jbc.C000726200. PMID 11053425.
- ^ Гросс О., Гевис А., Фингер К., Шефер М., Спарвассер Т., Пешель С., Фёрстер И., Руланд Дж. (Август 2006 г.). «Card9 контролирует не-TLR сигнальный путь для врожденного противогрибкового иммунитета». Природа. 442 (7103): 651–6. Bibcode:2006Натура 442..651Г. Дои:10.1038 / природа04926. PMID 16862125. S2CID 4405404.
- ^ Glocker EO, Hennigs A, Nabavi M, Schäffer AA, Woellner C, Salzer U, Pfeifer D, Veelken H, Warnatz K, Tahami F, Jamal S, Manguiat A, Rezaei N, Amirzargar AA, Plebani A, Hannesschläger N, Gross O , Руланд Дж., Гримбахер Б. (октябрь 2009 г.). «Гомозиготная мутация CARD9 в семье, подверженной грибковым инфекциям». N. Engl. J. Med. 361 (18): 1727–35. Дои:10.1056 / NEJMoa0810719. ЧВК 2793117. PMID 19864672.
- ^ Lanternier F, Pathan S, Vincent QB, Liu L, Cypowyj S, Prando C, Migaud M, Taibi L, Ammar-Khodja A, Boudghene Stambouli O, Guellil B, Jacobs F, Goffard JC, Schepers K, del Marmol V, Boussofara L, Денгезли M, Лариф M, Бачелез H, Мишель L, Лефранк G, Hay R, Jouvion G, Chretien F, Fraitag S, Bougnoux ME, Boudia M, Abel L, Lortholary O, Casanova JL, Picard C, Grimbacher B, Пуэль А. (2013). «Глубокий дерматофитоз и наследственная недостаточность CARD9». N Engl J Med. 369 (18): 1704–14. Дои:10.1056 / NEJMoa1208487. ЧВК 4084693. PMID 24131138.
- ^ Эванс Д.М., Спенсер С.К., Пойнтон Дж. Дж., Су З., Харви Д., Кочан Г. и др. (Август 2011 г.). «Взаимодействие между ERAP1 и HLA-B27 при анкилозирующем спондилите предполагает участие пептида в механизме HLA-B27 в восприимчивости к заболеванию». Nat. Genet. 43 (8): 761–7. Дои:10,1038 / нг.873. ЧВК 3640413. PMID 21743469.
- ^ Ривас М.А., Бодуан М., Гардет А., Стивенс С., Шарма Ю., Чжан С.К. и др. (Октябрь 2011 г.). «Глубокое ресеквенирование локусов GWAS позволяет выявить независимые редкие варианты, связанные с воспалительным заболеванием кишечника». Природа Генетика. 43 (11): 1066–73. Дои:10,1038 / нг.952. ЧВК 3378381. PMID 21983784.
- ^ Cao Z, Conway KL, Heath RJ, Rush JS, Leshchiner ES, Ramirez-Ortiz ZG и др. (Октябрь 2015 г.). «Убиквитинлигаза TRIM62 регулирует CARD9-опосредованный противогрибковый иммунитет и воспаление кишечника». Иммунитет. 43 (4): 715–26. Дои:10.1016 / j.immuni.2015.10.005. ЧВК 4672733. PMID 26488816.
- ^ Гердин А.К. (2010). «Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ а б «Международный консорциум по фенотипированию мышей».
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Salisbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Sanger Institute Проект генетики мышей, Таннахилл Д., Логан Д.В., Макартур Д.Г., Флинт Дж., Махаджан В.Б., Цанг С.Х., Смит I, Ватт FM, Скарнес В.К., Дуган Джи, Адамс DJ, Рамирес-Солис Р., Брэдли А., Сталь КП (2013) . «Полногеномное поколение и систематическое фенотипирование мышей с нокаутом открывает новые роли для многих генов». Клетка. 154 (2): 452–64. Дои:10.1016 / j.cell.2013.06.022. ЧВК 3717207. PMID 23870131.
- ^ а б «Консорциум иммунофенотипирования инфекций и иммунитета (3i)».
- ^ «Консорциум OBCD».
внешняя ссылка
- Человек CARD9 расположение генома и CARD9 страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Ян Х, Минамишима Я., Янь К., Шлисио С., Эберт Б.Л., Чжан Х, Чжан Л., Ким В.Й., Олуми А.Ф., Kaelin WG (2007). «pVHL действует как адаптер, способствующий ингибирующему фосфорилированию NF-kappaB агониста Card9 с помощью CK2». Мол. Клетка. 28 (1): 15–27. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.09.010. ЧВК 2128776. PMID 17936701.
- Сюй Ю.М., Чжан И, Ю И, Ван Д., Ли Х, Дурамад О, Цинь XF, Донг Ц, Линь Х (2007). «Адаптерный белок CARD9 необходим для врожденного иммунного ответа на внутриклеточные патогены». Nat. Иммунол. 8 (2): 198–205. Дои:10.1038 / ni1426. HDL:10161/11515. PMID 17187069. S2CID 20483095.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Милштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Секерра Р., Дусетт-Штамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот П.П., Видаль М. (2005). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Ван Л., Го Ю., Хуанг В. Дж., Ке Х, Пойет Дж. Л., Манджи Г. А., Мерриам С., Глюксманн М. А., ДиСтефано П. С., Алнемри Е. С., Бертин Дж. (2001). «Card10 представляет собой новый член семейства рекрутирующих каспазные домены / мембраносвязанную гуанилаткиназу, которая взаимодействует с BCL10 и активирует NF-каппа B». J. Biol. Chem. 276 (24): 21405–9. Дои:10.1074 / jbc.M102488200. PMID 11259443.