Апилимод - Apilimod

Апилимод

Клинические данные
Торговые наименования	Апилимод
Легальное положение
Легальное положение	НАС: Новый исследуемый препарат
Идентификаторы
Название ИЮПАК N - [(E) - (3-метилфенил) метилиденамино] -6-морфолин-4-ил-2- (2-пиридин-2-илетокси) пиримидин-4-амин
Количество CAS	541550-19-0
PubChem CID	10173277
DrugBank	05611
ChemSpider	8348782
UNII	GFW2K84S4L
ECHA InfoCard	100.237.985
Химические и физические данные
Формула	C23ЧАС26N6О2
Молярная масса	418,5 г · моль^−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки CC1 = CC (= CC = C1) / C = N / NC2 = CC (= NC (= N2) OCCC3 = CC = CC = N3) N4CCOCC4
ИнЧИ InChI = 1S / C23H26N6O2 / c1-18-5-4-6-19 (15-18) 17-25-28-21-16-22 (29-10-13-30-14-11-29) 27- 23 (26-21) 31-12-8-20-7-2-3-9-24-20 / ч2-7,9,15-17H, 8,10-14H2,1H3, (H, 26,27 , 28) / b25-17 + Ключ: HSKAZIJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N

Апилимод (STA-5326) представляет собой препарат, который изначально был идентифицирован как ингибитор производства интерлейкины Ил-12 и Ил-23, и разработан для перорального лечения аутоиммунных состояний, таких как болезнь Крона и ревматоидный артрит,^[1] хотя клиническое испытание результаты были неутешительными, и разработка этих приложений не была продолжена.^[2][3]

Впоследствии было обнаружено, что апилимод имеет дополнительный механизм действия, как ингибитор фермента липидкиназы. PIKfyve.^[4][5] PIKfyve производит два липида, PtdIns5P и PtdIns (3,5) P2, синтез которых эффективно и одинаково ингибируется апилимодом (ID50 = 0,4 нМ) в анализах in vitro. Введение апилимода (100 нМ; 60 мин) в эмбриональные клетки почек человека значительно снижает уровни как PtdIns5P, так и PtdIns (3,5) P2.^[6]

Недавно апилимод был перепрофилирован как потенциальный противовирусное средство и противораковый препарат, с возможным применением при лечении неходжкинская лимфома а также вирусные заболевания, такие как Болезнь, вызванная вирусом Эбола, Лихорадка Ласса и COVID-19.^{[7][8][9][10][11]}

использованная литература

1. Биллич А. (январь 2007 г.). «Оценка лекарств: апилимод, пероральный ингибитор IL-12 / IL-23 для лечения аутоиммунных заболеваний и общего вариабельного иммунодефицита». ID наркотиков. 10 (1): 53–9. PMID  17187316.
2. Сэндс Б. Е., Якобсон Е. В., Сильвестрович Т., Юнес З., Драйден Г., Федорак Р., Гринблум С. (июль 2010 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание перорального ингибитора интерлейкина-12/23 апилимода мезилата для лечения активной болезни Крона». Воспалительные заболевания кишечника. 16 (7): 1209–18. Дои:10.1002 / ibd.21159. PMID  19918967. S2CID  26012456.
3. Krausz S, Boumans MJ, Gerlag DM, Lufkin J, van Kuijk AW, Bakker A, et al. (Июнь 2012 г.). «Краткий отчет: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIa мезилата апилимода, ингибитора интерлейкина-12 / интерлейкина-23, у пациентов с ревматоидным артритом». Артрит и ревматизм. 64 (6): 1750–5. Дои:10.1002 / арт.34339. PMID  22170479.
4. Шишева А, Сбрисса Д, Иконов О. (1999). «Клонирование, характеристика и экспрессия новой Zn2 +-связывающей FYVE-пальцевой фосфоинозитидкиназы в инсулино-чувствительных клетках». Молекулярная и клеточная биология. 19 (1): 623–634. Дои:10.1128 / mcb.19.1.623. ЧВК  83920. PMID  9858586.
5. Цай X, Сюй Y, Чунг А.К., Томлинсон Р.С., Алькасар-Роман А., Мерфи Л. и др. (Июль 2013). «PIKfyve, киназа PI класса III, является мишенью для низкомолекулярного ингибитора IL-12 / IL-23 апилимода и игрока в передаче сигналов Toll-подобного рецептора». Химия и биология. 20 (7): 912–21. Дои:10.1016 / j.chembiol.2013.05.010. ЧВК  4878021. PMID  23890009.
6. Сбрисса Д., Найсан Г., Иконов О.К., Шишева А. (сентябрь 2018 г.). «Апилимод, кандидат в противоопухолевое терапевтическое средство, останавливает не только PtdIns (3,5) P2, но также синтез PtdIns5P под действием PIKfyve и вызывает обратимое аберрантное расширение эндомембраны бафиломицином A1». PLOS ONE. 13 (9): e0204532. Дои:10.1371 / journal.pone.0204532. ЧВК  6150535. PMID  30240452.
7. Гейл С., Ландрет С., Бихарри Н., Конрад С., Эрнандес М., Беккет П. и др. (Март 2017 г.). «Идентификация апилимода как первого в своем классе ингибитора киназы PIKfyve для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы». Кровь. 129 (13): 1768–1778. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-736892. ЧВК  5766845. PMID  28104689.
8. Нельсон Э.А., Дьялл Дж., Хоэнен Т., Барнс А.Б., Чжоу Х., Лян Дж.Й. и др. (Апрель 2017 г.). «Апилимод, ингибитор фосфатидилинозитол-3-фосфат-5-киназы, блокирует проникновение филовирусов и инфицирование». PLOS забытые тропические болезни. 11 (4): e0005540. Дои:10.1371 / journal.pntd.0005540. ЧВК  5402990. PMID  28403145.
9. Hulseberg CE, Fénéant L, Szymańska-de Wijs KM, Kessler NP, Nelson EA, Shoemaker CJ, et al. (Апрель 2019 г.). «Арбидол и другие низкомолекулярные препараты, ингибирующие вирусы Ласса и Эбола». Журнал вирусологии. 93 (8). Дои:10.1128 / JVI.02185-18. ЧВК  6450122. PMID  30700611.
10. Иконов О.К., Сбрисса Д., Шишева А. (ноябрь 2019). «Низкомолекулярные ингибиторы PIKfyve в качестве противораковых средств: перспективы и ограничения трансляции». Токсикология и прикладная фармакология. 383: 114771. Дои:10.1016 / j.taap.2019.114771. PMID  31628917.
11. «Исследователи используют живой вирус, чтобы определить 30 существующих лекарств, которые могут лечить COVID-19 | SBP». www.sbpdiscovery.org. Получено 2020-04-20.