РАС-ассоциированное аутоиммунное лейкопролиферативное заболевание - RAS-associated autoimmune leukoproliferative disorder

РАС-ассоциированное аутоиммунное лейкопролиферативное заболевание
Другие именаАутоиммунный лимфопролиферативный синдром 4 типа
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Аутоиммунное лейкопролиферативное заболевание, связанное с РАС (RALD) является редким генетический расстройство иммунная система. RALD характеризуется лимфаденопатия, спленомегалия, аутоиммунитет, и высота в гранулоциты и моноциты. Он имеет много общего с аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и вызывается соматическими мутациями в NRAS или KRAS. Впервые это описали следователи Жоао Оливейра и Майкл Ленардо из Национальные институты здоровья.[1]

Презентация

Клинически RALD характеризуется спленомегалией, относительно легкой степенью периферической лимфаденопатии и аутоиммунитетом. Аутоиммунный фенотип может проявляться в детстве или в зрелом возрасте и в основном включает: аутоиммунная гемолитическая анемия, ИТП, и нейтропения. У некоторых пациентов в анамнезе есть рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Неясно, есть ли повышенный риск злокачественная опухоль является частью RALD.[нужна цитата ]

Однако важно то, что клинический и лабораторный фенотип похож на ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Высокий уровень смертности от этого детского рака крови резко контрастирует с относительно доброкачественным и хроническим течением RALD. Примерно у 15-30% пациентов с диагнозом JMML имеются соматические активирующие мутации RAS.[2][3] Однако из-за сложности отличить JMML от RALD, возможно, у части пациентов, получавших лечение от JMML, действительно есть RALD и, следовательно, можно избежать агрессивного лечения JMML. Это различие исследуется.[4]

Генетика

RALD вызван усиление функции соматические мутации в генах NRAS или KRAS. NRAS и KRAS являются членами подсемейства RAS и участвуют во многих типах рака.[5] Соматические мутации - это изменения в ДНК, которые происходят после зачатие. Хотя обычно соматические мутации могут развиваться в любой клетке тела, в RALD соматические мутации находятся только в клетках крови. Поскольку эти мутации приобретаются, а не в зародышевый, они не могут быть унаследованы или переданы детям.[нужна цитата ]

Функция

Соматические мутации RAS значительно уменьшают GTPase активность внутри клетки. Снижение активности ГТФазы блокирует клетки в активированном состоянии и разрушает проапоптоз. BIM белок, что делает клетки устойчивыми к апоптоз. В отличие от ALPS, этот дефект апоптоза не затрагивает путь FAS.[6][7][8][9][10]

Диагностика

Пациенты с RALD показывают нормальное или умеренно сниженное общее лимфоциты, от легкой степени до отсутствия повышения αβ-двойных отрицательных Т-клетки, относительное расширение В-клетки, и повышенные гранулоциты и моноциты. Абсолютное или относительное моноцитоз в частности, является важной характеристикой этого расстройства и помогает отличить его от ALPS. Аутоантитела также распространены.[7][8][9][10]

Управление

Исследование

Следователи Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний в Национальном институте здоровья США в настоящее время есть клинические протоколы для изучения новых подходов к диагностике и лечению этого расстройства.[11]

использованная литература

  1. ^ Oliveira JB; Bidère N; Niemela JE; Zheng L; Sakai K; Nix CP; Даннер Р.Л .; Barb J; Munson PJ; Puck JM; Дейл Дж; Straus SE; Флейшер Т.А.; Ленардо MJ (2007). «Мутация NRAS вызывает аутоиммунный лимфопролиферативный синдром человека». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 104 (21): 8953–8958. Bibcode:2007PNAS..104.8953O. Дои:10.1073 / pnas.0702975104. ЧВК  1885609. PMID  17517660.
  2. ^ Flotho C; Valcamonica S; Mach-Pascual S; Schmahl G; Corral L; Риттербах J; Hasle H; Aricò M; Бионди А; Нимейер CM (1999). «Мутации RAS и анализ клональности у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (JMML)». Лейкемия. 13 (1): 32–37. Дои:10.1038 / sj.leu.2401240. PMID  10049057.
  3. ^ Flotho C; Kratz C; Нимейер CM (2007). «Нацеливание на сигнальные пути RAS при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе». Текущие цели в отношении лекарств. 8 (6): 715–725. Дои:10.2174/138945007780830773. PMID  17584027.
  4. ^ Calvo, K. R .; Цены.; Braylan, R.C .; Oliveira, J. B .; Ленардо, М .; Fleisher, T. A .; Рао, В. К. (2015). «JMML и RALD (Ras-ассоциированное аутоиммунное лейкопролиферативное заболевание): общая генетическая этиология, но клинически разные сущности». Кровь. 125 (18): 2753–2758. Дои:10.1182 / кровь-2014-11-567917. ISSN  0006-4971. ЧВК  4424627. PMID  25691160.
  5. ^ «НЕЙРОБЛАСТОМА РАН ВИРУСНЫЙ ОНКОГЕН ГОМОЛОГ; NRAS». OMIM. Получено 8 апреля 2014.
  6. ^ де Вос А.М.; Тонг L; Милберн М.В.; и другие. (1988). «Трехмерная структура белка онкогена: каталитический домен человеческого c-H-ras p21». Наука. 239 (888–893): 888–93. Bibcode:1988Научный ... 239..888D. Дои:10.1126 / science.2448879. PMID  2448879.
  7. ^ а б Флейшер Т.А.; Оливейра Дж. Б. (2012). «Моногенные дефекты апоптоза лимфоцитов». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 12 (6): 609–615. Дои:10.1097 / ACI.0b013e3283588da0. PMID  22918222.
  8. ^ а б Niemela JE; Лу Л; Флейшер Т.А.; Дэвис Дж; Caminha I; Natter M; Пиво LA; Dowdell KC; Питталуга S; Раффельд М; Рао ВК; Оливейра JB (2011). «Соматические мутации KRAS, связанные с незлокачественным синдромом аутоиммунитета человека и аномальным гомеостазом лейкоцитов». Кровь. 117 (10): 2883–2886. Дои:10.1182 / blood-2010-07-295501. ЧВК  3062298. PMID  21079152.
  9. ^ а б Оливейра Дж. Б. (2013). «Расширяющийся спектр аутоиммунных лимфопролиферативных синдромов». Текущее мнение в педиатрии. 25 (6): 722–729. Дои:10.1097 / швабра. 0000000000000032. ЧВК  4435794. PMID  24240292.
  10. ^ а б Takagi, M .; Шинода, К .; Piao, J .; Mitsuiki, N .; Takagi, M .; Matsuda, K .; Muramatsu, H .; Doisaki, S .; Nagasawa, M .; Морио, Т .; Kasahara, Y .; Koike, K .; Kojima, S .; Такао, А .; Мизутани, С. (2010). «Заболевание, подобное аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому с соматической мутацией KRAS». Кровь. 117 (10): 2887–2890. Дои:10.1182 / blood-2010-08-301515. ISSN  0006-4971. PMID  21063026.
  11. ^ http://www.clinicaltrials.gov, идентификатор исследования NCT00246857, NCT00001467 и другие

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы