Двухвалентный хроматин - Bivalent chromatin

Двухвалентный хроматин сегменты ДНК, связанные с гистоновые белки, которые имеют как подавляющее, так и активирующее эпигенетические регуляторы в том же регионе. Эти регуляторы работают, чтобы усилить или заставить замолчать экспрессию генов.[1] Поскольку эти регуляторы работают в противовес друг другу, они обычно взаимодействуют с хроматином в разное время. Однако в двухвалентном хроматине оба типа регуляторов взаимодействуют с одним и тем же доменом одновременно.[1] Двухвалентные домены хроматина обычно связаны с промоторами фактор транскрипции гены, которые экспрессируются на низком уровне.[2] Также было обнаружено, что бивалентные домены играют роль в регуляции развития у плюрипотентный эмбриональный стволовые клетки, а также генный импринтинг.[1][3]

Бивалентные эпигенетические регуляторы

Наиболее распространенными антагонистическими эпигенетическими регуляторами, обнаруженными вместе на доменах двухвалентного хроматина, являются: метилирование метки на гистоне 3 лизин 4 (H3K4me3 ) и гистон 3 лизин 27 (H3K27me3 ).[1] Метка H3K27me3 заглушает ген, в то время как метка H3K4me3 позволяет гену не заглушать постоянно и активировать его при необходимости.[1] Эмбриональные стволовые клетки и импринтированные гены связаны как с активирующими (H3K4me3), так и с репрессивными (H3K27me3) метками, поскольку они позволяют репрессировать ген до тех пор, пока не потребуется активация.[1][3] Хотя существует множество доказательств совместной локализации H3K4me3 и H3K27me3 в одном и том же месте в геноме, большинство данных свидетельствует о том, что они не встречаются на одной и той же молекуле, но могут встречаться на разных копиях гистон H3 в пределах того же нуклеосома.[4]

Эмбриональные стволовые клетки и развитие

Двухвалентные домены хроматина обнаруживаются в эмбриональных стволовых (ES) клетках и играют важную роль в дифференцировке клеток. При сохранении ES-клетки в недифференцированном состоянии бивалентные домены ДНК используются для подавления генов развития, которые активируют дифференцировку клеток, при этом гены остаются в равновесии и готовы к активации.[2] Когда ES-клетка получает сигнал для дифференцировки в определенную клеточную линию, для дифференцировки необходима активация определенных онтогенетических генов.[2] Необходимые гены развития будут активированы, а другие гены, которые не требуются для этой клеточной линии, будут репрессированы через свои двухвалентные домены.[1]

Метки H3K4me3 и H3K27me3, обнаруженные на двухвалентных доменах, регулируют, дифференцируются ли эмбриональные стволовые клетки или остаются неопределенными (плюрипотентное состояние). Эпигенетические метки способствуют экспрессии одних генов и подавлению других во время плюрипотентность и дифференциация. H3K27me3 маркирует репрессивные гены контроля развития и останавливает дифференцировку клетки, чтобы гарантировать, что клетка поддерживает плюрипотентность.[1] Хотя эта метка репрессирует гены, контролирующие клонирование, она поддерживает их готовность к активации при дифференцировке.[1] Когда клетка получает сигнал для дифференцировки в конкретный тип клетки, H3K27me3 удаляется из генов, необходимых для дифференцировки, в то время как H3K27me3 поддерживает репрессию генов контроля развития, которые не нужны для выбранной линии.[1] Регулируемый в процессе развития процесс разрешения двухвалентного хроматина поддерживается активностью ремоделеров АТФ-хроматина, таких как SWI / SNF, которые гидролизуют АТФ, чтобы выселить Белки группы поликомб из двухвалентного хроматина.[5]

Только определенная подгруппа регуляторов будет активирована H3K4me3, чтобы дать определенную клеточную линию.[1] Эта метка активирует регуляторы развития при дифференцировке и делает гены, необходимые для дифференцировки, более эффективными.[1] Наличие активирующей метки H3K4me3 защищает гены от постоянного молчания, отталкивая репрессоры транскрипции и блокируя репрессивное метилирование ДНК.[1]

После того, как клетка дифференцировалась до определенного типа клетки, только одна из меток остается связанной с хроматином.[1]

Печать

Печать это процесс, при котором один родительский аллель заглушается, в то время как аллель от другого родителя выражается. Человек GRB10 ген отображает экспрессию импринтированного гена, и у мышей эта импринтированная экспрессия Grb10 обеспечивается присутствием двухвалентного хроматина.[3] Ген Grb10 у мышей имеет бивалентный домен, который использует модификации H3K4me3 и H3K27me3 в качестве инструмента для экспрессии генов одного родителя, в то время как другой замалчивается.[3] Это позволяет гену экспрессироваться только одним родителем в конкретной ткани.[3] В большинстве соматических тканей ген Grb10 экспрессируется материнским аллелем, за исключением головного мозга, где он экспрессируется отцовским аллелем.[3] Метки H3K4me3 и H3K27me3 используются на отцовском аллеле гена, чтобы заставить его замолчать во всех тканях, кроме мозга.[3] Такие же метки метилирования используются на материнском аллеле гена в ткани мозга. Когда гены экспрессируются, репрессивная метка H3K27me3 удаляется из двухвалентного домена.

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Вастенхау Н.Л., Шир А.Ф. (июнь 2012 г.). «Модификации бивалентных гистонов в раннем эмбриогенезе». Текущее мнение в области клеточной биологии. 24 (3): 374–86. Дои:10.1016 / j.ceb.2012.03.009. ЧВК  3372573. PMID  22513113.
  2. ^ а б c Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, Fry B, Meissner A, Wernig M, Plath K, Jaenisch R, Wagschal A, Feil R, Schreiber SL, Lander ES (апрель 2006 г.). «Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках». Ячейка. 125 (2): 315–26. Дои:10.1016 / j.cell.2006.02.041. PMID  16630819.
  3. ^ а б c d е ж г Санс Л.А., Чемберлен С., Сабурин Дж. К., Хенкель А., Магнусон Т., Хюгнот Дж. П., Фейл Р., Арно П. (октябрь 2008 г.). «Моноаллельный бивалентный домен хроматина контролирует тканеспецифический импринтинг на Grb10». Журнал EMBO. 27 (19): 2523–32. Дои:10.1038 / emboj.2008.142. ЧВК  2567399. PMID  18650936.
  4. ^ Войт П. (сентябрь 2012 г.). «Асимметрично модифицированные нуклеосомы». Ячейка. 151 (1): 181–93. Дои:10.1016 / j.cell.2012.09.002. ЧВК  3498816. PMID  23021224.
  5. ^ Стэнтон Б.З., Ходжес К., Каларко Дж. П., Браун С. М., Ку В. Л., Кадоч К., Чжао К., Крэбтри Г. Р. (февраль 2017 г.). «Мутации Smarca4 АТФазы нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина». Природа Генетика. 49 (2): 282–288. Дои:10,1038 / нг.3735. ЧВК  5373480. PMID  27941795.