Алгоритм Шапиро-Сенапатии - Shapiro–Senapathy algorithm

Различные типы мутаций сплайсинга в генах. Мутации в областях сплайсинга генов могут привести к повреждению транскрипта и белка. В зависимости от того, где именно происходит мутация и какой «загадочный» сайт сплайсинга рядом с исходным сайтом выбран для сплайсинга, конкретный дефект в транскрипте и белке будет варьироваться. Часто мутации сплайсинга приводят к пропуску экзона, включению интрона, удлинению / усечению экзона и преждевременному завершению в полученном транскрипте. Различные дефекты транскрипта, в свою очередь, приведут к разным видам нарушений аминокислотной последовательности белка.

В Алгоритм Шапиро – Сенапатии (S&S) - это алгоритм прогнозирования сращивание места, экзоны и гены у животных и растений.[1][2] Этот алгоритм имеет возможность обнаруживать мутации, вызывающие болезни в стыки стыков при раковых и незлокачественных заболеваниях, который используется в крупных исследовательских учреждениях по всему миру.

Алгоритм S&S был цитируется в ~ 3000 публикациях по клинической геномике по поиску мутаций сплайсинга при тысячах заболеваний, включая множество различных форм рак и нераковые заболевания. Он был основой многих ведущих программных инструментов, таких как Human Splicing Finder,[3] Инструмент анализатора места стыковки,[4] dbass (ансамбль),[5] Аламут[6] и SROOGLE,[7] которые цитируются прим. 1500 дополнительных ссылок. Таким образом, алгоритм S&S значительно повлиял на сферу медицины и все чаще применяется в современных исследованиях болезней, фармакогеномике и точной медицине, поскольку составляет до 50% всех заболеваний и нежелательных реакций. (Побочные реакции на лекарства) теперь считается, что они вызваны мутациями сплайсинга РНК.[8][9][10][11][12][13][14]

Используя алгоритм S&S, ученые определили мутации и гены, которые вызывают многочисленные виды рака, наследственные расстройства, иммунодефицитные заболевания и неврологические расстройства. Кроме того, были выявлены мутации в генах метаболизма различных лекарств, которые вызывают нежелательные реакции на лекарственные препараты, используемые для лечения различных заболеваний, включая химиотерапевтические препараты против рака. S&S также используется для обнаружения «загадочных» сайтов сплайсинга, которые не являются аутентичными сайтами, используемых при нормальном сплайсинге транскриптов генов, и мутаций, вызывающих многочисленные заболевания. Подробности представлены в следующих разделах.

Алгоритм

Алгоритм S&S описан в статье 1987 года. Он работает на раздвижные окна из восьми нуклеотидов и выводит консенсусный процент вероятности того, что он является сайтом сплайсинга.[1] Публикация 1990 г. основана на том же общем методе.[2]

Открытие гена рака с помощью S&S

Используя алгоритм S&S, были обнаружены мутации и гены, вызывающие множество различных форм рака. Например, гены, вызывающие часто встречающиеся виды рака, включая рак молочной железы,[15][16][17] рак яичников,[18][19][20] колоректальный рак,[21][22][23] лейкемия,[24][25] рак головы и шеи,[26][27] рак простаты,[28][29] ретинобластома,[30][31] плоскоклеточная карцинома,[32][33][34] рак желудочно-кишечного тракта,[35][36] меланома[37][38] рак печени,[39][40] Синдром Линча,[41][42][22] рак кожи,[32][43][44] и нейрофиброматоз[9][11] были найдены. Кроме того, мутации сплайсинга в генах, вызывающие менее известные виды рака, включая рак желудка,[45][46][35] ганглиоглиомы,[47][48] Синдром Ли-Фраумени, синдром Лойса-Дитца, остеохондромы (опухоль кости), синдром невоидной базальноклеточной карциномы,[18] и феохромоцитомы[20] были идентифицированы.

Специфические мутации в разных сайтах сплайсинга в различных генах, вызывающих рак груди (например, BRCA1, PALB2), рак яичников (например, SLC9A3R1, COL7A1, HSD17B7), рак толстой кишки (например, APC, MLH1, DPYD), рак толстой кишки (например, COL3A1 , APC, HLA-A), рак кожи (например, COL17A1, XPA, POLH) и анемия Фанкони (например, FANC, FANA). Мутации в донорных и акцепторных сайтах сплайсинга в разных генах, вызывающие различные виды рака, которые были идентифицированы S&S, показаны на Таблица 1.

Тип заболеванияСимвол генаМесто мутацииИсходная последовательностьМутированная последовательностьАберрация сплайсинга
Рак молочной железыBRCA1Экзон 11AAGGTGTGTAAАGTGTGTПропуск экзона 12[49]
PALB2Экзон 12CAGGCAAGTCAАGCAAGTПотенциально ослабление канонического сайта сплайсинга донора[50]
Рак яичниковSLC9A3R1Экзон2GAGGTGATGGAGGCGATGЗначительный эффект при «склейке»[19]
Колоректальный ракMLH1Экзон 9TCGGTATGTTCАGTATGTПропуск экзона 8 и усечение белка[21]
MSH2Интрон 8CAGGTATGCCAGGCATGCПромежуточная последовательность, обработка РНК, без замены аминокислот[21]
MSH6Интрон 9TTTTTAATTTTAAGGTTTTTAATTTTгAGGПромежуточная последовательность, обработка РНК, без замены аминокислот[21]
Рак кожиTGFBR1Экзон 5TTTTGATTCTTTAGGTTTTGATTCTTTCGGПропуск экзона 5[32]
ITGA6Интрон 19TTATTTTCTAACAGGTTATTTTCTAACACгПропуск экзона 20, что привело к делеции в кадре[51]
Синдром Бирта – Хогга – Дюбе (BHD)FLCNЭкзон 9GAAGTAAGCGAAGгAAGCПропуск экзона 9 и слабое удержание 131 п.н. интрона 9[52]
Невоидная базальноклеточная карциномаПТЧ1Интрон 4CAGGTATATCAGGTгТАТПропуск экзона 4 [18]
МезотелиомаBAP1Экзон 16AAGGTGAGGТAGGTGAGGСоздает новый 5 ’сайт сплайсинга, который приводит к делеции 4 нуклеотидов 3’ конца экзона 16[53]
Таблица 1. Мутации в донорных и акцепторных сайтах сплайсинга в разных генах

Открытие генов, вызывающих наследственные нарушения, с помощью S&S

Специфические мутации в различных сайтах сплайсинга в различных генах, вызывающих наследственные нарушения, включая, например, диабет 1 типа (например, PTPN22, TCF1 (HCF-1A)), гипертензию (например, LDL, LDLR, LPL), синдром марфана (например, , FBN1, TGFBR2, FBN2), сердечные заболевания (например, COL1A2, MYBPC3, ACTC1), глазные заболевания (например, EVC, VSX1). Несколько примеров мутаций в донорных и акцепторных сайтах сплайсинга в разных генах, вызывающих множество наследственных заболеваний, идентифицированных с помощью S&S, показаны на Таблица 2.

Тип заболеванияСимвол генаМесто мутацииИсходная последовательностьМутированная последовательностьАберрация сплайсинга
Сахарный диабетПТПН22Экзон 18AAGGTAAAGAACGTAAAGПропуск экзона 18[54]
TCF1Интрон 4TTTGTGCCCCTCAGGTTTGTGCCCCTCгGGПропуск экзона 5[55]
ГипертонияЛПНПИнтрон 10TGGGTGCGTTGGGTGCАТОт нормолипидемии до классической гетерозиготной СГ[56]
LDLRИнтрон 2GCTGTGAGTGCTGTGТGTМожет вызвать отклонения от нормы при сварке в результате анализа in-silico[57]
LPLИнтрон 2ACGGTAAGGАЧГАTAAGGСкрытые сайты сплайсинга активируются in vivo на сайтах[58]
Синдром МарфанаFBN1Интрон 46КААГТААГАCAAGTAAААПропуск экзонов / сайт скрытого сплайсинга[59]
TGFBR2Интрон 1ATCCTGTTTTACAGAATCCTGTTTTACгGAАномальное сращивание[60]
FBN2Интрон45TGGGTAAGTTGGGгAAGTИзменения сайта сплайсинга, приводящие к мутациям сдвига рамки считывания,

вызывая усеченный белок[60]

Сердечная болезньCOL1A2Интрон 46GCTGTAAGTGCTGCAAGTРазрешено почти исключительное использование загадочного донора

сайт 17 нуклеотидов выше по течению в экзоне[61]

MYBPC3Интрон 5CTCCATGCACACAGGCTCCATGCACACCGGАномальный транскрипт мРНК с преждевременным

стоп-кодон будет производить усеченный белок без сайтов связывания для миозина и тайтина[62]

ACTC1Интрон 1TTTTCTTCTCATAGGTTTTCTTCTТATAGGНет эффекта [63]
Заболевание глазABCRИнтрон 30CAGGTACCTCAGТTACCTАутосомно-рецессивный РП и ХБП[64]
VSX1Интрон 5TTTTTTTTTACAAGGТАTTTTTTTACAAGGАберрантное сращивание[65]
Таблица 2. Мутации в донорных и акцепторных сайтах сплайсинга в разных генах, вызывающие наследственные нарушения.

Гены, вызывающие нарушения иммунной системы

У людей поражено более 100 нарушений иммунной системы, включая воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, синдром Блума, семейный холодовый аутовоспалительный синдром и врожденный дискератоз. Алгоритм Shapiro-Senapathy был использован для обнаружения генов и мутаций, участвующих во многих заболеваниях иммунной системы, включая телеангиэктазию атаксии, дефекты B-клеток, буллезный эпидермолиз и Х-сцепленную агаммаглобулинемию.

Xeroderma pigmentosum, аутосомно-рецессивное заболевание, вызывается дефектными белками, образованными из-за нового предпочтительного донорского сайта сплайсинга, идентифицированного с помощью алгоритма S&S, и приводит к дефектной эксцизионной репарации нуклеотидов.[38]

Синдром Барттера I типа (СС) вызывается мутациями в гене SLC12A1. Алгоритм S&S помог выявить наличие двух новых гетерозиготных мутаций c.724 + 4A> G в интроне 5 и c.2095delG в интроне 16, что привело к полному пропуску экзона 5.[39]

Мутации в гене MYH, который отвечает за удаление окислительно поврежденного участка ДНК, у людей подвержены раку. IVS1 + 5C играет причинную роль в активации криптического донорского сайта сплайсинга и альтернативном сплайсинге в интроне 1, алгоритм S&S показывает, что гуанин (G) в положении IVS + 5 хорошо сохраняется (частота 84%). ) среди приматов. Это также подтверждает тот факт, что SNP G / C в консервативном сплайсинге гена MYH вызывает альтернативный сплайсинг интрона 1 транскрипта β-типа.[40]

Для выявления EBV-инфекции при Х-сцепленном лимфопролиферативном заболевании рассчитывались оценки места сплайсинга в соответствии с S&S.[66] Выявление семейного опухолевого кальциноза (FTC) - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся эктопическими кальцификациями и повышенными уровнями фосфата в сыворотке крови, вызванное аберрантным сплайсингом.[67]

Применение S&S в больницах для клинической практики и исследований

Применение технологической платформы S&S в современной клинической геномика Исследования имеют перспективную диагностику и лечение заболеваний человека.

В современную эпоху технологии секвенирования следующего поколения (NGS) S&S широко применяется в клинической практике. Клиницисты и лаборатории молекулярной диагностики применяют S&S, используя различные вычислительные инструменты, включая HSF,[3] SSF,[4] и Аламут.[6] Это помогает в обнаружении генов и мутаций у пациентов, заболевание которых стратифицировано, или когда заболевание пациента неизвестно на основании клинических исследований.

В этом контексте S&S применялся к когортам пациентов из разных этнических групп с различными видами рака и наследственными заболеваниями. Ниже приведены несколько примеров.

Рак

Тип ракаЗаголовок публикацииГодЭтническая принадлежностьКоличество пациентов
1Рак молочной железыМутационный ландшафт зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 в Бразилии[68]2018Бразилия649 Пациентов
2Наследственный неполипозный колоректальный ракРаспространенность и характеристики синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) у иммигрантов из Азии с колоректальным раком[21]2017Азиатский иммигрант143 Пациента
3Синдром невоидной базальноклеточной карциномыСиндром невоидной базальноклеточной карциномы, вызванный мутациями сплайсинга в гене PTCH1[18]2016Японский10 пациентов
4Рак простатыИдентификация двух новых мутаций HOXB13 зародышевой линии у португальских пациентов с раком простаты[69]2015португальский462 пациента, 132 контрольной группы
5Колоректальный аденоматозный полипозИдентификация новых генов, вызывающих колоректальную аденоматозу Полипоз2015Немецкий181 пациент, 531 контроль
6Почечно-клеточный ракГенетический скрининг гена FLCN выявил шесть новых вариантов и датскую мутацию-основатель.[70]2016Датский143 человека

Наследственные расстройства

Название болезниЗаголовок публикацииГодЭтичностьКоличество пациентов
1Семейная гиперхолестеринемияГенетическое исследование гена рецептора липопротеина низкой плотности и гена аполипопротеина B-100 среди малазийских пациентов с семейной гиперхолестеринемией[71]2016Малазийский74 пациента (50 малайцев и 24 китайца) и 77 пациентов контрольной группы
2Синдром Барде-БидляПервое общенациональное исследование и генетический анализ синдрома Барде-Бидля в Японии[72]2015Япония38 пациентов (заболевание выявлено у 9 пациентов)
3Заболевания одонтогенезаГенетические данные, подтверждающие роль кальциевого канала, CACNA1S, в формировании бугров и корня зуба[73]2018Тайские семьи11 пациентов, 18 контролей
4Дефицит бета-кетотиолазыКлинические и мутационные характеристики десяти индийских пациентов с дефицитом бета-кетотиолазы[74]2016Индийский10 пациентов
5Задержка развития нечеткой речиПрогрессирующий SCAR14 с нечеткой речью, задержкой развития, тремором и поведенческими проблемами, вызванными гомозиготной делецией домена гомологии плекстрина SPTBN2[75]2017Пакистанская семья9 пациентов, 12 контролей
6ВмятинаВмятина у детей: диагностические и терапевтические соображения[76]2015Польша10 пациентов
7Атипичный гемолитико-уремический синдромГенетика Атипичный гемолитико-уремический синдром[77]2015Когорта Ньюкасла28 семей, 7 спорадических пациентов
8Возрастная дегенерация желтого пятна и болезнь ШтаргардтаГенетика возрастной дегенерации желтого пятна и болезни Штаргардта в популяциях Южной Африки[78]2015Африканское население32 пациента


S&S - первый алгоритм определения сайтов сплайсинга, экзонов и расщепленных генов

Первоначальная цель доктора Сенапати при разработке метода идентификации сайтов сплайсинга состояла в том, чтобы найти полные гены в необработанной, не охарактеризованной геномной последовательности, которые можно было бы использовать в проекте генома человека.[79][2] В знаменательной статье с этой целью[79] он описал основной метод идентификации сайтов сплайсинга в заданной последовательности на основе матрицы веса положения (PWM)[1] последовательностей сплайсинга в различных группах эукариотических организмов. Он также создал первый метод обнаружения экзона, определив основные характеристики экзона как последовательность, ограниченную акцепторными и донорскими сайтами сплайсинга, которые имели оценки S&S выше порогового значения, и ORF, которая была обязательной для экзона. Алгоритм поиска полных генов на основе идентифицированных экзонов также был впервые описан доктором Сенапати.[79][2]

Доктор Сенапати продемонстрировал, что только вредные мутации в донорских или акцепторных сайтах сплайсинга, которые резко сделают белок дефектным, снизят оценку сайта сплайсинга (позже известную как оценка Шапиро-Сенапатии), а другие не вредные изменения не уменьшат оценку . Метод S&S был адаптирован для исследования скрытых сайтов сплайсинга, вызванных мутациями, ведущими к заболеваниям. Этот метод обнаружения вредных мутаций сплайсинга в эукариотических генах широко использовался в исследованиях болезней у людей, животных и растений в течение последних трех десятилетий, как описано выше.

Основной метод идентификации сайтов сплайсинга и определения экзонов и генов впоследствии использовался исследователями при поиске сайтов сплайсинга, экзонов и эукариотических генов у множества организмов. Эти методы также легли в основу всех последующих разработок инструментов для обнаружения генов в не охарактеризованных геномных последовательностях. Он также использовался в различных вычислительных подходах, включая машинное обучение и нейронную сеть, а также в исследованиях альтернативного сплайсинга.

Обнаружение механизмов аберрантного сплайсинга при заболеваниях

Алгоритм Shapiro-Senapathy был использован для определения различных механизмов аберрантного сплайсинга в генах из-за вредных мутаций в сайтах сплайсинга, которые вызывают множество заболеваний. Вредные мутации сайта сплайсинга нарушают нормальный сплайсинг транскриптов гена и, таким образом, делают кодируемый белок дефектным. Мутантный сайт сплайсинга может стать «слабым» по сравнению с исходным сайтом, из-за чего мутированное соединение сплайсинга становится нераспознаваемым сплайсосомным аппаратом. Это может привести к пропуску экзона в реакции сплайсинга, что приведет к потере этого экзона в сплайсированной мРНК (пропуск экзона). С другой стороны, частичный или полный интрон может быть включен в мРНК из-за мутации сайта сплайсинга, которая делает его нераспознаваемым (включение интрона). Частичный пропуск экзона или включение интрона может привести к преждевременному отключению белка от мРНК, которая станет дефектной, что приведет к заболеваниям. Таким образом, S&S проложила путь для определения механизмов, с помощью которых вредная мутация может привести к дефектному белку, что приведет к различным заболеваниям в зависимости от того, какой ген поражен.

Примеры аберраций при сварке

Тип заболеванияСимвол генаМесто мутацииИсходный донор / акцепторМутировавший донор / акцепторЭффект аберрации
Рак толстой кишкиAPCИнтрон 2ААГГТАГАТAAGGААГАТПропуск экзона 3[80]
Колоректальный ракMSH2Экзон 15GAGGTTTGTGAGGTTTCТПропуск экзона 15[81]
РетинобластомаRB1Интрон 23TCTTAACTTGACAGATCTTAACгTGACAGAНовый акцептор сплайсинга, включение интрона[30]
Трофический доброкачественный буллезный эпидермолизCOL17A1Интрон 51AGCGTAAGTAGCАТААГТприводит к пропуску экзона, включению интрона или использованию скрытого сайта сплайсинга, что приводит либо к усеченному белку, либо к белку, лишенному небольшой области кодирующей последовательности[82]
ХориидеремияCHMИнтрон 3CAGGTAAAGCAGАTAAAGКодон преждевременного прекращения[83]
Синдром КауденаPTENИнтрон 4GAGGTAGGTGAGАTAGGTКодон преждевременной терминации в экзоне 5[58]

Пример аберрации сплайсинга (пропуск экзона), вызванной мутацией в донорском сайте сплайсинга в экзоне 8 гена MLH1, который привел к колоректальному раку, приведен ниже. Этот пример показывает, что мутация в сайте сплайсинга в гене может привести к сильному влиянию на последовательность и структуру мРНК, а также на последовательность, структуру и функцию кодируемого белка, что приведет к заболеванию.

Пример колоректального рака
Пропуск экзона, вызванный мутацией донора в гене MLH1, приводящей к колоректальный рак. Генерация мРНК из расщепленного гена включает транскрипцию гена в первичный транскрипт РНК, а также точное удаление интронов и соединение экзонов из первичного транскрипта РНК. Вредоносная мутация в сигналах сплайсинга (донорных или акцепторных сайтах сплайсинга) может повлиять на распознавание правильного сплайсинга и привести к аберрации в соединении аутентичных экзонов. В зависимости от того, происходит ли мутация в донорском или акцепторном сайте, а также от конкретного основания, которое мутировано в последовательности сплайсинга, аберрация может привести к пропуску полного или частичного экзона или включению частичного интрона или загадочного экзон в мРНК, полученной в процессе сплайсинга. Любая из этих ситуаций обычно приводит к преждевременному стоп-кодону в мРНК и приводит к полностью дефектному белку. Алгоритм S&S помогает определить, какой сайт сплайсинга и экзон в гене мутированы, а оценка S&S мутированного сайта сплайсинга помогает определить тип аберрации сплайсинга и результирующую структуру и последовательность мРНК. Примерный ген MLH1, пораженный колоректальным раком, показан на рисунке. С помощью алгоритма S&S было обнаружено, что мутация в донорском сайте сплайсинга в экзоне 8 привела к пропуску экзона 8. Таким образом, мРНК не имеет последовательности, соответствующей экзону 8 (положения последовательностей показаны на рисунке). Это вызывает сдвиг рамки считывания в кодирующей последовательности мРНК в позиции 226 аминокислоты, что приводит к преждевременному усечению белка в позиции 233 аминокислоты. Этот мутировавший белок полностью дефектен, что привело к колоректальный рак у пациента.

S&S в области криптографических исследований и медицинских приложений

Надлежащая идентификация сайтов сплайсинга должна быть высокоточной, поскольку консенсусные последовательности сплайсинга очень короткие и есть много других последовательностей, похожих на аутентичные сайты сплайсинга в генных последовательностях, которые известны как криптические, неканонические или псевдосплайсинговые сайты. Когда подлинный или реальный сайт сплайсинга мутирован, любые скрытые сайты сплайсинга, присутствующие рядом с исходным реальным сайтом сплайсинга, могут ошибочно использоваться в качестве аутентичного сайта, что приводит к аберрантной мРНК. Ошибочная мРНК может включать частичную последовательность из соседнего интрона или потерять частичный экзон, что может привести к преждевременному стоп-кодону. В результате может получиться усеченный белок, который полностью потерял бы свою функцию.

Алгоритм Shapiro – Senapathy может идентифицировать загадочные сайты склейки в дополнение к аутентичным сайтам склейки. Зашифрованные сайты часто могут быть сильнее аутентичных сайтов с более высоким рейтингом S&S. Однако из-за отсутствия сопутствующего комплементарного донорного или акцепторного сайта этот загадочный сайт не будет активен или использоваться в реакции сплайсинга. Когда соседний реальный сайт мутируется, чтобы стать более слабым, чем загадочный сайт, тогда загадочный сайт может использоваться вместо настоящего сайта, что приводит к загадочному экзону и аберрантной транскрипции.

Многочисленные заболевания были вызваны мутациями скрытых сайтов сплайсинга или использованием криптических сайтов сплайсинга из-за мутаций в подлинных сайтах сплайсинга.[84][85][86][87][88]

S&S в исследованиях геномики животных и растений

S&S также использовался в исследованиях сплайсинга РНК у многих животных.[89][90][91][92][93] и растения.[94][95][96][97][98]

Сплайсинг мРНК играет фундаментальную роль в функциональной регуляции генов. Совсем недавно было показано, что преобразования A в G в сайтах сплайсинга могут приводить к неправильному сплайсингу мРНК у Arabidopsis.[94] Сплайсинг и предсказание экзон-интронного соединения совпало с правилом GT / AG (S&S) в молекулярной характеристике и эволюции b-1,3-глюканазы класса V плотоядной росянки (Drosera rotundifolia L.).[95] Несплицированные (LSDH) и сплайсированные (SSDH) транскрипты NAD + -зависимой сорбитолдегидрогеназы (NADSDH) клубники (Fragaria ananassa Duch., Сорт Nyoho) исследовали на предмет фитогормональных обработок.[96]

Ambra1 является положительным регулятором аутофагии, процесса деградации, опосредованного лизосомами, который участвует как в физиологических, так и в патологических состояниях. В настоящее время эта функция Ambra1 охарактеризована только у млекопитающих и рыбок данио.[90] Уменьшение rbm24a или rbm24b генные продукты морфолино нокдаун приводил к значительному нарушению образования сомитов у мышей и рыбок данио.[91] Алгоритм доктора Сенапати широко используется для изучения интрон-экзонной организации Fut8 гены. интрон-экзонная граница Sf9 Fut8 согласуются с консенсусной последовательностью донорных и акцепторных сайтов сплайсинга, заключенной с использованием S&S.[92]

Теория расщепленного гена, интроны и сплайсинговые соединения

Мотивом для доктора Сенапати к разработке метода обнаружения сплайсинговых соединений послужила его теория расщепленного гена.[99] Если бы первичные последовательности ДНК имели случайную нуклеотидную организацию, случайное распределение стоп-кодонов позволяло бы использовать только очень короткие открытые рамки считывания (ORF), поскольку три стоп-кодона из 64 кодонов привели бы к средней ORF ~ 60 оснований. Когда Senapathy проверила это на случайных последовательностях ДНК, не только это было доказано, но и было обнаружено, что самые длинные ORF даже в очень длинных последовательностях ДНК составляют ~ 600 оснований, выше которых не существует ORF. В таком случае длинная кодирующая последовательность даже из 1200 оснований (средняя длина кодирующей последовательности генов живых организмов) и более длинные кодирующие последовательности из 6000 оснований (многие из которых встречаются в живых организмах) не будут встречаться в первичной случайной последовательности. Таким образом, гены должны были возникать частями в разделенной форме, с короткими кодирующими последовательностями (ORF), которые становились экзонами, прерываемыми очень длинными случайными последовательностями, которые становились интронами. Когда эукариотическая ДНК была протестирована на распределение длин ORF, она точно совпала с ДНК случайной ДНК с очень короткими ORF, которые соответствовали длинам экзонов, и очень длинными интронами, как и предполагалось, поддерживая теория расщепленного гена.[99]

Если бы эта теория расщепленного гена была верна, то концы этих ORF, которые имели стоп-кодон по своей природе, стали бы концами экзонов, которые были бы внутри интронов, и это определило бы сплайсинговые соединения. Когда эта гипотеза была проверена, было обнаружено, что почти все сплайсинговые соединения в эукариотических генах содержат стоп-кодоны точно на концах интронов, граничащих с экзонами.[100] Фактически, эти стоп-кодоны, как было обнаружено, образуют «каноническую» последовательность сплайсинга AG: GT, причем три стоп-кодона встречаются как часть сильных консенсусных сигналов. Нобелевский лауреат Д-р Маршалл Ниренберг, который расшифровал кодоны, заявил, что эти результаты убедительно продемонстрировали, что теория расщепленных генов для происхождения интронов и расщепленной структуры генов должна быть верной, и передал статью в PNAS.[99] New Scientist освещал эту публикацию в «Длинном объяснении интронов».[101]

Эта базовая теория расщепленного гена привела к гипотезе о том, что сплайсинговые соединения происходят из стоп-кодонов.[100] Помимо кодона CAG, на концах интронов был обнаружен только TAG, который является стоп-кодоном. К удивлению, все три стоп-кодона (TGA, TAA и TAG) были обнаружены после одного основания (G) в начале интронов. Эти стоп-кодоны показаны в консенсусном каноническом донорском сплайсинге как AG: GT (A / G) GGT, где TAA и TGA являются стоп-кодонами, и дополнительный TAG также присутствует в этом положении. Каноническое сплайсинговое соединение акцептора показано как (C / T) AG: GT, в котором TAG является стоп-кодоном. Эти консенсусные последовательности ясно показывают присутствие стоп-кодонов на концах интронов, граничащих с экзонами, во всех эукариотических генах.Д-р Маршалл Ниренберг снова заявил, что эти наблюдения полностью подтверждают теорию расщепленных генов для происхождения последовательностей сплайс-соединений из стоп-кодонов, который был рецензентом этой статьи.[100] New Scientist освещал эту публикацию в журнале «Экзоны, интроны и эволюция».[102]

Доктор Сенапати хотел обнаружить сплайсинговые соединения в случайной ДНК на основе согласованных сигнальных последовательностей сплайсинга, поскольку он обнаружил, что существует множество последовательностей, напоминающих сайты сплайсинга, которые не являются настоящими сайтами сплайсинга в генах.[100][79][2] Этот метод матрицы веса положения оказался очень точным алгоритмом для обнаружения реальных сайтов сплайсинга и загадочных сайтов в генах. Он также сформулировал первый метод обнаружения экзонов, основанный на требовании сплайсинговых соединений на концах экзонов и требовании наличия открытой рамки считывания, которая будет содержать экзон.[79][2] Этот метод обнаружения экзонов также оказался очень точным, обнаруживая большинство экзонов с небольшим количеством ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Он расширил этот подход, чтобы определить полный расщепленный ген в геномной последовательности эукариот.[79][2] Таким образом, алгоритм, основанный на ШИМ, оказался очень чувствительным не только для обнаружения реальных сайтов сплайсинга и загадочных сайтов, но и для обнаружения мутировавших сайтов сплайсинга, которые вредны, в отличие от не вредных мутаций сплайсинга.

Стоп-кодоны в соединениях сплайсинга оказались самыми сильными основаниями в соединениях сплайсинга эукариотических генов при тестировании с использованием ШИМ консенсусных последовательностей.[79][2] Фактически, было показано, что мутации в этих основаниях были причиной заболеваний по сравнению с другими основаниями, поскольку эти три из четырех оснований (основание 1, 3 и 4) канонического AG: GT были частью стоп-кодонов. Senapathy показала, что когда эти канонические основания мутировали, оценка сайта сплайсинга становилась слабой, вызывая аберрации сплайсинга в процессе сплайсинга и трансляции мРНК (как описано выше в разделе о болезнях). Хотя ценность метода обнаружения сайтов сплайсинга в обнаружении генов со сплайсинговыми мутациями, вызывающими заболевание, была осознана на протяжении многих лет, его важность в клинической медицине все больше осознается в эпоху секвенирования следующего поколения за последние пять лет, с его включением в несколько инструменты, основанные на алгоритме S&S.[103]

Доктор Сенапати в настоящее время является президентом и директором по корпоративной безопасности Genome International Corporation (GIC), компании, занимающейся исследованиями и разработками в области геномики, базирующейся в Мэдисоне, штат Висконсин. Его команда разработала несколько баз данных и инструментов для анализа стыков, включая EuSplice,[104] AspAlt,[105] ExDom[106] и RoBust.[107] Компания Biotechniques высоко оценила AspAlt, заявив, что он решил сложную для ученых проблему сравнительного анализа и визуализации альтернативного сплайсинга в различных геномах.[108] Компания GIC совсем недавно разработала платформу для анализа клинической геномики Genome Explorer.®.

Избранные публикации

использованная литература

  1. ^ а б c Шапиро, Марвин Б .; Senapathy, Periannan (1987). «Соединения сплайсинга РНК различных классов эукариот: статистика последовательностей и функциональное значение в экспрессии генов». Исследования нуклеиновых кислот. 15 (17): 7155–7174. Дои:10.1093 / nar / 15.17.7155. ISSN  0305-1048. ЧВК  306199. PMID  3658675.
  2. ^ а б c d е ж г час Сенапатия, перианнан; Шапиро, Марвин Б .; Харрис, Номи Л. (1990), «[16] Соединения сплайсинга, сайты точек ветвления и экзоны: статистика последовательностей, идентификация и приложения к проекту генома», Методы в энзимологии, Эльзевьер, 183: 252–278, Дои:10.1016/0076-6879(90)83018-5, ISBN  9780121820848, PMID  2314278
  3. ^ а б Десме, Франсуа-Оливье; Хамроун, Далил; Лаланд, Марин; Коллод-Беруд, Гвенаэль; Клаустр, Мирей; Беруд, Кристоф (2009-04-01). "Human Splicing Finder: онлайн-биоинформатический инструмент для прогнозирования сигналов сплайсинга". Исследования нуклеиновых кислот. 37 (9): e67. Дои:10.1093 / нар / gkp215. ISSN  1362-4962. ЧВК  2685110. PMID  19339519.
  4. ^ а б «Инструмент анализатора монтажных участков». ibis.tau.ac.il. Получено 2018-11-26.
  5. ^ Buratti, E .; Chivers, M .; Hwang, G .; Воречовский, И. (2010-10-06). "DBASS3 и DBASS5: базы данных аномальных сайтов 3'- и 5'-сплайсинга". Исследования нуклеиновых кислот. 39 (База данных): D86 – D91. Дои:10.1093 / nar / gkq887. ISSN  0305-1048. ЧВК  3013770. PMID  20929868.
  6. ^ а б Хаудайер, Клод (2011), «In Silico Прогнозирование вариантов нуклеотидов, влияющих на сплайсинг», Инструменты In Silico для обнаружения генов, Методы молекулярной биологии, 760, Humana Press, стр. 269–281, Дои:10.1007/978-1-61779-176-5_17, ISBN  9781617791758, PMID  21780003
  7. ^ Schwartz, S .; Холл, E .; Аст, Г. (2008-05-08). "SROOGLE: веб-сервер для интегрированной, удобной визуализации сигналов сращивания". Исследования нуклеиновых кислот. 37 (Веб-сервер): W189 – W192. Дои:10.1093 / нар / gkp320. ISSN  0305-1048. ЧВК  2703896. PMID  19429896.
  8. ^ Лопес-Бигас, Нурия; Аудит, Бенджамин; Узунис, Христос; Парра, Генис; Гиго, Родерик (2005-03-02). «Сплайсинговые мутации - самая частая причина наследственных заболеваний?». Письма FEBS. 579 (9): 1900–1903. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.02.047. ISSN  0014-5793. PMID  15792793.
  9. ^ а б Арс, Э. (22 января 2000 г.). «Мутации, влияющие на сплайсинг мРНК, являются наиболее частыми молекулярными дефектами у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа». Молекулярная генетика человека. 9 (2): 237–247. Дои:10.1093 / hmg / 9.2.237. ISSN  1460-2083. PMID  10607834.
  10. ^ Тераока, Шарон Н .; Телатар, Милхан; Беккер-Катания, Сара; Лян, Тереза; Оненгют, Суна; Толун, Асли; Чесса, Лучиана; Санал, Озден; Бернатовска, Ева (июнь 1999 г.). «Дефекты сплайсинга в гене атаксии-телеангиэктазии, ATM: основные мутации и последствия». Американский журнал генетики человека. 64 (6): 1617–1631. Дои:10.1086/302418. ISSN  0002-9297. ЧВК  1377904. PMID  10330348.
  11. ^ а б Ars, E .; Kruyer, H .; Morell, M .; Плюсы, Э .; Serra, E .; Ravella, A .; Estivill, X .; Лазаро, К. (01.06.2003). «Рецидивирующие мутации в гене NF1 распространены среди пациентов с нейрофиброматозом 1 типа». Журнал медицинской генетики. 40 (6): e82. Дои:10.1136 / jmg.40.6.e82. ISSN  0022-2593. ЧВК  1735494. PMID  12807981.
  12. ^ Crehalet, Hervé; Миллат, Жиль; Альбуиссон, Джульетта; Бонне, Вероник; Руве, Изабель; Руссон, Роберт; Бозон, Доминик (2012-06-05). «Комбинированное использование анализов сплайсинга in silico и in vitro для интерпретации геномных вариантов неизвестного значения при кардиомиопатиях и каннелопатиях». Кардиогенетика. 2 (1): e6. Дои:10.4081 / cardiogenetics.2012.e6. ISSN  2035-8148.
  13. ^ Ваппеншмидт, Барбара; Беккер, Александра А .; Хауке, Ян; Вебер, Юте; Энгерт, Стефани; Кёлер, Юлиана; Каст, Карин; Арнольд, Норберт; Рим, Керстин (11 декабря 2012 г.). "Анализ 30 предполагаемых мутаций сплайсинга BRCA1 в наследственных семьях рака груди и яичников выявляет мутации сайта экзонного сплайсинга, которые ускользают при предсказании Silico". PLOS ONE. 7 (12): e50800. Bibcode:2012PLoSO ... 750800 Вт. Дои:10.1371 / journal.pone.0050800. ISSN  1932-6203. ЧВК  3519833. PMID  23239986.
  14. ^ Барта, Андреа; Шумперли, Даниэль (ноябрь 2010 г.). «Редакция по альтернативному сращиванию и болезни». РНК Биология. 7 (4): 388–389. Дои:10.4161 / rna.7.4.12818. ISSN  1547-6286. PMID  21140604.
  15. ^ Дамиола, Франческа; Шульц, Инес; Barjhoux, Laure; Сорнин, Валери; Дондон, Мари-Габриель; Эон-Марше, Северин; Марку, Морган; Карон, Оливье; Готье-Виллар, Марион (12 ноября 2015 г.). «Мутационный анализ гена PALB2 во французских семьях рака груди». Исследования и лечение рака груди. 154 (3): 463–471. Дои:10.1007 / s10549-015-3625-7. ISSN  0167-6806. PMID  26564480. S2CID  12852074.
  16. ^ Лара, Карлена; Консильер, Нигмет; Перес, Хорхе; Порко, Антониетта (январь 2012 г.). «Мутации BRCA1 и BRCA2 у больных раком груди из Венесуэлы». Биологические исследования. 45 (2): 117–130. Дои:10.4067 / S0716-97602012000200003. ISSN  0716-9760. PMID  23096355.
  17. ^ Mucaki, Eliseos J .; Каминский, Наташа Г .; Перри, Ами М .; Лу, Руйпенг; Laederach, Alain; Халворсен, Мэтью; Knoll, Joan H.M .; Роган, Питер К. (2016-04-11). «Единая аналитическая структура для определения приоритетов некодирующих вариантов с неопределенной значимостью при наследственном раке груди и яичников». BMC Medical Genomics. 9 (1): 19. Дои:10.1186 / s12920-016-0178-5. ISSN  1755-8794. ЧВК  4828881. PMID  27067391.
  18. ^ а б c d Като, Чисе; Фуджи, Кентаро; Араи, Юто; Хацусэ, Хироми; Нагао, Кадзуаки; Такаяма, Ёсинага; Камеяма, Козо; Фудзи, Кацунори; Миясита, Тошиюки (25 августа 2016 г.). «Синдром невоидной базальноклеточной карциномы, вызванный мутациями сплайсинга в гене PTCH1». Семейный рак. 16 (1): 131–138. Дои:10.1007 / s10689-016-9924-2. ISSN  1389-9600. PMID  27561271. S2CID  39665862.
  19. ^ а б КРЕЙМАНН, ЭРИКА ЛОРЕНА; РАТАЙСКАЯ, МАГДАЛЕНА; КУЗНЯЦКАЯ АЛИНА; ДЕМАКОПУЛО, БРЕНДА; СТУКАН, МАЧЕЙ; ЛИМОН, ЯНУШ (2015-10-12). «Новая мутация сплайсинга в гене SLC9A3R1 в опухолях от больных раком яичников». Письма об онкологии. 10 (6): 3722–3726. Дои:10.3892 / ol.2015.3796. ISSN  1792-1074. ЧВК  4665402. PMID  26788197.
  20. ^ а б Веландер, Дженни; Ларссон, Катарина; Бэкдал, Мартин; Харени, Нияз; Сивлер, Тобиас; Браукхофф, Майкл; Седерквист, Питер; Гимм, Оливер (24 сентября 2012). «Интегративная геномика выявляет частые соматические мутации NF1 в спорадических феохромоцитомах». Молекулярная генетика человека. 21 (26): 5406–5416. Дои:10.1093 / hmg / dds402. ISSN  1460-2083. PMID  23010473.
  21. ^ а б c d е Ли, Жасмин; Сяо, Инь-И; Сунь, Ян Юй; Бальдеракки, Ясминка; Кларк, Брэдли; Десани, Джатин; Кумар, Вивек; Саверимуту, Анжела; Победа, Кхин Тан (декабрь 2017 г.). «Распространенность и характеристики синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) у иммигрантов из Азии с колоректальным раком». BMC Рак. 17 (1): 843. Дои:10.1186 / s12885-017-3799-у. ISSN  1471-2407. ЧВК  5729240. PMID  29237405.
  22. ^ а б Дадли, Бет; Brand, Randall E .; Талл, Дарси; Бахари, Натан; Никифорова, Марина Н .; Пай, Ритеш К. (август 2015 г.). «Мутации MLH1 зародышевой линии часто выявляются у пациентов с синдромом Линча с колоректальной и эндометриальной карциномой, демонстрирующих изолированную потерю иммуногистохимической экспрессии PMS2». Американский журнал хирургической патологии. 39 (8): 1114–1120. Дои:10.1097 / па.0000000000000425. ISSN  0147-5185. PMID  25871621. S2CID  26069072.
  23. ^ Mensenkamp, ​​Arjen R .; Vogelaar, Ingrid P .; ван Зельст – Штамс, Венди А.Г .; Гуссенс, Моник; Ouchene, Hicham; Хендрикс-Корнелиссен, Сандра Дж.Б .; Квинт, Майкл П .; Хугербрюгге, Николайн; Нагтегал, Ирис Д. (март 2014 г.). «Соматические мутации в MLH1 и MSH2 являются частой причиной недостаточности восстановления несоответствия в опухолях, подобных синдрому Линча». Гастроэнтерология. 146 (3): 643–646.e8. Дои:10.1053 / j.gastro.2013.12.002. ISSN  0016-5085. PMID  24333619.
  24. ^ Eggington, J.M .; Bowles, K.R .; Moyes, K .; Manley, S .; Esterling, L .; Сайзмор, S .; Rosenthal, E .; Theisen, A .; Саам, Дж. (20 декабря 2013 г.). «Комплексная лабораторная программа для классификации вариантов с неопределенным значением в генах наследственного рака». Клиническая генетика. 86 (3): 229–237. Дои:10.1111 / cge.12315. ISSN  0009-9163. PMID  24304220.
  25. ^ Токи, Цутому; Канезаки, Рика; Кобаяши, Эри; Канеко, Хироши; Сузуки, Микико; Ван, РуНан; Теруи, Киминори; Канегане, Хирокадзу; Маэда, Михо (18 апреля 2013 г.). «Встречающиеся в природе онкогенные мутанты GATA1 с внутренними делециями при временном аномальном миелопоэзе при синдроме Дауна». Кровь. 121 (16): 3181–3184. Дои:10.1182 / кровь-2012-01-405746. ISSN  0006-4971. PMID  23440243.
  26. ^ Хильдебранд, Майкл С .; Кружка, Рик; Газина, Елена В .; Дамиано, Джон А .; Лоуренс, Кейт М .; Даль, Ханс-Хенрик М .; Regan, Brigid M .; Ширер, Эйден Элиот; Смит, Ричард Дж. Х. (03.07.2015). «Мутация PRIMA1: новая причина ночной лобной эпилепсии». Анналы клинической и трансляционной неврологии. 2 (8): 821–830. Дои:10.1002 / acn3.224. ISSN  2328-9503. ЧВК  4554443. PMID  26339676.
  27. ^ van Kuilenburg, André B.P .; Мейер, Юдифь; Mul, Adri N.P.M .; Мейнсма, Рутгер; Шмид, Вероника; Добрич, Дорин; Hennekam, Raoul C.M .; Mannens, Marcel M.A.M .; Кехле, Марион (29 августа 2010 г.). «Внутригенные делеции и глубокая интронная мутация, влияющая на сплайсинг пре-мРНК в гене дигидропиримидиндегидрогеназы, как новые механизмы, вызывающие токсичность 5-фторурацила». Генетика человека. 128 (5): 529–538. Дои:10.1007 / s00439-010-0879-3. ISSN  0340-6717. ЧВК  2955237. PMID  20803296.
  28. ^ Виттлер, Ларс; Хильгер, Алина; Проске, Юдифь; Пеннимпеде, Трейси; Драакен, Маркус; Эберт, Энн-Каролина; Рёш, Вольфганг; Штейн, Раймунд; Нётен, Маркус М. (сентябрь 2012 г.). «Экспрессия на мышах и анализ мутаций гена муциноподобного белка 1 (Parm1), регулируемого андрогеном предстательной железы, кандидата на эписпадию человека». Ген. 506 (2): 392–395. Дои:10.1016 / j.gene.2012.06.082. HDL:11858 / 00-001M-0000-000E-EAEC-E. ISSN  0378-1119. PMID  22766399.
  29. ^ Нисида, Ацуши; Минегиси, Маки; Такеучи, Ацуко; Ниба, Эмма Табе Эко; Авано, Хироюки; Ли, Томоко; Иидзима, Кадзумото; Такэсима, Ясухиро; Мацуо, Масафуми (2 апреля 2015 г.). «Тканево-специфическое сохранение интрона 40 в мРНК зрелого дистрофина». Журнал генетики человека. 60 (6): 327–333. Дои:10.1038 / jhg.2015.24. ISSN  1434-5161. PMID  25833469. S2CID  39542446.
  30. ^ а б Чжан, Кэтрин; Новак, Инга; Рашлоу, Дайан; Галли, Бренда Л .; Ломанн, Дитмар Р. (07.01.2008). «Паттерны ошибочного сплицирования, вызванные мутациями гена RB1 у пациентов с ретинобластомой и ассоциация с фенотипическим выражением». Человеческая мутация. 29 (4): 475–484. Дои:10.1002 / humu.20664. ISSN  1059-7794. PMID  18181215.
  31. ^ Хунг, Чиа-Ченг; Линь, Шин-Ю; Ли, Чиен-Нан; Чен, Чжи-Пин; Линь, Шуан-Пей; Чао, Мэй-Чын; Чиу, Ших-Шин; Су И-Нин (26.05.2011). «Низкая пенетрантность ретинобластомы по мутации p.V654L гена RB1». BMC Medical Genetics. 12 (1): 76. Дои:10.1186/1471-2350-12-76. ISSN  1471-2350. ЧВК  3119181. PMID  21615945.
  32. ^ а б c Фудзивара, Такаюки; Такеда, Норифуми; Хара, Хиронори; Морита, Хироюки; Кишихара, Джун; Инузука, Ре; Яги, Хироки; Маэмура, Соноко; Токо, Харухиро (30.04.2018). «Различные варианты, влияющие на дифференциальный сплайсинг экзона 5 TGFBR1, вызывают либо синдром Лойса-Дитца, либо множественную самовосстанавливающуюся плоскую эпителиому». Европейский журнал генетики человека. 26 (8): 1151–1158. Дои:10.1038 / s41431-018-0127-1. ISSN  1018-4813. ЧВК  6057981. PMID  29706644.
  33. ^ Моррисон, Арианна; Чекалюк, Ивонн; Бакарес, Рубен; Ladanyi, Marc; Чжан, Лиин (01.04.2015). «Миссенс-мутация BAP1 c.2054 A> T (p.E685V) полностью нарушает нормальный сплайсинг посредством создания нового 5 'сайта сплайсинга в клеточной линии мезотелиомы человека». PLOS ONE. 10 (4): e0119224. Bibcode:2015PLoSO..1019224M. Дои:10.1371 / journal.pone.0119224. ISSN  1932-6203. ЧВК  4382119. PMID  25830670.
  34. ^ Рихтер, Тони М; Тонг, Бентон Д; Шольник, Стивен Б. (2005). «Эпигенетическая инактивация и аберрантная транскрипция CSMD1 в клеточных линиях плоскоклеточной карциномы». Cancer Cell International. 5 (1): 29. Дои:10.1186/1475-2867-5-29. ISSN  1475-2867. ЧВК  1239921. PMID  16153303.
  35. ^ а б van der Post, Rachel S .; Vogelaar, Ingrid P .; Мандерс, Пегги; van der Kolk, Lizet E .; Кошки, Аннемике; van Hest, Liselotte P .; Sijmons, Rolf; Aalfs, Cora M .; Ausems, Margreet G.E.M. (Октябрь 2015 г.). «Точность критериев и результатов тестирования наследственного диффузного рака желудка у пациентов с мутацией зародышевой линии в CDH1». Гастроэнтерология. 149 (4): 897–906.e19. Дои:10.1053 / j.gastro.2015.06.003. ISSN  0016-5085. PMID  26072394.
  36. ^ ЧЖУ, МИН; ЧЭНЬ, ХУЙ-МЭЙ; ВАН, Я-ПИН (11 марта 2013 г.). «Миссенс-мутации генов MLH1 и MSH2, обнаруженные у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, связаны с усилителями и глушителями экзонного сплайсинга». Письма об онкологии. 5 (5): 1710–1718. Дои:10.3892 / ol.2013.1243. ISSN  1792-1074. ЧВК  3678577. PMID  23760103.
  37. ^ Кастилья, Даниэле; Пагани, Елена; Альвино, Эстер; Верноль, Патриция; Марра, Джанкарло; Каннаво, Эльда; Йиричны, Йозеф; Замбруно, Джованна; Д'Атри, Стефания (июнь 2003 г.). «Двуаллельная соматическая инактивация гена репарации ошибочного спаривания MLH1 в первичной меланоме кожи». Гены, хромосомы и рак. 37 (2): 165–175. Дои:10.1002 / gcc.10193. ISSN  1045-2257. PMID  12696065.
  38. ^ а б Sidwell, R.U .; Sandison, A .; Wing, J .; Fawcett, H.D .; Seet, JE .; Фишер, С .; Nardo, T .; Стефанини, М .; Леманн, А. (Июль 2006 г.). «Новая мутация в гене XPA, связанная с необычно легкими клиническими проявлениями у пациента, у которого развилась меланома из веретенообразных клеток». Британский журнал дерматологии. 155 (1): 81–88. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2006.07272.x. ISSN  0007-0963. PMID  16792756.
  39. ^ а б Нозу, Кандай; Иидзима, Кадзумото; Кавай, Кадзуо; Нозу, Йошими; Нисида, Ацуши; Такэсима, Ясухиро; Фу, Сюэ Цзюнь; Хашимура, Юя; Кайто, Хироши (10 июля 2009 г.). «Анализ сплайсинга in vivo и in vitro SLC12A1 у пациента с антрональной тубулопатией с потерей соли и интронной мутацией». Генетика человека. 126 (4): 533–538. Дои:10.1007 / s00439-009-0697-7. ISSN  0340-6717. PMID  19513753. S2CID  20181541.
  40. ^ а б Ямагути, Сатору; Шинмура, Казуя; Сайто, Такаяки; Такеношита, Сейичи; Кувано, Хироюки; Йокота, июн (май 2002 г.). «Полиморфизм одного нуклеотида в донорном сайте сплайсинга генов эксцизионной репарации оснований MYH человека приводит к снижению эффективности трансляции его транскриптов». Гены в клетки: посвященные молекулярным и клеточным механизмам. 7 (5): 461–474. Дои:10.1046 / j.1365-2443.2002.00532.x. ISSN  1356-9597. PMID  12056405.
  41. ^ Ли, Жасмин; Сяо, Инь-И; Сунь, Ян Юй; Бальдеракки, Ясминка; Кларк, Брэдли; Десани, Джатин; Кумар, Вивек; Саверимуту, Анджела; Победа, Кхин Тан (декабрь 2017 г.). «Распространенность и характеристики синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) у иммигрантов из Азии с колоректальным раком». BMC Рак. 17 (1): 843. Дои:10.1186 / s12885-017-3799-у. ISSN  1471-2407. ЧВК  5729240. PMID  29237405.
  42. ^ Молес-Фернандес, Алехандро; Дуран-Лозано, Лаура; Монтальбан, Джемма; Бонаш, Сандра; Лопес-Перолио, Ирен; Менендес, Мирейя; Сантамаринья, Марта; Бехар, Ракель; Бланко, Ана (2018). "Вычислительные инструменты для прогнозирования дефектов сплайсинга в генах рака груди / яичников: насколько они эффективны при прогнозировании изменений РНК?". Границы генетики. 9: 366. Дои:10.3389 / fgene.2018.00366. ISSN  1664-8021. ЧВК  6134256. PMID  30233647.
  43. ^ Чжан, Сиди; Samocha, Kaitlin E .; Ривас, Мануэль А .; Karczewski, Konrad J .; Дали, Эмма; Шмандт, Бен; Нил, Бенджамин М .; MacArthur, Daniel G .; Дэли, Марк Дж. (2018-07-01). «Специфичная для оснований мутационная непереносимость вблизи сайтов сплайсинга проясняет роль несущественных нуклеотидов сплайсинга». Геномные исследования. 28 (7): 968–974. Дои:10.1101 / гр.231902.117. ISSN  1088-9051. ЧВК  6028136. PMID  29858273.
  44. ^ Bayés, M .; Hartung, A.J .; Ezer, S .; Pispa, J .; Thesleff, I .; Шривастава, А.К .; Кере, Дж. (Октябрь 1998 г.). «Ген ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA) подвергается альтернативному сплайсингу и кодирует эктодисплазин-A с делеционными мутациями в коллагеновых повторах». Молекулярная генетика человека. 7 (11): 1661–1669. Дои:10.1093 / hmg / 7.11.1661. ISSN  0964-6906. PMID  9736768.
  45. ^ Киёзуми, Йошими; Мацубаяси, Хироюки; Хориучи, Ясуэ; Оиси, Такума; Абэ, Масато; Охнами, Сумико; Наруока, Аканэ; Кусухара, Масатоши; Ямагути, Кен (23.04.2018). «Новый интронный вариант MLH1 у молодого японского пациента с синдромом Линча». Вариация генома человека. 5 (1): 3. Дои:10.1038 / s41439-018-0002-1. ISSN  2054-345X. ЧВК  5938003. PMID  29760937.
  46. ^ Хумар, Бостьян; Торо, Туми; Грациано, Франческо; Мюллер, Хансьякоб; Добби, Зузана; Гуанг-Ян, Хан; Eng, Charis; Хэмпел, Хизер; Гилберт, Дейл (май 2002 г.). «Новые мутации CDH1 зародышевой линии в семьях наследственного диффузного рака желудка». Человеческая мутация. 19 (5): 518–525. Дои:10.1002 / humu.10067. ISSN  1098-1004. PMID  11968084.
  47. ^ Беккер, А. Дж .; Löbach, M .; Klein, H .; Normann, S .; Nöthen, M. M .; фон Деймлинг, А .; Mizuguchi, M .; Elger, C.E .; Шрамм, Дж. (Март 2001 г.). «Мутационный анализ генов TSC1 и TSC2 в ганглиоглиомах». Невропатология и прикладная нейробиология. 27 (2): 105–114. Дои:10.1046 / j.0305-1846.2001.00302.x. ISSN  0305-1846. PMID  11437991.
  48. ^ Шик, Волкер; Майорес, Майкл; Энгельс, Гудрун; Спитони, Сильвия; Кох, Аренд; Elger, Christian E .; Симон, Матиас; Кноббе, Кристиана; Блюмке, Ингмар (30 сентября 2006 г.). «Активация Akt, независимая от мутаций генов-супрессоров опухолей PTEN и CTMP при фокальных корковых дисплазиях, связанных с эпилепсией, по типу Тейлора». Acta Neuropathologica. 112 (6): 715–725. Дои:10.1007 / s00401-006-0128-y. ISSN  0001-6322. PMID  17013611. S2CID  35008161.
  49. ^ Эштон-Пролла, Патрисия; Weitzel, Джеффри Н .; Герцог, Йозеф; Ногейра, Соня Тереза ​​душ Сантуш; Мигель, Диего; Бернарди, Прицила; Шварц, Ида В. Д .; Синтра, Терезинья Саркис; Гуиндалини, Родриго С. К. (15.06.2018). «Мутационный ландшафт зародышевой линии BRCA1 и BRCA 2 в Бразилии». Научные отчеты. 8 (1): 9188. Bibcode:2018НатСР ... 8.9188П. Дои:10.1038 / s41598-018-27315-2. ISSN  2045-2322. ЧВК  6003960. PMID  29907814.
  50. ^ Мюллер, Даниэль; Мазойер, Сильви; Стоппа-Лионне, Доминик; Синильникова Ольга М .; Андрие, Надин; Фрикер, Жан-Пьер; Биньон, Ив-Жан; Лонги, Мишель; Лассет, Кристина (01.12.2015). «Мутационный анализ гена PALB2 во французских семьях рака груди». Исследования и лечение рака груди. 154 (3): 463–471. Дои:10.1007 / s10549-015-3625-7. ISSN  1573-7217. PMID  26564480. S2CID  12852074.
  51. ^ Масунага, Такудзи; Огава, Джунки; Акияма, Масаси; Нисикава, Такедзи; Симидзу, Хироши; Ишико, Акира (2017). «Составная гетерозиготность для новых мутаций сайта сплайсинга ITGA6 при летальном соединительном буллезном эпидермолизе с атрезией привратника». Журнал дерматологии. 44 (2): 160–166. Дои:10.1111/1346-8138.13575. ISSN  1346-8138. PMID  27607025. S2CID  3934121.
  52. ^ Хансен, Томас В.О.; Nielsen, Finn C .; Гердес, Анн-Мари; Ousager, Lilian B .; Дженсен, Уффе Б .; Скайтт, Анн-Бин; Альбрехтсен, Андерс; Россинг, Мария (февраль 2017 г.). «Генетический скрининг гена FLCN идентифицирует шесть новых вариантов и датскую мутацию-основатель». Журнал генетики человека. 62 (2): 151–157. Дои:10.1038 / jhg.2016.118. ISSN  1435–232X. PMID  27734835. S2CID  24558301.
  53. ^ Чжан, Лиин; Ladanyi, Marc; Бакарес, Рубен; Чекалюк, Ивонн; Моррисон, Арианна (01.04.2015). «Миссенс-мутация BAP1 c.2054 A> T (p.E685V) полностью нарушает нормальный сплайсинг посредством создания нового 5 'сайта сплайсинга в клеточной линии мезотелиомы человека». PLOS ONE. 10 (4): e0119224. Bibcode:2015PLoSO..1019224M. Дои:10.1371 / journal.pone.0119224. ISSN  1932-6203. ЧВК  4382119. PMID  25830670.
  54. ^ Оненгут-Гумуску, Суна; Бакнер, Джейн Х .; Конканнон, Патрик (01.10.2006). «Основанный на гаплотипах анализ локуса PTPN22 при диабете 1 типа». Сахарный диабет. 55 (10): 2883–2889. Дои:10.2337 / db06-0225. ISSN  0012-1797. PMID  17003357.
  55. ^ Kralovicova, J .; Christensen, M. B .; Воречовский, И. (01.09.2005). «Смещенное распределение экзонов / интронов криптических и de novo 3 'сайтов сплайсинга». Исследования нуклеиновых кислот. 33 (15): 4882–4898. Дои:10.1093 / нар / gki811. ISSN  0305-1048. ЧВК  1197134. PMID  16141195.
  56. ^ Дженсен, Гонконг; Дженсен, LG; Холст, Ху; Андреасен, Ph; Hansen, Ps; Larsen, Ml; Колвраа, S; Болунд, L; Грегерсен, Н. (ноябрь 1999 г.). «Нормолипидемия и гиперхолестеринемия у лиц, гетерозиготных по одной и той же мутации сайта сплайсинга 1592 + 5GA в гене рецептора липопротеинов низкой плотности». Клиническая генетика. 56 (5): 379–389. Дои:10.1034 / j.1399-0004.1999.560506.x. ISSN  0009-9163. PMID  10668928.
  57. ^ Аль-Хатиб, Аля; Захри, Мохд К.; Mohamed, Mohd S; Sasongko, Teguh H; Ибрагим, Сухайри; Юсоф, Зуркурнай; Зилфалил, Бен А (19 марта 2011 г.). «Анализ вариаций последовательности гена рецептора липопротеинов низкой плотности среди малазийских пациентов с семейной гиперхолестеринемией». BMC Medical Genetics. 12 (1): 40. Дои:10.1186/1471-2350-12-40. ISSN  1471-2350. ЧВК  3071311. PMID  21418584.
  58. ^ а б Рока, X (2003-11-01). «Внутренние различия между аутентичными и загадочными 5 'сайтами сращивания». Исследования нуклеиновых кислот. 31 (21): 6321–6333. Дои:10.1093 / нар / гкг830. ISSN  1362-4962. ЧВК  275472. PMID  14576320.
  59. ^ Nijbroek, G .; Sood, S .; Макинтош, I .; Francomano, C.A .; Bull, E .; Pereira, L .; Рамирес, Ф .; Pyeritz, R.E .; Дитц, Х.С. (июль 1995 г.). «Пятнадцать новых мутаций FBN1, вызывающих синдром Марфана, обнаружены с помощью гетеродуплексного анализа геномных ампликонов». Американский журнал генетики человека. 57 (1): 8–21. ISSN  0002-9297. ЧВК  1801235. PMID  7611299.
  60. ^ а б Фредерик, Мелисса Яна; Хамроун, Далил; Фэвр, Лоуренс; Буало, Екатерина; Жондо, Гийом; Клаустр, Мирей; Беруд, Кристоф; Колло-Беруд, Гвенаэль (январь 2008 г.). «Новая локус-специфическая база данных (LSDB) для мутаций в гене TGFBR2: UMD-TGFBR2» (PDF). Человеческая мутация. 29 (1): 33–38. Дои:10.1002 / humu.20602. ISSN  1059-7794. PMID  17935258.
  61. ^ Шварце, Ульрике; Хата, Рю-Ичиро; McKusick, Victor A .; Шинкай, Хироши; Хойм, Х. Юджин; Pyeritz, Reed E .; Байерс, Питер Х. (май 2004 г.). «Редкая аутосомно-рецессивная сердечная клапанная форма синдрома Элерса-Данлоса - результат мутаций в гене COL1A2, которые активируют нонсенс-опосредованный путь распада РНК». Американский журнал генетики человека. 74 (5): 917–930. Дои:10.1086/420794. ISSN  0002-9297. ЧВК  1181985. PMID  15077201.
  62. ^ Яэскеляйнен, Пертти; Куусисто, Йоханна; Миеттинен, Райя; Кярккяйнен, Пяйви; Кярккяйнен, Сату; Хейккинен, Сами; Пелтола, Паула; Пихлаямяки, Юсси; Ваухконен, Илкка (4 ноября 2002 г.). «Мутации в гене сердечного миозин-связывающего протеина С являются основной причиной семейной гипертрофической кардиомиопатии в восточной Финляндии». Журнал молекулярной медицины. 80 (7): 412–422. Дои:10.1007 / s00109-002-0323-9. ISSN  0946-2716. PMID  12110947. S2CID  7089974.
  63. ^ Attanasio, M; Лапини, I; Евангелисти, L; Лукарини, L; Джусти, B; Porciani, MC; Fattori, R; Аничини, C; Аббате, Р. (2008-04-23). «Скрининг мутации FBN1 у пациентов с синдромом Марфана и родственными расстройствами: обнаружение 46 новых мутаций FBN1». Клиническая генетика. 74 (1): 39–46. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2008.01007.x. ISSN  0009-9163. PMID  18435798.
  64. ^ Кремерс, Ф. (1998-03-01). «Аутосомно-рецессивный пигментный ретинит и дистрофия колбочек, вызванная мутациями сайта сплайсинга в гене болезни Штаргардта ABCR». Молекулярная генетика человека. 7 (3): 355–362. Дои:10,1093 / чмг / 7.3.355. ISSN  1460-2083. PMID  9466990.
  65. ^ Dash, D P; Джордж, S; О'При, Д; Бернс, Д; Набили, S; Доннелли, Ю; Hughes, A E; Сильвестри, G; Джексон, Дж (18 сентября 2009 г.). «Мутационный скрининг VSX1 у пациентов с кератоконусом из европейской популяции». Глаз. 24 (6): 1085–1092. Дои:10.1038 / eye.2009.217. ISSN  0950-222X. PMID  19763142.
  66. ^ Коффи, Элисон Дж .; Brooksbank, Роберт А .; Брандау, Оливер; Оохаши, Тошитака; Хауэлл, Гарет Р .; Пока, Жаклин М .; Кан, Энтони П .; Дарем, Джиллиан; Хит, Пол (октябрь 1998 г.).«Ответ хозяина на инфекцию EBV при Х-сцепленном лимфопролиферативном заболевании является результатом мутаций в гене, кодирующем SH2-домен». Природа Генетика. 20 (2): 129–135. Дои:10.1038/2424. ISSN  1061-4036. PMID  9771704. S2CID  9347438.
  67. ^ Бенет-Пажес, Анна; Орлик, Питер; Стром, Тим М .; Лоренц-Депьерё, Беттина (2004-12-08). «Миссенс-мутация FGF23 вызывает семейный опухолевый кальциноз с гиперфосфатемией». Молекулярная генетика человека. 14 (3): 385–390. Дои:10.1093 / hmg / ddi034. ISSN  1460-2083. PMID  15590700.
  68. ^ Палмеро, Эденир Инез; Карраро, Дирсе Мария; Алемар, Барбара; Морейра, Мигель Анджело Мартинс; Рибейру-дос-Сантуш, Андреа; Абэ-Сандес, Киёко; Гальвао, Энрике Кампос Рейс; Рейс, Руи Мануэль; де Падуа Соуза, Криштиану (15.06.2018). «Мутационный ландшафт зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 в Бразилии». Научные отчеты. 8 (1): 9188. Bibcode:2018НатСР ... 8.9188П. Дои:10.1038 / s41598-018-27315-2. ISSN  2045-2322. ЧВК  6003960. PMID  29907814.
  69. ^ Майя, София; Кардосо, Марта; Пинто, Педро; Пиньейру, Мануэла; Сантос, Катарина; Пейшото, Ана; Бенту, Мария Хосе; Оливейра, Хорхе; Энрике, Руи (15.07.2015). «Идентификация двух новых мутаций HOXB13 зародышевой линии у португальских пациентов с раком простаты». PLOS ONE. 10 (7): e0132728. Bibcode:2015PLoSO..1032728M. Дои:10.1371 / journal.pone.0132728. ISSN  1932-6203. ЧВК  4503425. PMID  26176944.
  70. ^ Россинг, Мария; Альбрехтсен, Андерс; Скайтт, Анн-Бин; Дженсен, Уффе Б; Усагер, Лилиан Б; Гердес, Анн-Мари; Nielsen, Finn C; Хансен, Томас В.О. (13.10.2016). «Генетический скрининг гена FLCN идентифицирует шесть новых вариантов и датскую мутацию-основатель». Журнал генетики человека. 62 (2): 151–157. Дои:10.1038 / jhg.2016.118. ISSN  1434-5161. PMID  27734835. S2CID  24558301.
  71. ^ Аль-Хатиб, Аля; Хамзан, Нур Сухана; Разали, Рафеза; Фремминг, Габриэле Анисах; Рахман, Тухайра; Пэн, Хох Бун; Навави, Хапиза (10 сентября 2016 г.). «Генетическое исследование гена рецептора липопротеина низкой плотности и гена аполипопротеина B-100 среди малазийских пациентов с семейной гиперхолестеринемией». Международный архив медицины. 9. Дои:10.3823/2053. ISSN  1755-7682.
  72. ^ Хирано, Макито; Сатаке, Ватару; Ихара, Кенджи; Цугэ, Икуя; Кондо, Сюдзи; Саида, Кен; Бецуи, Хироюки; Окубо, Казухиро; Сакамото, Хикару (01.09.2015). «Первое общенациональное исследование и генетический анализ синдрома Барде-Бидла в Японии». PLOS ONE. 10 (9): e0136317. Bibcode:2015PLoSO..1036317H. Дои:10.1371 / journal.pone.0136317. ISSN  1932-6203. ЧВК  4556711. PMID  26325687.
  73. ^ Лаугель-Хаушальтер, Вирджиния; Моркмуед, Супавич; Stoetzel, Corinne; Жоффруа, Вероник; Мюллер, Жан; Боланд, Энн; Делез, Жан-Франсуа; Ченнен, Кирсли; Питифат, Варануч (2018). «Генетические данные, подтверждающие роль кальциевого канала, CACNA1S, в формировании бугров и корня зуба». Границы физиологии. 9: 1329. Дои:10.3389 / fphys.2018.01329. ISSN  1664-042X. ЧВК  6170876. PMID  30319441.
  74. ^ Абделькрим, Эльсайед; Акелла, Радха Рама Деви; Дэйв, Уша; Разумный, Судхир; Оцука, Хироки; Сасай, Хидео; Аояма, Юка; Накама, Мина; Охниши, Хиденори (2016-12-08), «Клинические и мутационные характеристики десяти индийских пациентов с дефицитом бета-кетотиолазы», Отчеты JIMD, Springer Berlin Heidelberg, 35: 59–65, Дои:10.1007/8904_2016_26, ISBN  9783662558324, ЧВК  5585108, PMID  27928777
  75. ^ Йылдыз Бёлюкбаши, Эсра; Афзал, Мухаммед; Мумтаз, Сара; Ахмад, Нафис; Малик, Саджид; Толун, Аслыхан (21.06.2017). «Прогрессирующий SCAR14 с нечеткой речью, задержкой в ​​развитии, тремором и поведенческими проблемами, вызванными гомозиготной делецией домена гомологии плекстрина SPTBN2». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 173 (9): 2494–2499. Дои:10.1002 / ajmg.a.38332. ISSN  1552-4825. PMID  28636205. S2CID  5586800.
  76. ^ Щепанская, Мария; Занев, Марцин; Рекер, Флориан; Мизерская-Васяк, Малгожата; Залуска-Лесневская, Ига; Килис-Пструзинская, Катаржина; Адамчик, Петр; Завадски, Ян; Павлачик, Кшиштоф (октябрь 2015 г.). «Вмятина у детей: диагностические и терапевтические аспекты». Клиническая нефрология. 84 (4): 222–230. Дои:10.5414 / CN108522. ISSN  0301-0430. PMID  26308078.
  77. ^ Норис, Марина; Ремуцци, Джузеппе (2009-10-22). «Атипичный гемолитико-уремический синдром». Медицинский журнал Новой Англии. 361 (17): 1676–1687. Дои:10.1056 / nejmra0902814. ISSN  0028-4793. PMID  19846853.
  78. ^ «Генетика возрастной дегенерации желтого пятна и болезни Штаргардта в популяциях Южной Африки». Рамесар, Раджкумар, Робертс, Лиза. 2016 г. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)CS1 maint: другие (ссылка на сайт)
  79. ^ а б c d е ж г Шапиро, М. Б.; Senapathy, P (1987-09-11). «Соединения сплайсинга РНК различных классов эукариот: статистика последовательностей и функциональное значение в экспрессии генов». Исследования нуклеиновых кислот. 15 (17): 7155–7174. Дои:10.1093 / nar / 15.17.7155. ISSN  0305-1048. ЧВК  306199. PMID  3658675.
  80. ^ Spirio, L .; Olschwang, S .; Groden, J .; Робертсон, М .; Samowitz, W .; Joslyn, G .; Gelbert, L .; Thliveris, A .; Карлсон, М. (1993-12-03). «Аллели гена APC: ослабленная форма семейного полипоза». Ячейка. 75 (5): 951–957. Дои:10.1016/0092-8674(93)90538-2. ISSN  0092-8674. PMID  8252630.
  81. ^ Давуди-Семироми, Абдореза; Ланьон, Джордж В .; Дэвидсон, Розмари; Коннор, Майкл Дж. (2000-11-06). «Аберрантный сплайсинг РНК в гене hMSH2: молекулярная идентификация трех аберрантных РНК у шотландских пациентов с колоректальным раком на западе Шотландии». Американский журнал медицинской генетики. 95 (1): 49–52. Дои:10.1002 / 1096-8628 (20001106) 95: 1 <49 :: aid-ajmg10> 3.0.co; 2-п.. ISSN  1096-8628. PMID  11074494.
  82. ^ Уитток, Нил Винсент; Шер, Каррон; Золото, Исаак; Либман, Виталия; Рейш, Орит (ноябрь 2011 г.). «Мутация основателя сайта сплайсинга COL17A1, приводящая к генерализованному атрофическому доброкачественному буллезному эпидермолизу в расширенной инбредной палестинской семье из Израиля». Генетика в медицине. 5 (6): 435–439. Дои:10.1097 / 01.gim.0000096494.61125.d8. ISSN  1098-3600. PMID  14614394.
  83. ^ ван ден Херк, Хосе А. Дж. М .; van de Pol, Dorien J. R .; Виссинджер, Бернд; ван Дриэль, Марк А .; Hoefsloot, Lies H .; de Wijs, Ilse J .; ван ден Борн, Л. Ингеборг; Heckenlively, John R .; Бруннер, Хан Г. (25 июня 2003 г.). «Новые типы мутации в гене хориидеремии (CHM): полноразмерная вставка L1 и интронная мутация, активирующая криптический экзон». Генетика человека. 113 (3): 268–275. Дои:10.1007 / s00439-003-0970-0. ISSN  0340-6717. PMID  12827496. S2CID  23750723.
  84. ^ Кесарвани, А. К.; Рамирес, О; Гупта, А. К.; Ян, Х; Мурти, Т; Минелла, Эй-Си; Пиллаи, М М (2016-08-15). «Связанные с раком мутанты SF3B1 распознают недоступные иначе скрытые 3'-сайты сплайсинга во вторичных структурах РНК». Онкоген. 36 (8): 1123–1133. Дои:10.1038 / onc.2016.279. ISSN  0950-9232. ЧВК  5311031. PMID  27524419.
  85. ^ Infante, Joana B .; Алвелос, Мария I .; Бастос, Маргарида; Каррильо, Франсиско; Лемос, Мануэль К. (январь 2016 г.). «Синдром полной нечувствительности к андрогенам, вызванный новой мутацией донорского сайта сплайсинга и активацией скрытого донорского сайта сплайсинга в гене рецептора андрогенов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 155 (Pt A): 63–66. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.09.042. ISSN  0960-0760. PMID  26435450. S2CID  33393364.
  86. ^ Niba, E .; Nishuda, A .; Tran, V .; Ву, Д .; Matsumoto, M .; Awano, H .; Ли, Т .; Takeshima, Y .; Нисио, Х. (июнь 2016 г.). «Активация скрытого сайта сплайсинга мутацией донорного сайта сплайсинга интрона 64 дистрофина определяется регуляторными элементами сплайсинга интронов». Нервно-мышечные расстройства. 26: S96. Дои:10.1016 / j.nmd.2016.06.042. ISSN  0960-8966. S2CID  54267534.
  87. ^ Салас, Пилар Карраско; Росалес, Хосе Мигель Лезана; Милла, Кармен Пальма; Монтьель, Хавьер Лопес; Силес, Хуан Лопес (27 августа 2015 г.). «Новая мутация в гене β-спектрина вызывает активацию скрытого сайта 5'-сплайсинга и создание сайта 3'-сплайсинга de novo». Вариация генома человека. 2 (1): 15029. Дои:10.1038 / hgv.2015.29. ISSN  2054-345X. ЧВК  4785562. PMID  27081538.
  88. ^ Када, Талал; Финлейсон, Джилл; Жоли, Филипп; Гассемифар, Реза (25 ноября 2013 г.). «Молекулярный и клеточный анализ новой мутации HBA2 (HBA2: c.94A> G) показывает активацию зашифрованного сайта сплайсинга и генерацию кодона преждевременного завершения». Гемоглобин. 38 (1): 13–18. Дои:10.3109/03630269.2013.858639. ISSN  0363-0269. PMID  24274170. S2CID  28120011.
  89. ^ Ши, Сяо-Сяо; Хуан Юань-Цзе; Бегум, Махфудж-Ара; Чжу, Му-Фэй; Ли, Фэй-Цян; Чжан, Минь-Цзин; Чжоу, Вэнь-Ву; Мао, Кунгуй; Чжу, Цзэн-Жун (18.01.2018). «Нейтральная церамидаза, NlnCDase, участвует в стрессовых реакциях коричневой цикадки, Nilaparvata lugens (Stål)». Научные отчеты. 8 (1): 1130. Bibcode:2018НатСР ... 8.1130S. Дои:10.1038 / с41598-018-19219-у. ISSN  2045-2322. ЧВК  5773612. PMID  29348442.
  90. ^ а б Гаспарини, Фабио; Скобо, Татьяна; Бенато, Франческа; Джоаккини, Джорджия; Воскобойник, Айелет; Карневали, Олиана; Манни, Лючия; Валле, Луиза Далла (01.02.2016). «Характеристика Ambra1 в бесполом цикле хордовых беспозвоночных, колониальной оболочки Botryllus schlosseri и филогенетический анализ группы белков у Bilateria». Молекулярная филогенетика и эволюция. 95: 46–57. Дои:10.1016 / j.ympev.2015.11.001. ISSN  1055-7903. PMID  26611831.
  91. ^ а б Марах, Саманта; Миллер, Рональд А .; Bessling, Seneca L .; Ван, Гуанлян; Крюк, Пол В .; МакКаллион, Эндрю С. (29.08.2014). «Rbm24a и Rbm24b необходимы для нормального сомитогенеза». PLOS ONE. 9 (8): e105460. Bibcode:2014PLoSO ... 9j5460M. Дои:10.1371 / journal.pone.0105460. ISSN  1932-6203. ЧВК  4149414. PMID  25170925.
  92. ^ а б Джулиант, Сильви; Хардуин-Леперс, Анна; Монжаре, Франсуа; Като, Беатрис; Вайолет, Мари-Люс; Серути, Пьер; Озил, Анник; Дуонор-Серети, Мартина (21.10.2014). "Ген α1,6-фукозилтрансферазы (fut8) из линии клеток чешуекрылых насекомых Sf9: взгляд на эволюцию fut8". PLOS ONE. 9 (10): e110422. Bibcode:2014PLoSO ... 9k0422J. Дои:10.1371 / journal.pone.0110422. ISSN  1932-6203. ЧВК  4204859. PMID  25333276.
  93. ^ Хупер, Джон Д .; Кампаньоло, Луиза; Goodarzi, Goodarz; Truong, Tony N .; Стульманн, Хайди; Куигли, Джеймс П. (2003-08-01). «Матриптаза-2 мыши: идентификация, характеристика и сравнительный анализ экспрессии мРНК с мышиным гепсином во взрослых и эмбриональных тканях». Биохимический журнал. 373 (3): 689–702. Дои:10.1042 / bj20030390. ISSN  0264-6021. ЧВК  1223555. PMID  12744720.
  94. ^ а б Сюэ, Чэньсяо; Чжан, Huawei; Линь Цюпэн; Фан, Ронг; Гао, Кайся (27.09.2018). «Управление сплайсингом мРНК путем редактирования оснований в растениях». Наука Китай Науки о жизни. 61 (11): 1293–1300. Дои:10.1007 / s11427-018-9392-7. ISSN  1674-7305. PMID  30267262. S2CID  52883232.
  95. ^ а б Михалко, Ярослав; Реннер, Таня; Месарош, Патрик; Соча, Питер; Моравчикова, Яна; Блехова, Альжбета; Либантова, Яна; Полоньева, Зузана; Матушикова, Ильдико (31.08.2016). «Молекулярная характеристика и эволюция плотоядной росянки (Drosera rotundifolia L.) класса V β-1,3-глюканазы». Planta. 245 (1): 77–91. Дои:10.1007 / s00425-016-2592-5. ISSN  0032-0935. PMID  27580619. S2CID  23450167.
  96. ^ а б Wongkantrakorn, N .; Дуангсрисай, С. (15.02.2015). «Уровень мРНК NAD-SDH регулируется посредством сплайсинга РНК сахарами и фитогормонами». Российский журнал физиологии растений. 62 (2): 279–282. Дои:10.1134 / s1021443715010161. ISSN  1021-4437. S2CID  5619745.
  97. ^ Фен, Цзяюэ; Ли, Цзин; Лю, Хун; Гао, Цинхуа; Дуань, Кэ; Цзоу, Чжижун (2012-10-03). «Выделение и характеристика кальций-зависимого гена протеинкиназы, FvCDPK1, реагирующего на абиотический стресс в лесной землянике (Fragaria vesca)». Репортер по молекулярной биологии растений. 31 (2): 443–456. Дои:10.1007 / s11105-012-0513-8. ISSN  0735-9640. S2CID  14378361.
  98. ^ Филипп, Анна; Шьямаладеви, Дивья П .; Chakravarthi, M .; Gopinath, K .; Субрамониан, Н. (19.03.2013). «5'-регуляторная область гена убиквитина 2 из Porteresia coarctata создает эффективные промоторы для экспрессии трансгена в однодольных и двудольных». Отчеты о растительных клетках. 32 (8): 1199–1210. Дои:10.1007 / s00299-013-1416-3. ISSN  0721-7714. PMID  23508257. S2CID  12170634.
  99. ^ а б c Senapathy, P (апрель 1986 г.). «Происхождение эукариотических интронов: гипотеза, основанная на статистике распределения кодонов в генах, и ее последствия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 83 (7): 2133–2137. Bibcode:1986ПНАС ... 83.2133С. Дои:10.1073 / pnas.83.7.2133. ISSN  0027-8424. ЧВК  323245. PMID  3457379.
  100. ^ а б c d Senapathy, P (февраль 1988 г.). «Возможная эволюция сигналов сплайс-соединения в генах эукариот из стоп-кодонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (4): 1129–1133. Bibcode:1988ПНАС ... 85.1129С. Дои:10.1073 / pnas.85.4.1129. ISSN  0027-8424. ЧВК  279719. PMID  3422483.
  101. ^ Информация, Reed Business (1986-06-26). Новый ученый. Деловая информация компании Reed.
  102. ^ Информация, Reed Business (1988-03-31). Новый ученый. Деловая информация компании Reed.
  103. ^ «Пересмотр пяти алгоритмов сайтов сплайсинга, используемых в клинической генетике». Наши 2 SNP ... ®. 2018-04-26. Получено 2018-11-27.
  104. ^ Бхаси, Ашвини; Панди, Рам Винай; Утарасами, Сурия Прабха; Senapathy, Periannan (2007-03-07). «EuSplice: единый ресурс для анализа сигналов сплайсинга и альтернативного сплайсинга в эукариотических генах». Биоинформатика. 23 (14): 1815–1823. Дои:10.1093 / биоинформатика / btm084. ISSN  1460-2059. PMID  17344236.
  105. ^ Бхаси, Ашвини; Филип, Филдж; Sreedharan, Vipin T .; Senapathy, Periannan (июль 2009 г.). «AspAlt: инструмент для межбазового, межгеномного и индивидуального сравнительного анализа альтернативной транскрипции и альтернативного сплайсинга у 46 эукариот». Геномика. 94 (1): 48–54. Дои:10.1016 / j.ygeno.2009.02.006. ISSN  0888-7543. PMID  19285128.
  106. ^ Бхаси, Ашвини; Филип, Филдж; Маникандан, Вину; Senapathy, Periannan (2008-11-04). «ExDom: интегрированная база данных для сравнительного анализа экзон-интронных структур белковых доменов у эукариот». Исследования нуклеиновых кислот. 37 (Suppl_1): D703 – D711. Дои:10.1093 / nar / gkn746. ISSN  1362-4962. ЧВК  2686582. PMID  18984624.
  107. ^ Бхаси, Ашвини; Сеналик, Дуг; Саймон, Филипп В .; Кумар, Браджендра; Маникандан, Вину; Филип, Филдж; Senapathy, Periannan (2010). «RoBuST: интегрированный ресурс по геномике семейств корнеплодов и луковиц Apiaceae и Alliaceae». BMC Биология растений. 10 (1): 161. Дои:10.1186/1471-2229-10-161. ISSN  1471-2229. ЧВК  3017783. PMID  20691054.
  108. ^ Дорман, Нижнее (июнь 2009 г.). «Цитаты». Биотехнологии. 46 (7): 495. Дои:10.2144/000113175. ISSN  0736-6205.