Тест на нарушение равновесия передачи - Transmission disequilibrium test

В тест на нарушение равновесия передачи (TDT) был предложен Спилманом, МакГиннисом и Ewens (1993)^[1] как тест семейной ассоциации на наличие генетическая связь между генетический маркер и черта. Это приложение Тест Макнемара.

Специфика TDT заключается в том, что он обнаруживает генетическая связь только в присутствии генетическая ассоциация.Пока генетическая ассоциация может быть вызвано составом населения, генетическая связь не будут затронуты, что делает TDT устойчивым к наличию структуры населения.

Случай троек: один пострадавший ребенок на семью

Описание теста

Сначала мы опишем TDT в случае, когда семьи состоят из троих (два родителя и один пострадавший ребенок). Наше описание следует обозначениям, используемым в Spielman, McGinnis & Ewens (1993).^[1]

TDT измеряет избыточную передачу аллеля от гетерозиготных родителей к пораженному потомству. п пораженные потомки имеют 2п родители. Они могут быть представлены переданными и непередаваемыми аллелями. ${\displaystyle M_{1}}$ и ${\displaystyle M_{2}}$ в каком-то генетическом локусе. Обобщение данных в таблице 2 на 2 дает:

	Непередаваемый аллель
Передаваемый аллель	M1	M2	Общий
M1	а	б	а + б
M2	c	d	c + d
Общий	а + c	б + d	2п

Вывод TDT показывает, что следует использовать только гетерозиготных родителей (общее количество б+cTDT проверяет, соответствуют ли пропорции б/(б+c) и c/(б+c) совместимы с вероятностями (0.5, 0.5). Эту гипотезу можно проверить с помощью биномиальный (асимптотически хи-квадрат) тест с одной степенью свободы:

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {[b-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}+{\frac {[c-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}={\frac {(b-c)^{2}}{b+c}}}$

Схема вывода теста

Вывод теста состоит из использования модели популяционной генетики для получения ожидаемых пропорций количеств ${\displaystyle a,b,c}$ и ${\displaystyle d}$ в таблице выше. В частности, можно показать, что почти во всех моделях болезней ожидаемая доля ${\displaystyle b}$ и ${\displaystyle c}$ идентичны. Этот результат мотивирует использование бинома (асимптотически ${\displaystyle \chi ^{2}}$), чтобы проверить, равны ли эти пропорции.

С другой стороны, можно также показать, что в таких моделях пропорции ${\displaystyle a,b,c}$ и ${\displaystyle d}$ не равны произведению маргинальных вероятностей ${\displaystyle (a+b)/2n}$, ${\displaystyle (c+d)/2n}$ и ${\displaystyle (a+c)/2n}$, ${\displaystyle (b+d)/2n}$. Перефразируя это утверждение, можно сказать, что тип переданного аллеля, как правило, не зависит от типа непередаваемого аллеля. Следствием этого является то, что ${\displaystyle \chi ^{2}}$ тест на гомогенность / независимость не проверяет соответствующую гипотезу, и поэтому включены только гетерозиготные родители.

Продление на двух пострадавших детей в семье

Продление теста

TDT может быть легко расширен за пределы случая трио. Мы продолжаем следовать обозначениям Spielman, McGinnis & Ewens (1993).^[1] Рассмотрим в общей сложности ${\displaystyle h}$ гетерозиготные родители. Мы используем тот факт, что передачи разным детям независимы. Затем информацию можно разделить на три категории:

${\displaystyle i}$ = количество родителей, передающих ${\displaystyle M_{1}}$ обоим детям.
${\displaystyle h-i-j}$ = количество родителей, передающих ${\displaystyle M_{1}}$ одному ребенку и ${\displaystyle M_{2}}$ другому.
${\displaystyle j}$ = количество родителей, передающих ${\displaystyle M_{2}}$ обоим детям.

Используя обозначения предыдущего абзаца, мы имеем:

${\displaystyle b=2i+(h-i-j)=h+i-j\,}$

${\displaystyle c=2j+(h-i-j)=h-i+j\,}$

ведущий к критерий хи-квадрат статистика:

${\displaystyle \chi _{tdt}^{2}={\frac {4(i-j)^{2}}{h}}.}$

Связь с другой статистикой связи

Сравнение с более традиционным (по крайней мере, в то время, когда предлагался TDT) испытанием сцепления, предложенным Blackwelder и Elston 1985^[2] Подход Блэквелдера и Элстона использует общее количество гаплотипов, идентичных по происхождению (среднее общее количество гаплотипов). Этот показатель игнорирует аллельное состояние маркера и просто сравнивает количество раз, когда родитель передает один и тот же аллель обоим затронутым детям, с количеством раз, когда передается другой аллель. Статистика теста:

${\displaystyle \chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.}$

Под нулевая гипотеза без связи ожидаемые пропорции (я, час − я − j, j) равны (0,25, 0,5, 0,25). Можно получить простую статистику хи-квадрат с двумя степенями свободы:

${\displaystyle \chi _{total}^{2}={\frac {(i-h/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(h-i-j-h/2)^{2}}{h/2}}+{\frac {(j-h/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.}$

Очевидно, что общая статистика (с двумя степенями свободы) представляет собой сумму двух независимых компонентов: один - это традиционная мера связи, а другой - статистика TDT.

Модифицированная версия

Совсем недавно Виттовски К.М., Лю X. (2002/2004)^[3] предложил модификацию TDT, которая может быть более мощной при некоторых альтернативах, хотя асимптотические свойства при нулевой гипотезе эквивалентны.

Идея, мотивирующая эту модификацию, заключается в том, что, хотя передачи обоих аллелей от родителей к ребенку независимы, влияние других наследственных генетических или средовых ковариат на пенетрантность одинаковы для обоих аллелей, передаваемых одному и тому же ребенку. Эта ситуация может быть важной, если, например, генетический маркер связан с локусом болезни с сильным отбором против гетерозиготных особей. Это наблюдение предлагает сместить статистическую модель с набора независимых передач на набор независимых детей (см. Sasieni (1997)^[4] для соответствующей задачи в ассоциативных тестах случай-контроль). Хотя это наблюдение не влияет на распределение при нулевой гипотезе об отсутствии связи, оно позволяет для некоторых моделей заболеваний разработать более мощный тест.

В этом модифицированном тесте TDT дети стратифицируются по родительскому типу, и модифицированная статистика теста становится:

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {\left[[n_{PQ}-n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+2\times [n_{PP}-n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PP}-n_{PQ}]_{PP\sim PQ}\right]^{2}}{[n_{PQ}+n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+4\times [n_{PP}+n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PQ}+n_{PP}]_{PP\sim PQ}}}}$

куда ${\displaystyle [n_{PQ}]_{PQ\sim QQ}}$ - количество потомков PQ от родителей с типами PQ и QQ.

Программное обеспечение для вычисления TDT

Бигль

Рекомендации

1. Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ (март 1993 г.). «Тест на передачу неравновесия по сцеплению: область гена инсулина и инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM)». Am J Hum Genet. 52 (3): 506–16. ЧВК  1682161. PMID  8447318.
2. Blackwelder WC, Elston RC (1985). «Сравнение тестов сцепления пар сиб по локусам восприимчивости к болезням». Генетическая эпидемиология. 2 (1): 85–97. Дои:10.1002 / gepi.1370020109. PMID  3863778.
3. Витковски К.М., Лю X (2002). «Статистически достоверная альтернатива TDT». Гм. Наследник. 54 (3): 157–64. Дои:10.1159/000068840. PMID  12626848.
   Юенс WJ, Spielman RS (2004). «TDT - это статистически достоверный тест: комментарии к Витковски и Лю». Гм. Наследник. 58 (1): 59–60, ответ автора 60–1, обсуждение 61–2. Дои:10.1159/000081458. PMID  15604566.
4. Sasieni PD (декабрь 1997 г.). «От генотипов к генам: удвоение размера выборки». Биометрия. 53 (4): 1253–61. Дои:10.2307/2533494. JSTOR  2533494. PMID  9423247.

• Юэнс WJ, Spielman RS (2005). «Какое значение имеет значительный TDT?». Гм. Наследник. 60 (4): 206–10. Дои:10.1159/000090544. PMID  16391488.
• Spielman RS, Ewens WJ (февраль 1998 г.). «Сибшип-тест на сцепление при наличии ассоциации: сиб-тест на передачу / неравновесие». Am J Hum Genet. 62 (2): 450–8. Дои:10.1086/301714. ЧВК  1376890. PMID  9463321.
• Spielman RS, Ewens WJ (ноябрь 1996 г.). «TDT и другие семейные тесты на неравновесие сцепления и ассоциации». Am J Hum Genet. 59 (5): 983–9. ЧВК  1914831. PMID  8900224.
• Юенс В.Дж., Шпильман Р.С. (август 1995 г.). «Тест передачи / нарушения равновесия: история, подразделения и примеси». Am J Hum Genet. 57 (2): 455–64. ЧВК  1801556. PMID  7668272.
• Макгиннис Р. Э., Ювенс В. Дж., Шпильман Р. С. (1995). «TDT выявляет сцепление и неравновесие сцепления при редком заболевании». Genet Epidemiol. 12 (6): 637–40. Дои:10.1002 / gepi.1370120619. PMID  8787986.