Resimmune - Resimmune

Resimmune
Клинические данные
Торговые наименованияResimmune
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
  • (нет адекватных исследований на людях)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Экспериментальный
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада42–66 мин.
Идентификаторы
ChemSpider
  • никто

Resimmune или A-dmDT390-bisFv (UCHT1) - экспериментальный препарат - анти-Т-клеточный иммунотоксин - это исследуется для лечения Т-клетка рак крови, такой как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL).[1] Он был разработан докторами Невиллом, Ву и Лю во время Национальные институты здоровья (NIH) и находится под исключительной лицензией Angimmune, LLC. Эта терапия имеет потенциальное применение при лимфомах и Т-клетках. аутоиммунные заболевания, включая рассеянный склероз, и болезнь трансплантат против хозяина после трансплантации стволовых клеток или костного мозга.

Клинические испытания

С 2009 года Resimmune тестируется против кожной Т-клеточной лимфомы и проходит II фазу испытаний: A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Иммунотоксиновая терапия для пациентов с Т-клеточными заболеваниями.[2][3] Все пациенты потерпели неудачу, по крайней мере, в одной стандартной терапии. На этапе I исследования была идентифицирована подгруппа из девяти пациентов с показателем ответа 89%.[4] Эта подгруппа относилась к стадии IB-IIB с оценкой mSWAT менее 50. Частота полного ответа составила 50% (две из которых продолжительностью более 72 месяцев и могут представлять собой излечение). Основным исключением для участия в исследовании является наличие сердечных заболеваний в анамнезе или предшествующее лечение алемтузумабом (Campath).[5]

Открыто второе клиническое испытание, чтобы проверить, может ли Resimmune действовать как иммуномодулятор метастатической меланомы на поздней стадии.[6]

Описание молекулы

Resimmune - это двухвалентный иммунотоксин против Т-клеток, A-dmDT390-bisFv (UCHT1).[7] В дифтерийный токсин фрагмент был модифицирован для включения NH2-концевого аланина (A) и две двойные мутации (dm) были сделаны для предотвращения гликозилирования в эукариотической системе экспрессии Pichia pastoris (Liu et al., 2000;[8] Томпсон и др., 2001;[9] Ву и др., 2002 г.[10]). Двухвалентный иммунотоксин, A-dmDT390-bisFv (UCHT1)[11] содержит первые 390 аминокислотных остатков дифтерийного токсина (DT) и две тандемные молекулы sFv, полученные из родительского антитела UCHT1 (антитела против CD3). Первые 390 аминокислотных остатков DT (DT390) содержат каталитический домен или цепь A DT, который ингибирует синтез белка посредством ADP-рибозилирования фактора элонгации 2 (EF-2), и домен транслокации, который перемещает каталитический домен в цитозоль посредством взаимодействия с цитозольным Hsp90 и тиоредоксинредуктазой (Ratts et al., 2003). Этот одноцепочечный рекомбинантный иммунотоксин избирательно убивает злокачественные опухоли человека. Т-клетки и временно истощает нормальный Т-клетки. Злокачественный Т-клетки в 30 раз более чувствительны к A-dmDT390-bisFv (UCHT1) по сравнению с обычным отдыхом Т-клетки.

Механизм действия

Resimmune работает, убивая злокачественные Т-клетки, воздействуя на Т-клеточный рецепторный комплекс CD3 и временно истощая все Т-клетки на 2-3 бревна. После четырехдневного лечения в норме Т-клетки заселяются гомеостатическим размножением. Этот процесс может иметь иммуномодулирующий эффект, который приводит к дальнейшему устранению остаточных опухолевых клеток путем активации новых наивных Т-клетки.[1][12]

Рекомендации

  1. ^ а б Франкель А.Е., Цукеро С.Л., Манкин А.А., Грейбл М., Митчелл К., Ли Ю.Дж., Невилл Д.М., Ву Дж.Х. (2009). "Анти-CD3 рекомбинантная дифтерийная иммунотоксинотерапия кожной Т-клеточной лимфомы". Curr Drug Targets. 10 (10 февраля (2)): 104–9. Рассмотрение. Дои:10.2174/138945009787354539. PMID  19199905.
  2. ^ Номер клинического исследования NCT00611208 за "A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Иммунотоксинотерапия для пациентов с Т-клеточными заболеваниями »при г. ClinicalTrials.gov
  3. ^ Научно-исследовательский институт рака здравоохранения Scott & White: клиническое испытание 071163 - Фаза I / II исследования гибридного белка A-dmDT390-bisFv (UCHT1) у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой
  4. ^ Angimmune: Клинические испытания: определение подгруппы кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) с высоким уровнем ответа на лечение: пункт 1
  5. ^ Angimmune: Клинические испытания: Описание испытания: пункт 2
  6. ^ Номер клинического исследования NCT01888081 за "A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Белок слияния в сочетании с ионизирующим излучением для лечения меланомы IV стадии »в ClinicalTrials.gov
  7. ^ Ву, JH; Lee YJ; Невилл DM; Франкель А.Е. (2010). Фармакология иммунотоксина дифтерии против CD3 в испытаниях CD3-положительной Т-клеточной лимфомы. Методы Мол. Биол. 651. С. 157–75. Дои:10.1007/978-1-60761-786-0_10. ISBN  978-1-60761-785-3. PMID  20686966.
  8. ^ Лю Ю.Ю., Гордиенко И., Матиас А., Ма С., Томпсон Дж., Ву Дж. Х., Невилл Д.М. (19 июля 2000 г.). «Экспрессия одноцепочечного иммунотоксина против CD3 с усеченным дифтерийным токсином в мутантной клеточной линии СНО». Protein Expr. Purif. 19 (2): 304–11. Дои:10.1006 / преп.2000.1255. PMID  10873546.
  9. ^ Томпсон Дж., Ставру С., Уитолл М., Хексхэм Дж. М., Диган М.Э., Ван З., Ву Дж. Х., Ю Й., Матиас А., Лю Ю. Ю., Ма С., Гордиенко И., Лейк П., Невилл Д. М. (14 декабря 2001 г.). «Улучшенное связывание двухвалентного одноцепочечного иммунотоксина приводит к повышению эффективности в отношении истощения Т-клеток in vivo». Protein Eng. 14 (12): 1035–41. Дои:10.1093 / белок / 14.12.1035. PMID  11809934.
  10. ^ Ву Дж. Х., Лю Ю. Ю., Матиас А., Ставру С., Ван З., Томпсон Дж., Невилл Д. М. (25 июля 2002 г.). «Оптимизация генов необходима для экспрессии бивалентного анти-человеческого анти-Т-клеточного иммунотоксина в Pichia pastoris». Protein Expr. Purif. 25 (2): 270–82. Дои:10.1016 / S1046-5928 (02) 00009-8. PMID  12135560.
  11. ^ Словарь лекарств Национального института рака (NCI): иммунотоксин против CD3 A-dmDT390-bisFv (UCHT1)
  12. ^ Теория устойчивого эффекта

внешняя ссылка