Тирапазамин - Tirapazamine

Тирапазамин
Формула скелета
Модель заполнения пространства
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.164.453 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC7ЧАС6N4О2
Молярная масса178.151 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Тирапазамин (СР-4233) является экспериментальным противораковым препаратом, который активируется до токсического радикала только при очень низких уровнях кислород (гипоксия ). Такие уровни характерны для твердых тел человека. опухоли, явление, известное как опухолевая гипоксия. Таким образом, тирапазамин активируется до своей токсической формы преимущественно в гипоксических областях солидных опухолей. Клетки в этих регионах устойчивы к уничтожению лучевая терапия и большинство противораковые препараты. Таким образом, сочетание тирапазамина с обычными противораковыми препаратами особенно эффективно. По состоянию на 2006 г., тирапазамин проходит III фазу тестирования у пациентов с рак головы и шеи и гинекологический рак, и аналогичные испытания проводятся для других типов солидных опухолей.[1][2]

Химически это ароматический гетероцикл ди-N-оксид. Его полное химическое название - 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксид. Первоначально он был подготовлен в программе просмотра новых гербициды в 1972 году. Его клиническое применение было впервые описано Земаном. и другие. в 1986 г.[3] Хотя эффективность тирапазамина в клинические испытания,[4] он использовался как соединение свинца разработать ряд новых соединений с улучшенными противораковыми свойствами.[5]

Обновленные данные исследования фазы III (тирапазамин, цисплатин и радиация в сравнении с цисплатином и радиацией при запущенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы радиационной онкологии) не обнаружило доказательства того, что добавление TPZ к химиолучевой терапии у пациентов с запущенным раком головы и шеи, не выбранных из-за наличия гипоксии, улучшило общую выживаемость.[6]

Два возможных молекулярных механизма TPZ для генерации активных форм кислорода, вызывающих разрыв цепи ДНК, были широко рассмотрены. Было замечено, что при гипоксии в условиях биоредукции TPZ в первую очередь производит гидроксильные или бензотриазинильные радикалы в качестве реактивных частиц, повреждающих ДНК.[7][8]

В июне 2014 г. было проведено новое клиническое испытание I фазы тирапазамина в сочетании с эмболизацией рака печени. Это исследование поможет оптимизировать безопасную переносимую дозу TPZ при его введении с эмболизацией при раке печени.[9]Лечение солидных опухолей осложняется тем, что они часто плохо снабжены кровеносными сосудами, что ограничивает их воздействие на цитотоксические агенты. Однако были предприняты попытки воспользоваться гипоксическая среда путем разработки лекарств, которые не реагируют, пока они не превращаются в реактивные формы в ткани с дефицитом кислорода. Есть надежда, что это приведет к повышению избирательности. Например, было показано, что действие диоксида азахиноксалина на противоопухолевый агент тирапазамин дает реактивный нитроксид радикалы на редукцию.

Синтез

Синтез тирапазамина:[10][11][12]

Первый шаг в синтезе, конденсация 2-нитроанилин (1) с цианамид, вероятно, предполагает начальное формирование гуанидин Такие как 2. Затем он циклически превращается в гетероцикл. 3. Окисление пероксид водорода затем завершает приготовление тирапазамина (4).

Рекомендации

  1. ^ Денни WA (сентябрь 2004 г.). «Перспективы противоопухолевых препаратов, активируемых гипоксией». Современная лекарственная химия. Противораковые средства. 4 (5): 395–9. Дои:10.2174/1568011043352812. PMID  15379691.
  2. ^ Гандара Д.Р., Лара П.Н., Голдберг З., Ле QT, Мак ПК, Лау Д.Х., Гумерлок PH (февраль 2002 г.). «Тирапазамин: прототип нового класса терапевтических средств против опухолевой гипоксии». Семинары по онкологии. 29 (1 Дополнение 4): 102–9. Дои:10.1053 / sonc.2002.31531. PMID  11894020.
  3. ^ Земан Э.М., Браун Дж. М., Леммон М. Дж., Херст В. К., Ли В. В. (июль 1986 г.). «SR-4233: новый биоредуктивный агент с высокой избирательной токсичностью для гипоксических клеток млекопитающих». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики. 12 (7): 1239–42. Дои:10.1016/0360-3016(86)90267-1. PMID  3744945.
  4. ^ Редди С.Б., Уильямсон СК (январь 2009 г.). «Тирапазамин: новое средство против гипоксических опухолевых клеток». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 18 (1): 77–87. Дои:10.1517/13543780802567250. PMID  19053884. S2CID  71928597.
  5. ^ Hay MP, Hicks KO, Pchalek K, Lee HH, Blaser A, Pruijn FB и др. (Ноябрь 2008 г.). «Трициклические [1,2,4] триазин 1,4-диоксиды как гипоксизелективные цитотоксины». Журнал медицинской химии. 51 (21): 6853–65. Дои:10.1021 / jm800967h. ЧВК  2690574. PMID  18847185.
  6. ^ Ришин Д., Питерс Л.Дж., О'Салливан Б., Гиралт Дж., Фишер Р., Юэн К. и др. (Июнь 2010 г.). «Тирапазамин, цисплатин и радиация в сравнении с цисплатином и радиацией при запущенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы радиационной онкологии». Журнал клинической онкологии. 28 (18): 2989–95. Дои:10.1200 / JCO.2009.27.4449. PMID  20479425.
  7. ^ Junnotula V, Sarkar U, Sinha S, Gates KS (январь 2009 г.). «Инициирование расщепления цепи ДНК противоопухолевыми средствами 1,2,4-бензотриазин 1,4-диоксида: механистический вывод из исследований 1,4-диоксида 3-метил-1,2,4-бензотриазина». Журнал Американского химического общества. 131 (3): 1015–24. Дои:10.1021 / ja8049645. ЧВК  2819123. PMID  19117394..
  8. ^ Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли в лечении рака». Обзоры природы. Рак. 4 (6): 437–47. Дои:10.1038 / nrc1367. PMID  15170446. S2CID  3105010.
  9. ^ Номер клинического исследования NCT02174549 для «Исследования по определению дозы тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени» в ClinicalTrials.gov
  10. ^ Мейсон Дж. К., Теннант Дж. (1970). «Гетероциклические N-оксиды. Часть VI. Синтез и спектры ядерного магнитного резонанса 3-аминобензо-1,2,4-триазинов и их моно- и ди-N-оксидов». Журнал химического общества B: Physical Organic: 911. Дои:10.1039 / J29700000911.
  11. ^ Роббинс Р.Ф., Шофилд К. (1957). «623. Полиазабициклические соединения. Часть II. Другие производные бензо-1: 2: 4-триазина». Журнал химического общества (возобновлено): 3186. Дои:10.1039 / JR9570003186.
  12. ^ K. Ley et al., DE 2204574 ; эйдем Патент США 3868371 (1973, 1975 оба - Байеру).

внешняя ссылка

  • Номер клинического исследования NCT00033410 на «Химиотерапию, тирапазамин и лучевую терапию в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого» в ClinicalTrials.gov