Модель Новака-Тайсона - Novak-Tyson model

В Модель Новака-Тайсона представляет собой структуру нелинейной динамики, разработанную в контексте контроля клеточного цикла Белой Новак и Джон Дж. Тайсон. Это распространенная теоретическая модель, которая описывает гистерезисный, бистабильный бифуркация из которых, как было показано, выражаются многие биологические системы.

Историческое прошлое

Бела Новак и Джон Тайсон приехали с биологического факультета Политехнический институт Вирджинии и государственный университет в Блэксбург, Вирджиния, когда эта модель была впервые опубликована в Журнал клеточной науки в 1993 г.[1]

В 1990 году были опубликованы две ключевые статьи, в которых были определены и охарактеризованы важные динамические взаимосвязи между циклин и MPF в межфазный экстракты яиц арестованной лягушки. Первой была работа Соломона 1990 года. Клетка документ, озаглавленный «Активация циклином p34cdc2», а второй был опубликован Феликсом в 1990 г. Природа статья «Запуск деградации циклинов в интерфазных экстрактах киназы cdc2 яиц земноводных».[2][3] В статье Соломона показан отчетливый порог концентрации циклина для активации MPF.[3] Газета Феликса смотрела на циклин B деградации в этих экстрактах и ​​обнаружили, что MPF разлагает циклин B зависимым от концентрации и с задержкой по времени.[2]

В ответ на эти наблюдения в следующем, 1991 году, Норел и Агур, Голдбетер и Тайсон опубликовали три конкурирующие модели.[4][5][6] Все эти конкурирующие теории пытались смоделировать экспериментальные наблюдения, сделанные в статьях 1990 года относительно сети циклин-MPF.

Модель Нореля и Агура

Модель Норела и Агура предлагает механизм, в котором циклин каталитически стимулирует производство MPF, который, в свою очередь, автокатализируется.[4] Эта модель предполагает, что MPF активирует деградацию циклина через APC активации, и он отделяет деградацию циклина от разрушения MPF.[4] Однако эта модель не может воссоздать наблюдаемую зависимость активности MPF от циклина, описанную в работе Соломона 1990 года, поскольку она не показывает верхнего устойчивого уровня активности MPF.[7]

Модель Гольдбетера

Goldbeter предложил модель, в которой циклин также каталитически активирует MPF, но без автокаталитического действия. петля положительной обратной связи.[5] Модель описывает двухэтапный процесс, когда MPF сначала активирует APC, а затем APC запускает деградацию циклина.[5] При построении графика активности MPF по отношению к концентрации циклина модель показывает сигмовидный форма, с гиперчувствительной, пороговой областью, подобной той, что наблюдал Соломон.[7] Однако эта модель изображает эффективно асимптотическое поведение плато при концентрациях циклина выше порогового, тогда как наблюдаемая кривая показывает устойчивое увеличение активности MPF при концентрациях циклина выше порога.[7]

Модель Тайсона

В модели Тайсона 1991 года циклин является стехиометрическим активатором Cdc2, поскольку циклин связывается с фосфорилированным Cdc2 с образованием преMPF, который активируется Cdc25 для создания MPF.[6] Поскольку сам Cdc25 также активируется MPF, преобразование preMPF в активный MPF является самоусиливающимся процессом в этой модели.[6] Тайсон пренебрегал ролью MPF в активации APC, полагая, что только фосфорилированная форма циклина быстро разлагается.[7] Модель Тайсона предсказывает S-образную кривую, которая фенотипически согласуется с экспериментальными результатами Соломона. Однако эта модель генерирует дополнительное поведение более низкой точки поворота на S-образной кривой, которое подразумевает гистерезис, когда интерпретируется как порог.[7]

Модель Новака-Тайсона, впервые опубликованная в статье под названием «Численный анализ комплексной модели контроля М-фазы в экстрактах ооцитов Xenopus и интактных эмбрионах», основывается на моделях Голдбетера и Тайсона 1991 года с целью создания объединяющей теории, инкапсулирующей наблюдаемая динамика отношения циклин-MPF.[1]

Модель

Модель предлагает сложный набор отношений обратной связи, которые математически определяются серией констант скорости и обыкновенных дифференциальных уравнений. Он использует концепции, представленные в предыдущих моделях, такие как стехиометрическое связывание Cdc2 и циклина B, петли положительной обратной связи через Cdc25 и Wee1, и отсроченная активация APC MPF, но включает дополнительные реакции, такие как реакция Wee1 и Cdc25.[7] Результатом является нелинейная динамическая система с подобной S-образной кривой из модели Тайсона 1991 года.[7] В процессе эта модель делает четыре ключевых прогноза.

Прерывистый бистабильный гистерезис

Согласно модели Новака-Тайсона, вместо того, чтобы описывать наблюдения Соломона как сигмоидальный переключатель, как видно в модели Голдбетера, пороговое поведение зависимой от концентрации циклина активности MPF представляет собой нарушение непрерывности бистабильной системы.[1] Более того, благодаря S-образной динамике модель Новака-Тайсона дополнительно предсказывает, что порог концентрации циклина для активации выше, чем порог концентрации циклина для инактивации; то есть эта модель предсказывает динамически гистерезисное поведение.[1]

Критическое замедление

Поскольку модель Новака-Тайсона предсказывает, что наблюдаемый порог на самом деле является разрывом в динамике системы, она дополнительно предсказывает критическое замедление поведение вблизи порога, характерное для разрывных бистабильных систем.[1]

Биохимическая регуляция

Поскольку модель предсказывает, что активация MPF при переходе от межфазного к митозу регулируется поворотной точкой S-образной кривой, Новак и Тайсон предполагают, что сигналы контрольной точки, задерживающие переход, биохимически перемещают поворотную точку к более высоким значениям концентрации циклина B. .[1]

Регулирование фосфатазы

Новак и Тайсон предсказывают, что нереплицированная ДНК препятствует инициации М-фазы, активируя фосфатазы которые противостоят MPF в контурах положительной обратной связи.[1] Это предсказание предполагает возможную роль регулируемых серин / треониновых протеинфосфатаз в контроле клеточного цикла.[7]

Проверка модели

На момент публикации все предсказания из статьи не были экспериментально проверены и основывались только на сигнальных путях и математическом моделировании, предложенном Новаком и Тайсоном. Однако с тех пор в двух работах были экспериментально подтверждены три из четырех предсказаний, перечисленных выше, а именно прерывистый бистабильный гистерезис, критическое замедление и предсказания биохимической регуляции.[8][9]

Недостатки

Согласно Новаку и Тайсону, эта модель, как и любая биологически детализированная математически управляемая модель, в значительной степени зависит от оценка параметров, особенно учитывая математическую сложность этой конкретной модели. В конечном итоге эти параметры соответствуют экспериментальным данным, которые по своей природе зависят от совокупной надежности различных экспериментов по измерению различных параметров.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Новак, Б .; Тайсон, Дж. Дж. (Декабрь 1993 г.). «Численный анализ комплексной модели контроля М-фазы в экстрактах ооцитов Xenopus и интактных эмбрионах». Журнал клеточной науки. 106 (Pt 4): 1153–1168. ISSN  0021-9533. PMID  8126097.
  2. ^ а б Феликс, Мари-Анн; Лаббе, Жан-Клод; Доре, Марсель; Хант, Тим; Карсенти, Эрик (июль 1990). «Запуск деградации циклина в интерфазных экстрактах яиц амфибий с помощью киназы cdc2». Природа. 346 (6282): 379–382. Bibcode:1990Натура.346..379F. Дои:10.1038 / 346379a0. ISSN  0028-0836. PMID  2142754.
  3. ^ а б Соломон, М. Дж .; Glotzer, M .; Lee, T. H .; Philippe, M .; Киршнер, М. В. (1990-11-30). «Циклиновая активация p34cdc2». Клетка. 63 (5): 1013–1024. Дои:10.1016/0092-8674(90)90504-8. ISSN  0092-8674. PMID  2147872.
  4. ^ а б c Norel, R .; Агур, З. (1991-03-01). «Модель для регулировки митотических часов по циклину и уровням MPF». Наука. 251 (4997): 1076–1078. Bibcode:1991Научный ... 251.1076N. Дои:10.1126 / science.1825521. ISSN  0036-8075. PMID  1825521.
  5. ^ а б c Гольдбетер, А. (1991-10-15). «Минимальная каскадная модель митотического осциллятора с участием циклина и киназы cdc2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (20): 9107–9111. Bibcode:1991PNAS ... 88.9107G. Дои:10.1073 / пнас.88.20.9107. ISSN  0027-8424. ЧВК  52661. PMID  1833774.
  6. ^ а б c Тайсон, Дж. Дж. (1991-08-15). «Моделирование цикла клеточного деления: взаимодействия cdc2 и циклина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (16): 7328–7332. Bibcode:1991ПНАС ... 88.7328Т. Дои:10.1073 / пнас.88.16.7328. ISSN  0027-8424. ЧВК  52288. PMID  1831270.
  7. ^ а б c d е ж грамм час Тайсон, Джон Дж .; Новак, Бела (декабрь 2015 г.). «Модели в биологии: уроки моделирования регуляции клеточного цикла эукариот». BMC Биология. 13 (1): 46. Дои:10.1186 / s12915-015-0158-9. ISSN  1741-7007. ЧВК  4486427. PMID  26129844.
  8. ^ Ша, Вэй; Мур, Джонатан; Чен, Кэтрин; Lassaletta, Antonio D .; Йи, Чун-Сон; Тайсон, Джон Дж .; Сибл, Джилл К. (2004-02-04). «Гистерезис управляет переходами клеточного цикла в яичных экстрактах Xenopus laevis». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (3): 975–980. Дои:10.1073 / pnas.0235349100. ISSN  0027-8424. ЧВК  298711. PMID  12509509.
  9. ^ Померенинг, Джозеф Р .; Sontag, Eduardo D .; Феррелл, Джеймс Э. (апрель 2003 г.). «Создание осциллятора клеточного цикла: гистерезис и бистабильность в активации Cdc2». Природа клеточной биологии. 5 (4): 346–351. Дои:10.1038 / ncb954. ISSN  1465-7392. PMID  12629549.