SULF1 - SULF1

SULF1
Идентификаторы
ПсевдонимыSULF1, HSULF-1, SULF-1, сульфатаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 610012 MGI: 2138563 ГомолоГен: 49408 Генные карты: SULF1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение SULF1
Геномное расположение SULF1
Группа8q13.2-q13.3Начинать69,466,624 бп[1]
Конец69,660,915 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SULF1 212354 at fs.png

PBB GE SULF1 212353 at fs.png

PBB GE SULF1 212344 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

23213

240725

Ансамбль

ENSG00000137573

ENSMUSG00000016918

UniProt

Q8IWU6

Q8K007

RefSeq (мРНК)

NM_001128204
NM_001128205
NM_001128206
NM_015170

NM_001198565
NM_001198566
NM_172294

RefSeq (белок)

NP_001121676
NP_001121677
NP_001121678
NP_055985

NP_001185494
NP_001185495
NP_758498

Расположение (UCSC)Chr 8: 69.47 - 69.66 МбChr 1: 12.69 - 12.86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сульфатаза 1, также известный как SULF1, является фермент который у человека кодируется SULF1 ген.[5]

Гепарансульфат протеогликаны (HSPG ) вести себя как корецепторы для многочисленных гепарин-связывающих факторов роста и цитокины и участвуют в клеточная сигнализация. Гепарансульфат 6-O-эндо-сульфатазы, такие как SULF1, селективно удаляют 6-O-сульфатные группы из гепарансульфат. Эта активность модулирует эффекты гепарансульфата, изменяя сайты связывания для сигнальных молекул.[5]

Функция

Гепарансульфатные протеогликаны (HSPG) широко экспрессируются в большинстве тканей почти всех многоклеточных видов.[6] Функция HSPG выходит за рамки обеспечения внеклеточный матрикс (ЕСМ) структура и каркас для клеток. Они являются неотъемлемыми регуляторами основных клеточных сигнальных путей, влияющих на рост клеток, распространение, дифференциация, и миграция. Хотя коровый белок важен, большие цепи гепарансульфата (HS), отходящие от сердцевины, ответственны за большую часть передачи сигналов рецептора. Цепи HS представляют собой гетерогенные структуры, которые различаются конкретным и условным контекстом клетки. Особое значение имеет паттерн сульфатирования HS, который когда-то считался статичным после биосинтеза HS в Гольджи. Однако эта парадигма изменилась после открытия двух внеклеточных 6-O-S глюкозаминоарилсульфатаз, Sulf1 и Sulf2. Эти два фермента обеспечивают быструю внеклеточную модификацию содержания сульфатов в HSPG, влияя на передачу сигналов с участием Шшш, Wnt, BMP, FGF, VEGF, HB-EGF, GDNF, и HGF. Кроме того, Sulfs может осуществлять другой уровень регуляции состава HS путем подавления или повышения активности ферментов биосинтеза HS, присутствующих в Golgi, посредством тех же самых сигнальных путей, которые они модифицируют.

Открытие

До клонирования и характеризации Sulf1 и Sulf2, состав HS считался неизменным после локализации на поверхности клетки.[7] Однако это изменилось, когда перепел ортолог Sulf1, QSulf1, был идентифицирован на экране для Соник ежик (Shh) гены ответа активируются при образовании сомитов у эмбрионов перепелов.[8] Анализ выравнивания последовательностей показывает, что QSsulf1 гомологичен лизосомным N-ацетилглюкозаминсульфатазам (G6-сульфатазам), которые катализируют гидролиз 6-O сульфатов из N-ацетилглюкозаминов гепарансульфата во время деградации HSPG.[8] В отличие от лизосомальных активных сульфатаз, QSulf1 локализуется исключительно на поверхности клетки за счет гидрофильного взаимодействия с компонентом внешней мембраны, не являющимся гепарансульфатом, и является ферментативно активным при нейтральном pH.[8] Заменяя каталитически активные цистеины на аланин, тем самым блокируя образование N-формилглицина, они обнаружили, что QSulf1 отвечает за высвобождение Wingless (Wnt) из цепей HS, чтобы активировать Завитые рецептор; это было первое доказательство того, что внеклеточный сульф способен модифицировать HS и, следовательно, передачу сигналов в клетке.[8] За общей структурой QSulf внимательно следят его ортологи и паралоги, включая человека и мышь. Человеческие и мышиные ортологи QSulf1, HSulf1 и MSulf1, соответственно, были клонированы и охарактеризованы после открытия QSulf1.[9] Кроме того, с помощью анализа последовательности BLAST был обнаружен паралог, Sulf2, имеющий 63-65% идентичности (как мыши, так и человека) с Sulf1.[9] Ген HSulf1 (номер доступа в GenBank AY101175) имеет открытую рамку считывания длиной 2616 п.н., кодирующую белок из 871 аминокислоты (аа), а HSulf2 (номер доступа в GenBank AY101176) имеет открытую рамку считывания длиной 2613 п.н., кодирующую белок 870 лет назад[9] Гены HSulf1 и 2 локализуются в 8q13.2-13.3 и 20q13.12 соответственно.[9] Они содержат предполагаемые сайты гликозилирования, связанные с Asn, и сайты расщепления фурином, ответственные за протеолитический процессинг в Golgi.[9] Функция или субстратная специфичность, которую придают эти сайты расщепления, еще предстоит определить.

Подтверждение предсказанных сайтов N-связанного гликозилирования на QSulf1 было выполнено с использованием вариантов туникицина и QSulf1, в которых отсутствует N-концевой (каталитический) домен или HD, которые содержат предсказанные сайты N-связанного гликозилирования.[10] N- и C-концы показали неразветвленное N-связанное гликозилирование, но отсутствовали в гидрофильном домене, хотя он содержал два предполагаемых сайта.[10] Кроме того, в QSulf1 отсутствует O-связанное или сиалированное гликозилирование.[10] Важно, что правильное гликозилирование необходимо для локализации на поверхности клетки, возможно, для связывания фрагментов HS, и для ферментативной активности.[10]

Устройство и механизм

Sulf1 и Sulf2 - новые члены суперсемейства арилсульфатазы, будучи близкородственным арилсульфатазе A, B (ARSA; ARSB ) и глюкозамин-6-сульфатаза (G6S ).[11][12] Рентгеновская кристаллическая структура ни Sulf1, ни Sulf2 не исследовалась, но кристаллическая структура активного центра ARSA была расшифрована.[12] В ARSA консервативный цистеин, который посттрансляционно модифицируется до C-альфа-формилглицина (FG), имеет решающее значение для каталитической активности. На первом этапе один из двух атомов кислорода гидрата альдегида атакует серу сульфатного эфира. Это приводит к переэтерификации сульфатной группы на гидрат альдегида. Одновременно выделяется субстратный спирт. На второй стадии сульфат удаляется из промежуточного фермента-сульфата посредством внутримолекулярной перегруппировки. «Внутримолекулярный гидролиз» позволяет регенерировать альдегидную группу.[13] Активный центр ARSA содержит девять консервативных остатков, которые, как было установлено, имеют решающее значение для каталитической активности. Некоторые остатки, такие как Lys123 и Lys302, связываются с субстратом, тогда как другие либо участвуют в катализе напрямую, например His125 и Asp281, либо косвенно.[13] Кроме того, ион магния необходим для координации действия кислорода, который атакует серу на первой стадии расщепления сульфата.[13] Кристаллическая структура и мутации остатков должны быть выполнены в Sulf1 и Sulf2, чтобы определить, существуют ли какие-либо отличия от лизосомальных сульфатаз.

Ферментативная специфичность

Впервые была проанализирована ферментативная специфичность QSulf1 HS. Ферментативная специфичность QSulf1 в отношении 6-O сульфатов была связана с трисульфатированными дисахаридами (HexA, 2SGlcNS, 6S) в S доменах HS (области HS, где большинство остатков GlcNS находятся в смежных последовательностях), а не доменами NA / NS (областями чередования N-ацетилированные и N-сульфатированные звенья; переходные зоны).[14] Sulf1 и 2 нулевые эмбриональные фибробласты мыши были созданы для тестирования HS-специфичности Sulf млекопитающих в отличие от птичьего Sulf (QSulf).[15] Исследователи обнаружили, что mSulf1 - / -; mSulf2 - / - HS показал в целом значительное увеличение всех 6S дисахаридов. Кооперативность между mSulf1 / 2 была обнаружена потому, что в HS с двойным нокаутом наблюдалось 2-кратное увеличение дисахаридов, связанных с S-доменом (UA – GlcNS (6S) и UA (2S) –GlcNS (6S)) по сравнению с любым из них. одиночное выбивание HS в одиночку.[15] Однако одно отличие от mSulf1 состоит в том, что mSulf2 - / - HS демонстрирует увеличение 6S почти исключительно в несульфатированных и переходных зонах.[15] Этот эффект сульфатирования на несульфатированные и переходные зоны также отличается от QSulfs, которые катализируют десульфатирование исключительно в S-доменах.[14] Хотя изменения 6S были доминирующими, другие небольшие изменения в NS и 2S сульфатировании действительно происходят в MEF, нокаутирующих Sulf, что может быть компенсаторным механизмом.[15][16] Дальнейшие биохимические исследования выяснили специфичность и локализацию Sulfs 1 и 2 человека. Гидрофильные домены Sulf1 и 2 связываются с компонентами клеточной мембраны посредством электростатических взаимодействий, а не путем интеграции с липидным бислоем.[17] Помимо ассоциации с клеточными мембранами, сульфаты также свободно секретируются в среду, что контрастирует с результатами, полученными с QSulf1 и 2. Биохимический анализ HSPG в MEFS с нокаутом сульфата 1 и 2 выявил ферментативную специфичность к дисульфатированным и, в первую очередь, трисульфатированным 6S дисахаридным единицам UA- GlcNS (6S) и UA (2S) -GlcNS (6S) в цепи HS, со специфическим исключением моносульфатированных дисахаридных единиц.[17] Исследования in vivo, однако, демонстрируют, что потеря Sulf1 и Sulf2 приводит к изменениям сульфатирования несубстратов (UA-GlcNAc (6S), N и 2-O сульфат), что указывает на то, что Sulf модулирует биосинтетический аппарат HS. Это было дополнительно продемонстрировано анализом ПЦР, показывающим динамические изменения ферментов биосинтеза HS после потери Sulf1 и 2.[17] Также авторы показали в модельной системе MEF, что Sulf1 и Sulf2 окончательно и дифференцированно модифицируют фракции протеогликанов HS, включая клеточную поверхность, GPI-заякоренные (глипикан), shed и связанные с ECM протеогликаны.[17]

Роль в раке

В следующем разделе дается подробное описание участия Sulf1 и Sulf2 в развитии рака. Многое из того, что известно о сигнальных путях, опосредованных Sulfs, было определено путем исследования внеклеточной роли и функции Sulf при раке. Поэтому они будут описаны в тандеме. Кроме того, это подчеркивает, как небольшие изменения в структуре сульфатирования HS оказывают серьезное влияние на здоровье и болезни.

Рак яичников

Первые признаки нарушения регуляции Sulf1 были обнаружены при раке яичников. Было обнаружено, что экспрессия мРНК Sulf1 подавлена ​​или отсутствует в большинстве образцов рака яичников.[18] Те же исследователи также обнаружили снижение экспрессии мРНК в линиях злокачественных клеток груди, поджелудочной железы и печени.[18] Эта отсутствующая или гипоморфная экспрессия Sulf1 приводит к высокосульфатированным HSPG.[18] Отсутствие экспрессии Sulf1 также усиливает реакцию гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF) за счет усиления рецептора EGF (EGFR) и передачи сигналов киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), которые являются обычными признаками рака яичников.[18] Более того, активность N-концевой сульфатазы Sulf1 была специфически необходима для индуцированного цисплатином апоптоза линии клеток рака яичников, OV207.[18] Был исследован механизм подавления активности Sulf1 при раке яичников. Эпигенетическое подавление сайтов CpG в экзоне 1A Sulf1 за счет метилирования связано с клетками рака яичников и тканями первичного рака яичников, лишенными экспрессии Sulf1.[19] Кроме того, сайты CpG показали повышенные уровни метилирования гистона H3 K9 в Sulf1-отрицательных линиях клеток рака яичников.[19]

Рак молочной железы

Было показано, что экспрессия Sulf1 при раке груди на уровне мРНК снижается. Исследования этой взаимосвязи показали, что ангиогенез при раке груди частично регулируется Sulf1. Ксенотрансплантаты рака груди, сверхэкспрессирующие Sulf1, у бестимусных мышей показали заметное снижение ангиогенеза.[20] В частности, Sulf1 ингибировал способность гепарансульфата эндотелиальных клеток сосудов участвовать в образовании комплекса с FGF-2, тем самым отменяя передачу сигналов роста.[20] FGF-2 представляет собой HB-GF, требующий образования тройного комплекса с HS и рецептором FGF (FGFR), чтобы вызвать димеризацию, активацию и аутофосфорилирование рецептора, что затем приводит к индукции митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) путь (в дополнение к другим путям).[21][22] Это приводит к нескольким ответам, включая пролиферацию клеток и ангиогенез. Важно отметить, что этот ответ зависит от степени и сигнатуры сульфатирования HS-GAG.[21] Для дальнейшего подтверждения ответа при раке молочной железы эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC ), сверхэкспрессия Sulf1 ингибировала передачу сигнала фактора роста эндотелия сосудов 165 (VEGF165), который зависит от HS, но не HS-независимого VEGF121.[20] Sulf2 также был причастен к раку груди. В отличие от Sulf1, Sulf2 активизировался как на уровне мРНК, так и на уровне белка в опухолевой ткани в двух моделях карциномы молочной железы на мышах.[23]

Sulf1 отображает регуляцию аутокринной и паракринной передачи сигналов, опосредованной амфирегулином и HB-EGF, при раке груди.[24] Потеря Sulf1 в клеточной линии рака молочной железы, MDA-MB-468, демонстрирует повышенную активацию ERK1 / 2 и EGFR, которая, как было показано, опосредуется HB-EGF и амфирегулином, которые требуют комплексов со специфически сульфатированным HS.[24] Образцы рака груди показывают потерю экспрессии Sulf1 в инвазивных долевых карциномах.[24] Эти карциномы преимущественно являются положительными по рецепторам эстрогена (ER) и прогестерона (PR) и отрицательны по HER-2, p53 и EGFR (маркеры, указывающие на повышенную агрессивность рака молочной железы), но не увеличивают выживаемость.[25] Авторы предполагают, что усиление передачи сигналов amphiregulin и HB-EGF из-за недостатка Sulf1 и, следовательно, избыточного сульфирования HS может сделать лобулярные карциномы более агрессивными, чем ожидалось.[24] Механизм подавления активности Sulf1 при раке груди (и раке желудка) был дополнительно исследован.[26] Авторы обнаружили аберрантное гиперметилирование промотора Sulf1 как в линиях клеток рака груди, так и в клеточных линиях рака желудка, а также в образцах пациентов, что приводит к снижению экспрессии Sulf1, что аналогично раку яичников.[26]

Несмотря на эти доказательства, в литературе встречаются разногласия относительно роли Sulf в развитии рака груди. В отличие от предыдущих сообщений, экспрессия транскрипта Sulf1 была сильно повышена при инвазивной протоковой карциноме по сравнению с ограниченной протоковой карциномой in situ.[27] Авт., Следовательно, предполагают, что Sulf1 участвует в приобретении способности проникать в соседние ткани при карциноме протоков in situ.[27]

Гепатоцеллюлярная карцинома

Линии раковых клеток с подавлением Sulf1 исследовали так же, как рак яичников. В девяти из 11 линий клеток гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) обнаружены либо отсутствие, либо сильно сниженные уровни мРНК Sulf1.[28] Менее половины образцов опухолей HCC показали потерю гетерозиготности (LOH), а обработка ингибированием метилирования ДНК Sulf1 в отсутствие клеточных линий HCC реактивировала экспрессию Sulf1, что указывает на то, что гиперметилирование может быть частично ответственно за его подавление.[28] Как и при раке яичников, потеря Sulf1 в значительной степени способствовала снижению сульфатирования HPSG при HCC.[28] Кроме того, экспрессия Sulf1 необходима для подавления устойчивой активации ERK1 / 2 и c-met факторами роста, связывающими гепарин (HB-GF), фактором роста фибробластов (FGF) и фактором роста гепатоцитов (HGF), тем самым снижая пролиферацию клеток.[28] Более того, Sulf1 опосредует апоптотическую чувствительность клеток ГЦК к цисплатину и стауроспорину.[28] В качестве обзора, HGF, или фактор рассеяния, активирует свой рецептор c-Met, который активирует митоген-активированный белок / регулируемую внеклеточными сигналами киназу киназы (MEK) и передачу сигналов PI3K, которые в конечном итоге отвечают за экспрессию проангиогенных факторов, интерлейкина-8 (IL -8) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).[29] Ось HGF / c-Met опосредует фенотип инвазивного роста, необходимый для метастазирования, посредством координации клеточной подвижности и деградации внеклеточного матрикса (ECM).[28][30]

Исследования ГЦК in vivo показали, что ксенотрансплантаты ГЦК со сверхэкспрессией Sulf1 демонстрируют замедленный рост опухоли у мышей, и этот механизм включает ингибирование гистоновая деацетилаза (HDAC).[31] Sulf1 усиливает ацетилирование гистона H4 путем ингибирования HDAC, что впоследствии ингибирует активацию путей MAPK и Akt, в конечном итоге снижая онкогенез HCC.[31]

Роль Sulf2 в HCC отличается от Sulf1. Sulf2 активизировался в большинстве линий клеток HCC и HCC, а нокдаун Sulf2 устранял миграцию и пролиферацию.[32] Sulf2 также активировал глипикан-3, который обычно сверхэкспрессируется при HCC, путем увеличения активации ERK, AKT за счет усиления передачи сигналов FGF2.[32] GPC3 играет важную роль в передаче сигналов FGF, усиленной Sulf2, in vitro, поэтому глипикан-3 может опосредовать свою собственную активацию посредством Sulf2.[32] Учитывая, что Sulf1 и Sulf2 имеют избыточные функции, контрастирующая функция Sulf2 при HCC была неожиданной.

Панкреатический рак

Экспрессия мРНК Sulf1 при раке поджелудочной железы отличалась от рака яичников и печени.[33] Только 50% протестированных линий клеток рака поджелудочной железы показали значительное снижение Sulf1.[34] Кроме того, гибридизация in situ продемонстрировала, что экспрессия мРНК Sulf1 не всегда отсутствовала в ткани рака поджелудочной железы. Фактически, Sulf1 слабо присутствует в нормальных ацинарных клетках, но присутствует на высоких уровнях в эндотелии и злокачественных клетках в ткани рака поджелудочной железы (Li, Kleeff et al. 2005). Это указывает на то, что подавление Sulf1 не является повсеместным процессом в канцерогенезе.[34] Тем не менее, эндогенная экспрессия Sulf1 в Sulf1-отрицательной клеточной линии рака поджелудочной железы, ПАНК-1, ингибирует передачу сигналов FGF-2, но не влияет на передачу сигналов HB-EGF, EGF или инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что указывает на клеточно-специфические эффекты.[34] Кроме того, в отличие от рака яичников и ГЦК, клетки Panc-1, экспрессирующие Hsulf-1, были более устойчивы к гемцитабину, что позволяет предположить, что сверхэкспрессия Hsulf-1 может придавать повышенную химиорезистентность и, следовательно, преимущество роста клеткам рака поджелудочной железы.[34] В дальнейших сообщениях Sulf1 демонстрирует сложный паттерн экспрессии при раке поджелудочной железы, который больше, чем просто повышающая или понижающая регуляция. Например, при первичном раке поджелудочной железы обнаруживаются более высокие сульфатированные HSPG, что указывает на недостаток Sulf1, но при метастазировании сульфатирование HSPG снижается.[35] Подтверждающими данными пациентов были исследования опухолей на мышах in vivo, в которых сверхэкспрессирующие Sulf1 клетки Panc-1 показали снижение роста, но повышенную местную инвазивность.[35]

Другие виды рака

Исследования in vivo использовались для изучения HSulf1 и 2 при миеломе. Клетки миеломы, сверхэкспрессирующие Sulf1 и 2, вводили подкожно мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Повышенная экспрессия Sulf заметно подавляла рост этих опухолей по сравнению с контролем.[36] Опять же, передача сигнала FGF-2 и последующее фосфорилирование ERK ослаблялись in vitro за счет экспрессии как Sulf1, так и Sulf2. Экспрессия Sulf1 / 2 приводила к большему количеству ECM (отложение фибрилл коллагена), чем в контрольных опухолях, что может быть другим механизмом, с помощью которого Sulfs замедляет рост опухоли.[36] Авт. Также обнаруживают, что Sulf1 / 2 специфически действует на HS-GAGs на поверхности опухолевых клеток, а не в окружающей строме, что, следовательно, действует, чтобы блокировать образование тройного комплекса FGF-2 / FGFR / HS и ингибировать нижестоящий сигнал.[36]

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (SCCHN) состоит из трех клеточных линий, в которых отсутствует экспрессия Sulf1.[37] Экспрессия трансфицированного Sulf1 снижает опосредованное FGF-2 и HGF фосфорилирование и активацию путей ERK и фосфатидилинозитол-3'-киназы (PI3K) / Akt. Без этих активных путей наблюдается заметное снижение пролиферации и митогенности. Экспрессия Sulf1 даже ослабляет подвижность клеток и инвазию, опосредованную HGF, что подразумевает потерю Sulf1 в метастазировании.[37]

Модели животных

Помимо рака, Sulf1 и Sulf2 были изучены в отношении нормального развития, включая нервное, мышечное, васкулогенез и развитие скелета. В последнее время многое из того, что известно, было получено из исследований на мышах с нокаутом Sulf1 / 2.

Скелетное развитие

Посредством общих механизмов генетического захвата были созданы гомозиготные мыши MSulf2 для оценки фенотипических признаков in vivo.[38] В результате этого штамм-специфическая непроникающая летальность (на 48% меньше, чем ожидалось), детеныши были меньше, и наблюдались некоторые дефекты легких, но MSulf2 - / - были в основном такими же здоровыми и жизнеспособными, как и однопометники дикого типа.[38] Нулевые значения MSulf2 указывают на то, что MSulf1 и MSulf2 могут иметь перекрывающиеся функции в регуляции моделей сульфатирования в HSPG.[38] Учитывая, что мыши, нулевые по MSulf2, не имели основных аномальных фенотипов, были получены двойные нокауты MSulf1 / 2.[39] Опять же, нули MSulf1 и MSulf2 по отдельности не проявляли повреждающих фенотипов; однако мыши MSulf - / -; MSulf2 - / - показали высокую проникающую перинатальную летальность. Однако некоторые двойные нулевые мыши дожили до взрослого возраста и продемонстрировали меньший рост, скелетные поражения и необычно маленькие, но функционирующие почки.[39] Поражения скелета (осевой и аппендикулярный скелет, демонстрирующие уменьшение объема окостеневшей кости; слияние грудины и дефектное формирование базисфеноидного паттерна) демонстрируют фенотип, сходный с фенотипом мышей с дефицитом гепарансульфат 2-O-трансферазы (Hs2st), мышей с дефицитом BMP и гиперморфных мышей Fgfr1 и 3.[39] Это свидетельствует о том, что Sulf1 и 2 связаны с модуляцией HS, влияющей на BMP и FGF. Кроме того, это подтверждает, что Sulf1 и 2 выполняют перекрывающиеся функции, но необходимы для выживания.[39] Дальнейшие исследования на мышах MSulf1 - / -; MSulf2 - / - расширили роль Sulf в развитии скелета.[40] Двойные нули показали уменьшенную длину кости, преждевременную оссификацию и слияние грудных и хвостовых позвонков (Ratzka, Kalus et al. 2008). Также зона пролиферирующих хондроцитов уменьшилась на 90%, что указывает на дефекты хондрогенеза.[40]

Важная роль Sulf1 и Sulf2 в развитии скелета неудивительна, учитывая их регуляцию факторов роста, связанных с костями. Например, QSulf1 снижает специфическое сульфатирование HS 6-O, которое высвобождает Noggin, ингибитор костного морфогенетического белка (BMP), позволяя клеткам становиться чувствительными к BMP-4.[14] Следовательно, это напрямую связывает Sulf1 со сложным формированием паттернов развития, опосредованным BMPs.[14] Передача сигналов Wnt также регулируется QSulf1. Исследователи обнаружили снижение активации Wnt через рецептор Frizzled в отсутствие экспрессии QSulf1 в неэкспрессирующих эмбриональных клетках.[41] 6-O сульфат HS связывается с высоким сродством к Wnt, отменяя активацию рецептора.[41] QSulf1 необходим для десульфатирования цепей 6-O, не высвобождая полностью Wnt, но снижая сродство к HS. Этот комплекс с низким сродством затем связывает и активирует Завитые рецептор.[41]

Дополнительные исследования подчеркнули роль сульфатов в хондрогенезе. Роль QSulf1 была определена в развитии хряща перепелов и формировании суставов из-за его ассоциации с передачей сигналов хондрогенного фактора роста (Wnt и BMP). Sulf1 сильно экспрессировался при конденсации мезенхима а в клеточной культуре вызывает дифференцировку прехондроцитов в хондроциты, указывая на то, что QSulf1 необходим для раннего хондрогенеза.[42] QSulf1 проявлял окрашивание перихондрий на раннем этапе развития, но подавлял его на более поздних стадиях развития.[42] Кроме того, QSulf1 обнаруживает временную экспрессию в ранней линии суставов, за которой следует его быстрая потеря экспрессии на более поздних стадиях развития суставов, предполагая, что он будет иметь ингибирующий эффект в более позднем развитии суставов.[42] Поскольку сульфаты сульфатов играют важную роль в нормальном хондрогенезе, их исследовали при заболеваниях хрящей. Паттерны экспрессии Sulf1 и Sulf2 определяли в нормальном и остеоартритическом (АО) хряще. И Sulf1, и Sulf2 показали повышенную экспрессию в OA и стареющем хряще.[43] Учитывая, что несколько HSPG (перлекан, синдекан 1/3, глипикан) активируются, а передача сигналов фактора роста через FGF-2, Wnt, BMP и Noggin модулируется в OA, Sulfs и модификации HS могут опосредовать совершенно новый уровень контроля над ОА разработка.[43]

Развитие нервной системы

Sulf нулевые мыши и другие модельные системы причастны Sulfs к другим системам развития и болезней. Например, исследования выявили дефекты пищевода у выживших взрослых мышей MSulf - / -; MSulf2 - / -.[44] В частности, в пищеводе наблюдалось нарушение сократимости гладкой мускулатуры с уменьшением нейрональной иннервации и количества кишечных глиальных клеток.[44] Было постулировано, что это опосредуется снижением нейротрофического фактора глиального происхождения (GDNF), который отвечает за прорастание нейритов в эмбриональном пищеводе. Экспрессия Sulf не является обязательной для передачи сигналов GDNF, но она значительно усиливает сигнал.[44] Считается, что MSulf1 и 2 уменьшают сульфатирование 6-O, высвобождая GDNF из HS для связывания и активации его рецептора, тем самым опосредуя его эффекты на иннервацию пищевода.[44] Sulf1 даже функционирует в основном нервном развитии. Sulf1-модуляция сульфатирования цепей HS имеет решающее значение для развития нервной системы. В частности, экспрессия Sufl1 ведет к переключению вентральных нейральных клеток-предшественников на олигодендроглиальную судьбу путем модуляции распределения Shh и усиления передачи сигналов на апикальные нейроэпителиальные клетки.[45]

Развитие мышц и другие регуляции

Sulf1 и 2 также регулируют развитие мышц, ангиогенез, перекатывание лейкоцитов и заживление ран. У взрослых мышей Sulf1 и Sulf2 имеют перекрывающиеся функции в регулировании регенерации мышц.[46] Функционально Sulfs совместно десульфатирует HS 6-O, присутствующий на активированных сателлитных клетках, для подавления передачи сигналов FGF2 и, следовательно, способствует миогенной дифференцировке для регенерации мышц.[46] Из-за этой роли Sulfs может играть непосредственную роль в таких заболеваниях, как мышечная дистрофия.[46] QSulf1 использовался как инструмент для уменьшения сульфатирования HS или увеличения сульфатирования за счет использования доминирующего отрицательного QSulf1 (DNQSulf1).[47] Гладкомышечные клетки сосудов (VSMC) сильно зависят от степени сульфатирования HS. Сверхэкспрессия QSulf1 снижает адгезию и увеличивает пролиферацию и апоптоз VSMC, тогда как DNQSulf1 также снижает адгезию и увеличивает пролиферацию, апоптоз, миграцию и хемотаксис VSMC.[47] Демонстрируя клеточно-специфические эффекты, как сверхэкспрессия Sulf1, так и DNQSulf1 увеличивают фосфорилирование ERK1 / 2 в VSMC, что отличается от реакции линий раковых клеток.[47] По сути, эти эксперименты показывают, что для правильного функционирования VSMC необходим точно настроенный образец сульфатирования 6-O.[47]

Sulf2 исследовали в отношении ангиогенеза на модели цыпленка. В отличие от Sulf1, Sulf2 действительно индуцировал ангиогенез у цыпленка. хориоаллантоисная мембрана проба.[48] Sulf2 измеряли по его способности модулировать связывание факторов роста с трисульфатированным дисахаридным мотивом гепарина и HS. Sulf2 ингибировал как пре-, так и пост-связывание VEGF165, FGF-1 и SDF-1, HS-связывающего хемокина, как с гепарином, так и с HS.[48] Исследователи предполагают, что Sulf-2 может мобилизовать ECM-секвестрированные ангиогенные факторы, увеличивая их биодоступность для эндотелиальных клеток, экспрессирующих соответствующие рецепторы.[48]

Исследователи обнаружили, что такие HSPG, как перлекан и коллаген типа XVIII модифицируются во время ишемии / реперфузии почек у человека, что связано с тяжелым повреждением эндотелия.[49] HSPG базальной мембраны сосудов (BM) модифицируются для связывания L-селектина и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (MCP-1) во время инфильтрации лейкоцитов.[49] В частности, для связывания цепей HS требуется сульфатирование 6-0.[50] Авт. Демонстрируют доказательства и предполагают, что Sulf1 обычно присутствует в BM микрососудов, но подавляется, чтобы сделать возможным ресульфатацию 6-O HS для связывания L-селектина и MCP-1.[49] Это, в свою очередь, вовлекает Sulf1 в отторжение почечного аллотрансплантата человека, которое сильно зависит от функции HSPG в перитубулярных капиллярах.[49]

Наконец, в тесте с широким транскриптомом в хронической ране была отмечена 40-кратная более высокая экспрессия Sulf1 в сосудах участка раны.[51] Это увеличение было связано с его способностью ингибировать ангиогенез, как это было в моделях рака груди.[51]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000137573 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016918 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Энтрез Ген: сульфатаза 1 SULF1».
  6. ^ Бернфилд М., Гётте М., Парк П.В., Рейзес О., Фицджеральд М.Л., Линсекум Дж., Зако М. (1999). «Функции гепарансульфатных протеогликанов клеточной поверхности». Ежегодный обзор биохимии. 68: 729–77. Дои:10.1146 / annurev.biochem.68.1.729. PMID  10872465.
  7. ^ Нагамин С., Тамба М., Ишимине Х., Араки К., Шиоми К., Окада Т., Ото Т., Кунита С., Такахаши С., Висманс Р.Г., ван Куппевельт Т.Х., Масу М., Кейно-Масу К. (март 2012 г.). «Органоспецифические паттерны сульфатирования гепарансульфата, генерируемого внеклеточными сульфатазами Sulf1 и Sulf2 у мышей». Журнал биологической химии. 287 (12): 9579–90. Дои:10.1074 / jbc.M111.290262. ЧВК  3308746. PMID  22298771.
  8. ^ а б c d Dhoot GK, Gustafsson MK, Ai X, Sun W, Standiford DM, Emerson CP (август 2001 г.). «Регулирование передачи сигналов Wnt и формирования паттерна эмбриона внеклеточной сульфатазой». Наука. 293 (5535): 1663–6. Дои:10.1126 / science.293.5535.1663. PMID  11533491.
  9. ^ а б c d е Моримото-Томита М, Учимура К., Верб З., Хеммерих С., Розен С.Д. (декабрь 2002 г.). «Клонирование и характеристика двух внеклеточных гепарин-деградирующих эндосульфатаз у мышей и людей». Журнал биологической химии. 277 (51): 49175–85. Дои:10.1074 / jbc.M205131200. ЧВК  2779716. PMID  12368295.
  10. ^ а б c d Амбаста Р.К., Ай Х, Эмерсон С.П. (ноябрь 2007 г.). «Функция Sulf1 перепела требует гликозилирования, связанного с аспарагином». Журнал биологической химии. 282 (47): 34492–9. Дои:10.1074 / jbc.M706744200. PMID  17855356.
  11. ^ Паренти Дж., Мерони Дж., Баллабио А. (июнь 1997 г.). «Семейство генов сульфатаз». Текущее мнение в области генетики и развития. 7 (3): 386–91. Дои:10.1016 / S0959-437X (97) 80153-0. PMID  9229115.
  12. ^ а б Гош Д. (2005). «Трехмерные структуры сульфатаз». Трехмерные структуры сульфатаз. Методы в энзимологии. 400. С. 273–93. Дои:10.1016 / S0076-6879 (05) 00016-9. ISBN  9780121828059. PMID  16399355.
  13. ^ а б c Вальдов А., Шмидт Б., Диркс Т., фон Бюлов Р., фон Фигура К. (апрель 1999 г.). «Аминокислотные остатки, образующие активный центр арилсульфатазы А. Роль в каталитической активности и связывании субстрата». Журнал биологической химии. 274 (18): 12284–8. Дои:10.1074 / jbc.274.18.12284. PMID  10212197.
  14. ^ а б c d Вивиано Б.Л., Пейн-Сондерс С., Гасюнас Н., Галлахер Дж., Сондерс С. (февраль 2004 г.). «Домен-специфическая модификация гепарансульфата с помощью Qsulf1 модулирует связывание антагониста костного морфогенетического белка Noggin». Журнал биологической химии. 279 (7): 5604–11. Дои:10.1074 / jbc.M310691200. PMID  14645250.
  15. ^ а б c d Ламанна В.К., Болдуин Р.Дж., Падва М., Калус И., Тен Дам Дж., Ван Куппевельт Т.Х., Галлахер Дж. Т., фон Фигура К., Диркс Т., Мерри К.Л. (ноябрь 2006 г.). «Гепарансульфат 6-O-эндосульфатазы: отдельные активности in vivo и функциональная кооперативность». Биохимический журнал. 400 (1): 63–73. Дои:10.1042 / BJ20060848. ЧВК  1635445. PMID  16901266.
  16. ^ Ламанна В.К., Калус И., Падва М., Болдуин Р.Дж., Мерри К.Л., Диркс Т. (апрель 2007 г.). «Гепараном - загадка кодирования и расшифровки сульфатирования гепарансульфата». Журнал биотехнологии. 129 (2): 290–307. Дои:10.1016 / j.jbiotec.2007.01.022. PMID  17337080.
  17. ^ а б c d Ламанна В.К., Фрезе М.А., Баллейнингер М., Диркс Т. (октябрь 2008 г.). «Потеря серы влияет на N-, 2-O- и 6-O-сульфатирование множества гепарансульфатных протеогликанов и модулирует передачу сигналов фактора роста фибробластов». Журнал биологической химии. 283 (41): 27724–35. Дои:10.1074 / jbc.M802130200. PMID  18687675.
  18. ^ а б c d е Лай Дж., Чиен Дж., Стауб Дж., Авула Р., Грин Э.Л., Мэтьюз Т.А., Смит Д.И., Кауфманн С.Х., Робертс Л.Р., Шридхар В. (июнь 2003 г.). «Потеря HSulf-1 активирует передачу сигналов гепарин-связывающего фактора роста при раке». Журнал биологической химии. 278 (25): 23107–17. Дои:10.1074 / jbc.M302203200. PMID  12686563.
  19. ^ а б Стауб Дж., Чиен Дж., Пэн Й, Цянь X, Нарита К., Алетти Дж., Шерер М., Робертс Л. Р., Молина Дж., Шридхар В. (июль 2007 г.). «Эпигенетическое подавление HSulf-1 при раке яичников: влияние на химиорезистентность» (PDF). Онкоген. 26 (34): 4969–78. Дои:10.1038 / sj.onc.1210300. PMID  17310998. S2CID  10624738.
  20. ^ а б c Нарита К., Стауб Дж., Чиен Дж., Мейер К., Бауэр М., Фридл А., Рамакришнан С., Шридхар В. (июнь 2006 г.). «HSulf-1 ингибирует ангиогенез и онкогенез in vivo». Исследования рака. 66 (12): 6025–32. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3582. PMID  16778174.
  21. ^ а б Lundin L, Larsson H, Kreuger J, Kanda S, Lindahl U, Salmivirta M, Claesson-Welsh L (август 2000 г.). «Селективно десульфатированный гепарин ингибирует митогенность и ангиогенез, вызванные фактором роста фибробластов». Журнал биологической химии. 275 (32): 24653–60. Дои:10.1074 / jbc.M908930199. PMID  10816596.
  22. ^ Делехедде М., Лион М., Галлахер Дж. Т., Рудланд П. С., Ферниг Д. Г. (август 2002 г.). «Фактор роста фибробластов-2 связывается с небольшими олигосахаридами, полученными из гепарина, и стимулирует устойчивое фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы p42 / 44 и пролиферацию фибробластов молочной железы крысы». Биохимический журнал. 366 (Pt 1): 235–44. Дои:10.1042 / BJ20011718. ЧВК  1222755. PMID  12000311.
  23. ^ Моримото-Томита М., Учимура К., Биструп А., Лум Д.Х., Эгеблад М., Будро Н., Верб З., Розен С.Д. (ноябрь 2005 г.). «Sulf-2, проангиогенная гепарансульфатэндосульфатаза, активируется при раке груди». Неоплазия. 7 (11): 1001–10. Дои:10.1593 / neo.05496. ЧВК  1502017. PMID  16331886.
  24. ^ а б c d Нарита К., Чиен Дж., Маллани С.А., Стауб Дж., Цянь Х, Лингл В.Л., Шридхар В. (май 2007 г.). «Потеря экспрессии HSulf-1 усиливает аутокринную передачу сигналов, опосредованную амфирегулином, при раке груди». Журнал биологической химии. 282 (19): 14413–20. Дои:10.1074 / jbc.M611395200. PMID  17363371.
  25. ^ Арпино Г., Барду В.Дж., Кларк Г.М., Элледж Р.М. (2004). «Инфильтрирующая лобулярная карцинома груди: характеристика опухоли и клинический исход». Исследование рака груди. 6 (3): R149–56. Дои:10.1186 / bcr767. ЧВК  400666. PMID  15084238.
  26. ^ а б Chen Z, Fan JQ, Li J, Li QS, Yan Z, Jia XK, Liu WD, Wei LJ, Zhang FZ, Gao H, Xu JP, Dong XM, Dai J, Zhou HM (февраль 2009 г.). «Гиперметилирование промотора коррелирует с подавлением Hsulf-1 при раке груди и желудка человека». Международный журнал рака. 124 (3): 739–44. Дои:10.1002 / ijc.23960. PMID  19006069. S2CID  41263270.
  27. ^ а б Castro NP, Osório CA, Torres C, Bastos EP, Mourão-Neto M, Soares FA, Brentani HP, Carraro DM (2008). «Доказательства того, что молекулярные изменения в клетках происходят до морфологических изменений во время прогрессирования протоковой карциномы молочной железы». Исследование рака груди. 10 (5): R87. Дои:10.1186 / bcr2157. ЧВК  2614523. PMID  18928525.
  28. ^ а б c d е ж Лай Дж. П., Чиен Дж. Р., Мозер Д. Р., Стауб Дж. К., Адерка И., Монтойя Д. П., Мэтьюз Т. А., Нагорни Д. М., Каннингем Дж. М., Смит Д. И., Грин Е. Л., Шридхар В., Робертс Л. Р. (январь 2004 г.). «Сульфатаза hSulf1 способствует апоптозу гепатоцеллюлярных раковых клеток за счет снижения передачи сигналов гепарин-связывающего фактора роста». Гастроэнтерология. 126 (1): 231–48. Дои:10.1053 / j.gastro.2003.09.043. PMID  14699503.
  29. ^ Донг Дж., Чен З., Ли З.Й., Йе Н.Т., Бэнкрофт С.К., Ван Вэйс С. (август 2001 г.). «Индуцированная фактором роста гепатоцитов / фактором рассеяния активация сигнальных путей MEK и PI3K способствует экспрессии проангиогенных цитокинов интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Исследования рака. 61 (15): 5911–8. PMID  11479233.
  30. ^ Галеацци Э., Оливеро М., Жервазио ФК, Де Стефани А, Валенте Дж., Комольо П.М., Ди Ренцо М.Ф., Кортесина Г. (1997). «Обнаружение онкогена / рецептора фактора роста гепатоцитов MET в метастазах в лимфатические узлы из плоскоклеточного рака головы и шеи». Европейский архив оторино-ларингологии. 254 Дополнение 1: S138–43. Дои:10.1007 / BF02439745. PMID  9065649. S2CID  28336257.
  31. ^ а б Лай Дж. П., Ю. К., Мозер С. Д., Адерка И., Хан Т., Гарви Т. Д., Мерфи Л. М., Гаррити-Парк М. М., Шридхар В., Аджеи А. А., Робертс Л. Р. (июнь 2006 г.). «SULF1 подавляет рост опухоли и усиливает эффекты ингибиторов гистондеацетилазы при гепатоцеллюлярной карциноме». Гастроэнтерология. 130 (7): 2130–44. Дои:10.1053 / j.gastro.2006.02.056. PMID  16762634.
  32. ^ а б c Лай Дж.П., Сандху Д.С., Ю Си, Хан Т., Мозер С.Д., Джексон К.К., Герреро Р.Б., Адерка И., Исомото Х., Гаррити-Парк М.М., Зоу Х., Шир А.М., Нагорни Д.М., Сандерсон С.О., Аджеи А.А., Ли Дж.С., Торгейрссон СС, Робертс Л.Р. (апрель 2008 г.). «Сульфатаза 2 активирует глипикан 3, способствует передаче сигналов фактора роста фибробластов и снижает выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме». Гепатология. 47 (4): 1211–22. Дои:10.1002 / hep.22202. ЧВК  2536494. PMID  18318435.
  33. ^ Uzunca K; Биртан М; Таштекин Н. «Эффективность терапии импульсным электромагнитным полем». Медицинский факультет Университета Тракья Кафедра физической медицины и реабилитации.
  34. ^ а б c d Ли Дж., Клифф Дж., Абиатари И., Кайед Х., Гизе Н.А., Феликс К., Гизе Т., Бюхлер М.В., Фрисс Х (2005). «Повышенные уровни Hsulf-1 препятствуют передаче сигналов гепарин-связывающего фактора роста при раке поджелудочной железы». Молекулярный рак. 4 (1): 14. Дои:10.1186/1476-4598-4-14. ЧВК  1087876. PMID  15817123.
  35. ^ а б Abiatari I, Kleeff J, Li J, Felix K, Büchler MW, Friess H (октябрь 2006 г.). «Hsulf-1 регулирует рост и инвазию клеток рака поджелудочной железы». Журнал клинической патологии. 59 (10): 1052–8. Дои:10.1136 / jcp.2005.031716. ЧВК  1861743. PMID  16603650.
  36. ^ а б c Дай Й, Ян Й, МакЛауд В., Юэ Х, Рапрэгер А.С., Шрайвер З., Венкатараман Дж., Сасисекхаран Р., Сандерсон Р. Д. (декабрь 2005 г.). «HSulf-1 и HSulf-2 являются мощными ингибиторами роста миеломной опухоли in vivo». Журнал биологической химии. 280 (48): 40066–73. Дои:10.1074 / jbc.M508136200. PMID  16192265.
  37. ^ а б Лай Дж. П., Чиен Дж., Стром С. Е., Стауб Дж., Монтойя Д. П., Грин Е. Л., Смит Д. И., Робертс Л. Р., Шридхар В. (февраль 2004 г.). «HSulf-1 модулирует HGF-опосредованную инвазию опухолевых клеток и передачу сигналов при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Онкоген. 23 (7): 1439–47. Дои:10.1038 / sj.onc.1207258. PMID  14973553.
  38. ^ а б c Lum DH, Tan J, Rosen SD, Werb Z (январь 2007 г.). «Нарушение генной ловушки гена гепарансульфат 6-O-эндосульфатазы мыши, Sulf2». Молекулярная и клеточная биология. 27 (2): 678–88. Дои:10.1128 / MCB.01279-06. ЧВК  1800820. PMID  17116694.
  39. ^ а б c d Холст С.Р., Боу-Реслан Х., Гор Б.Б., Вонг К., Грант Д., Чаласани С., Карано Р.А., Франц Г.Д., Тесье-Лавин М., Болон Б., французский DM, Ашкенази А (2007). Zwaka T (ред.). «Секретируемые сульфатазы Sulf1 и Sulf2 имеют перекрывающиеся, но важные роли в выживании новорожденных мышей». PLOS ONE. 2 (6): e575. Дои:10.1371 / journal.pone.0000575. ЧВК  1892809. PMID  17593974. открытый доступ
  40. ^ а б Рацка А., Калус И., Мозер М., Диркс Т., Мундлос С., Ворткамп А. (февраль 2008 г.). «Избыточная функция гепарансульфат 6-O-эндосульфатаз Sulf1 и Sulf2 во время развития скелета». Динамика развития. 237 (2): 339–53. Дои:10.1002 / dvdy.21423. PMID  18213582. S2CID  41319080.
  41. ^ а б c Ai X, Do AT, Lozynska O, Kusche-Gullberg M, Lindahl U, Emerson CP (июль 2003 г.). «QSulf1 ремоделирует 6-O сульфатные состояния протеогликанов гепарансульфата клеточной поверхности, чтобы способствовать передаче сигналов Wnt». Журнал клеточной биологии. 162 (2): 341–51. Дои:10.1083 / jcb.200212083. ЧВК  2172803. PMID  12860968.
  42. ^ а б c Чжао В., Сала-Ньюби Г.Б., Дхут Г.К. (декабрь 2006 г.). «Образец экспрессии Sulf1 и его роль в развитии хрящей и суставов». Динамика развития. 235 (12): 3327–35. Дои:10.1002 / dvdy.20987. PMID  17061267. S2CID  37054908.
  43. ^ а б Оцуки С., Танигучи Н., Гроган С.П., Д'Лима Д., Киношита М., Лотц М. (2008). «Экспрессия новых внеклеточных сульфатаз Sulf-1 и Sulf-2 в нормальном и остеоартрозном суставном хряще». Исследования и лечение артрита. 10 (3): R61. Дои:10.1186 / ar2432. ЧВК  2483452. PMID  18507859.
  44. ^ а б c d Ай Х, Китадзава Т., До А.Т., Куше-Гуллберг М., Лабоски П.А., Emerson CP (сентябрь 2007 г.). «SULF1 и SULF2 регулируют опосредованную гепарансульфатом передачу сигналов GDNF для иннервации пищевода». Разработка. 134 (18): 3327–38. Дои:10.1242 / dev.007674. PMID  17720696.
  45. ^ Danesin C, Agius E, Escalas N, Ai X, Emerson C, Cochard P, Soula C (май 2006 г.). «Вентральные нейральные предшественники переключаются на олигодендроглиальную судьбу в ответ на повышенную активность Sonic hedgehog (Shh): участие сульфатазы 1 в модуляции передачи сигналов Shh в вентральном спинном мозге». Журнал неврологии. 26 (19): 5037–48. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0715-06.2006. ЧВК  6674256. PMID  16687495.
  46. ^ а б c Langsdorf A, Do AT, Kusche-Gullberg M, Emerson CP, Ai X (ноябрь 2007 г.). «Сульфиты являются регуляторами передачи сигналов фактора роста для дифференцировки сателлитных клеток и регенерации мышц». Биология развития. 311 (2): 464–77. Дои:10.1016 / j.ydbio.2007.08.053. PMID  17920055.
  47. ^ а б c d Sala-Newby GB, Джордж SJ, Bond M, Dhoot GK, Newby AC (ноябрь 2005 г.). «Регулирование пролиферации, миграции и гибели клеток гладких мышц сосудов с помощью гепарансульфат 6-O-эндосульфатазы1». Письма FEBS. 579 (28): 6493–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.10.026. PMID  16289059. S2CID  24024923.
  48. ^ а б c Uchimura K, Morimoto-Tomita M, Bistrup A, Li J, Lyon M, Gallagher J, Werb Z, Rosen SD (2006). «HSulf-2, внеклеточная эндоглюкозамин-6-сульфатаза, избирательно мобилизует связанные с гепарином факторы роста и хемокины: влияние на VEGF, FGF-1 и SDF-1». BMC Биохимия. 7: 2. Дои:10.1186/1471-2091-7-2. ЧВК  1386684. PMID  16417632. открытый доступ
  49. ^ а б c d Сели Дж. В., Рутес Н. В., Кеунинг Э. Д., Сойнинен Р., Хельясваара Р., Пихлаяниеми Т., Дрегер А. М., Цвигман С., Кесслер Флорида, Белен Р. Х., Флоркин С., Атен Дж., Ван ден Борн Дж. (Июнь 2007 г.). «Субэндотелиальные протеогликаны гепарансульфата становятся основными лигандами L-селектина и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов при ишемии / реперфузии почек». Американский журнал патологии. 170 (6): 1865–78. Дои:10.2353 / ajpath.2007.070061. ЧВК  1899444. PMID  17525255.
  50. ^ Ван Л., Браун Дж. Р., Варки А., Эско Дж. Д. (июль 2002 г.). «Противовоспалительные эффекты гепарина требуют 6-O-сульфатирования глюкозамина и опосредуются блокадой L- и P-селектинов». Журнал клинических исследований. 110 (1): 127–36. Дои:10.1172 / JCI14996. ЧВК  151027. PMID  12093896.
  51. ^ а б Рой С., Патель Д., Кханна С., Гордилло Г. М., Бисвас С., Фридман А., Сен К. К. (сентябрь 2007 г.). «Транскриптомный анализ кровеносных сосудов, снятых лазером с кожи человека и хронической ткани края раны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (36): 14472–7. Дои:10.1073 / pnas.0706793104. ЧВК  1964861. PMID  17728400.

дальнейшее чтение