Симфоген - Symphogen

Симфоген биотехнологическая компания, расположенная в Копенгаген, Дания которая разрабатывает белковые препараты на основе смесей рекомбинантных моноклональных антител. Эти препараты отличаются от поликлональные антитела, поскольку каждое антитело в смеси производится из одного тщательно отобранного клона. Их три основных направления терапевтических исследований - это заместительная терапия иммуноглобулином, рак и инфекционные заболевания.[1][2] Компания была основана в 2000 году и имеет патенты на платформу разработки лекарств под названием Symplex и платформу по производству лекарств под названием Sympress. К 2009 году разрабатывались десять препаратов с розролимупаб (Sym001) является ведущим продуктом.[3] Laboratoires Servier приобрела Symphogen в 2020 году.[4]

Партнерское сотрудничество

Genentech, Inc.: Пакт о сотрудничестве с Genentech что позволяет обеим компаниям использовать технологию Symplex для обнаружения новых антител против трех нераскрытых мишеней инфекционных заболеваний.

Мэйдзи Сейка Кайша, ООО: Разработка Sym006 и лицензионное соглашение с Мэйдзи Сэйка который устанавливает сотрудничество в области исследований, разработок и коммерциализации.

Биовитрум: Соглашение о совместной разработке и коммерциализации с Биовитрум для Sym001. В Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США присвоил Sym001 статус орфанного препарата.

NIAID / NIH: Грант на развитие Sym002 с Национальные институты здоровья для рекомбинантного поликлонального антитела против оспы. Грант позволяет Symphogen завершить доклиническую разработку Sym002, что позволяет подавать заявку на новый исследуемый препарат для новых исследований безопасности.

Мультиклональные антитела

Смеси рекомбинантных моноклональных антител имитируют разнообразие, специфичность и связывающую способность естественной иммунной системы и повышают вероятность быстрого устранения желаемых антигенов. Антитела IgG обычно используются из-за их эффективности в связывании со многими видами патогенов, а также в защите организма от патогенов путем иммобилизации, активации комплемента, опсонизации для фагоцитоза и нейтрализации их токсинов.[3]

Мультиклональные антитела, разработанные Symphogen, представляют собой смеси моноклональных антител, в которых каждое из mAb специфически связывается с одним уникальным эпитопом мишени. Технически продукты Symphogen не поликлональные антитела, поскольку последние связываются с разными эпитопами молекулы-мишени. Создавая смеси моноклональных антител, Symphogen позволяет избежать главного недостатка поликлональных антител, качество которых трудно контролировать из-за разнообразия их биофизических характеристик и биологической активности.

Согласно Symphogen, их патентованные смеси моноклональных антител отражают как разнообразие иммуноглобулинов, так и специфичность моноклональных антител. Можно производить неограниченное количество этих антител с использованием традиционных крупномасштабных технологий биологического производства; Эти антитела вырабатываются без риска передачи вируса или прионов, согласно Symphogen. Этот новый класс терапевтических антител мог бы быть эффективным при лечении сложных заболеваний, таких как рак, поскольку он позволяет комбинировать несколько методов лечения в одном лекарстве.[5]

Рекомбинантные поликлональные антитела или смеси mAb могут быть полезными по следующим причинам:

  • менее чувствительны к диверсификации мишеней, например к мутантам ускользания вирусов
  • поразить несколько целей одновременно
  • создают большие иммунные комплексы, активирующие эффекторные функции
  • создают более высокую плотность антител на поверхностях-мишенях, усиливая последующие эффекторные функции, такие как лизис комплемента, фагоцитоз и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

Технология Symplex

Технология Symplex - это процесс, используемый для обнаружения антител, которые адаптированы из плазматических клеток для конкретного терапевтического применения, и он включает прямую изоляцию генов антител от иммунной системы.[6]

Симплексный процесс:

  1. Иммунные клетки выделяют из селезенки мышей или очищают из крови человека.
  2. В-лимфоциты разделяются с использованием различий в плотности клеток
  3. Клетки сортируются индивидуально и выделяются антитела.
  4. Симплекс ПЦР использует обратная транскрипция[7]
  5. Тяжелые и легкие цепи усиливаются и консервативно соединяются вместе в естественной конфигурации
  6. Каждый антитело клонируется, помещается в бактериальный вектор и хранится в библиотеке
  7. Антитела помещаются в лунку (набор репертуаров), ДНК извлекается и готовится.
  8. ДНК пересекается, чтобы сделать белок и антитела клонированы
  9. Клонированные антитела помещают в лунки и специально выбирают для дальнейшей разработки на основе экспрессии антител.
  10. Выбранное антитело из исходных пар генов (пар конъюгатов) выбирают путем скрининга.
  11. Полностью человеческое антиген-специфическое антитело продуцируется

Технология Sympress

Sympress Technology - это производственная платформа, используемая для получения рекомбинантных поликлональных антител с высокими выходами. Эта технология позволяет производить согласованные смеси поликлональных антител с высокой стабильностью от партии к партии в промышленных масштабах.[8]

Симпатичный процесс:

  1. Антитела кодируются плазмидами с использованием клеточных линий яичников китайского хомячка.
  2. Клетки подвергаются трансфекция
  3. Клетки, в которых антитело экспрессируется наиболее высоко, отбираются с помощью флуоресцентного мечения.
  4. Клеточные линии сохраняются и хранятся в клеточных банках
  5. Индивидуальные клеточные линии, кодирующие антитела высочайшего качества, смешиваются и производятся с высокими выходами.

Sympress I Technology была использована при разработке продукта Sym001. Недавно была разработана технология Sympress II, в которой используется случайная интеграция генов для повышения уровня экспрессии.

Основные продукты

Из десяти продуктов, разрабатываемых Symphogen, два прошли доклинические стадии и прошли клинические испытания. И Sym001, и Sym004 находятся в фазе 2 клинических испытаний.

Sym001

Розролимупаб (Sym001), ан орфанный препарат, представляет собой рекомбинантное поликлональное антитело, состоящее из двадцати пяти моноклональных антител, которое разрабатывается для лечения различных гематологических заболеваний, таких как, Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и Гемолитическая болезнь новорожденного.[3]

Sym004

Механизм:Sym004 - это комбинация двух химерных моноклональные антитела (mAB), 992 и 1024, обнаруженные и разработанные с использованием процесса Symplex, который подавляет рост опухоли в ряде линий раковых клеток, включая A431NS (A431 ячейки ). При совместном использовании 992 и 1024 сшивки рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и EGFR быстро интернализируется и подвергается деградации. По отдельности эти mAb не могут эффективно индуцировать деградацию EGFR и ингибировать рост опухоли. Считается, что mAb 992 и 1024 работают синергетически. Антитела связываются с разными эпитопы на EGFR и их сотрудничество показывает статистически значимое улучшение ингибирования роста опухоли по сравнению с несинергетическим использованием антител.[9] В одиночку Sym004 оказался более мощным, чем Цетуксимаб, моноклональное антитело, используемое для блокирования доступа лигандов к EGFR, поскольку Sym004 индуцирует удаление рецептора с поверхности клетки. Sym004 также подавляет рост опухолевых клеток, поскольку удаление EGFR препятствует его взаимодействию с другими рецепторами и сигнальными молекулами в опухолевой клетке.[10]

Клинические результаты:Обезьяны Cynomolgus были использованы в доклинических исследованиях. Исследования по определению диапазона доз показали увеличение веса почек яванского макака и уменьшение веса тела по сравнению с контрольной группой, но оба эффекта были обратимыми.[11] Клиренс Sym004 зависит от опосредованного антителами рецепторная интернализация.[12] Из-за эффективности индукции Sym004 интернализации рецептора, исследования с повторными дозами показали небольшое накопление Sym004 и оформление показатель был выше, чем цетуксимаб. Поскольку EGFR экспрессируется в коже и желудочно-кишечном тракте, единственными наблюдаемыми токсическими побочными эффектами были сыпь и диарея, которые проявлялись намного раньше, чем цетуксимаб.[11]

Текущее состояние:Фаза I испытаний завершилась в июне 2011 г. на пациентах с колоректальный рак и плоскоклеточный рак головы и шеи. Об испытаниях фазы II было объявлено 23 августа 2011 года, они продолжаются 24 недели и начнутся в университетской больнице Антверпена в Бельгии. Пациенты получают еженедельные дозы, и препарат оценивается по «безопасности, эффективности и фармакокинетике».[13]

Рекомендации

  1. ^ "Информация о взаимодействии симпогенов - США". www.thermofisher.com.
  2. ^ "Обзор". Crunchbase. 2018. В архиве из оригинала 4 апреля 2020 г.
  3. ^ а б c Симфоген. Копенгаген, 2008 г. [цитируется 15 апреля 2009 г.]; Доступна с: http://www.symphogen.com/web/guest.
  4. ^ A / S, Symphogen (3 апреля 2020 г.). «Сервье подписал окончательное соглашение о приобретении Symphogen, ведущей компании по обнаружению антител, чтобы расширить ее возможности в отношении антител и использовать свой проект исследований и разработок». Комната новостей GlobeNewswire.
  5. ^ Толструп А.Б., Франдсен Т.П., Брегенхольт С. (2006) «Разработка рекомбинантных поликлональных антител человека для лечения сложных заболеваний человека» Экспертное заключение по биологической теории 6 (9) 905-12 Проверено 17 ноября 2010 г.
  6. ^ Мейер П.Дж., Андерсен П.С., Хаар Хансен М. и др. (2006). «Выделение репертуаров человеческих антител с сохранением естественного сочетания тяжелых и легких цепей» Журнал молекулярной биологии. 358 (3) 764-72 Проверено 17 ноября 2010 г.
  7. ^ Мейер П.Дж., Нильсен Л.С., Лантто Дж. И др. (2009). "Репертуар человеческих антител" Методы молекулярной биологии 525 (3) 261-77. Проверено 17 ноября 2010 года.
  8. ^ Wiberg FC, Rasmussen SK, Frandsen TP и др. (Июнь 2006 г.) «Производство целевых рекомбинантных поликлональных антител человека в клетках млекопитающих» Biotechnol Bioeng. 94 (2): 396–405, проверено 29 ноября 2010 г.
  9. ^ Friedman LM, Rinon A, Schechter B, Lyass L, Lavi S, Bacus SS, Sela M и Yarden Y. (2005) «Синергетическое подавление рецепторных тирозинкиназ с помощью комбинаций mAb: последствия для иммунотерапии рака» PNAS (102 ) 1915–20 Проверено 17 ноября 2011 г.
  10. ^ Педерсен М.В., Якобсен Х.Дж., Кефоед К., Эй А., Пайк С., Хаурум Дж. С. и др. (2010) «Sym004: новая синергетическая смесь антител против рецептора эпидермального фактора роста с превосходной противораковой эффективностью» Cancer Res (70) 588-97 Проверено 17 ноября 2011 г.
  11. ^ а б Скартвед Нью-Джерси, Якобсен Х.Дж., Педерсен М.В. и др. (2011) «Доклиническая фармакокинетика и безопасность Sym004: смесь синергических антител, направленная против рецептора эпидермального фактора роста» Clin Cancer Res (17) 5962-72. Проверено 17 ноября 2011 года.
  12. ^ Мендельсон Дж. И Базельга Дж. (2003) «Статус антагонистов рецепторов эпидермального фактора роста в биологии и лечении рака» J Clin Oncol (21) 2787–2799, последнее обращение 17 ноября 2011 г.
  13. ^ "Symphogen инициирует исследование фазы 2 Sym004 при плоскоклеточном раке головы и шеи. Веб-сайт: Новости". Новости-Медицина. 23 августа 2011 г.. Получено 17 ноября 2011.

внешняя ссылка