N-нитрозодиметиламин - N-Nitrosodimethylamine

Не путать с МДМА, NMDA, или же N-нитрозодиэтиламин.
N-Нитрозодиметиламин
Скелетная формула N-нитрозодиметиламина
Мяч и палка из N-нитрозодиметиламина.png
N-Нитрозодиметиламин Space Fill.png
Имена
Предпочтительное название IUPAC
N,N-Диметилнитроамид
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.500 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 200-549-8
КЕГГ
MeSHДиметилнитрозамин
Номер RTECS
  • IQ0525000
UNII
Номер ООН3382
Характеристики
C2ЧАС6N2О
Молярная масса74.083 г · моль−1
ВнешностьЖелтое масло[1]
Запахслабый, характерный[1]
Плотность1,005 г / мл
Точка кипения 153,1 ° С; 307,5 ​​° F; 426,2 К
290 мг / мл (при 20 ° С)
бревно п−0.496
Давление газа700 Па (при 20 ° C)
1.437
Термохимия
1,65 МДж / моль
Опасности
Главный опасностиИзвестный канцероген[1], чрезвычайно токсичен
Пиктограммы GHSGHS06: Токсично GHS08: Опасность для здоровья GHS09: Опасность для окружающей среды
Сигнальное слово GHSОпасность
H301, H330, H350, H372, H411
P260, P273, P284, P301 + 310, P310
NFPA 704 (огненный алмаз)
точка возгорания 61,0 ° С (141,8 ° F, 334,1 К)
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
37,0 мг / кг (оральный, крыса)
NIOSH (Пределы воздействия на здоровье в США):
PEL (Допустимо)
Канцероген, регулируемый OSHA[1]
REL (Рекомендуемые)
Ca[1]
IDLH (Непосредственная опасность)
Ca [N.D.][1]
Родственные соединения
Родственные соединения
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

N-Нитрозодиметиламин (NDMA), также известный как диметилнитрозамин (DMN), является органическое соединение по формуле (CH3)2ННО. Это один из простейших представителей большого класса N-нитрозамины. Это летучее масло желтого цвета. NDMA привлек широкое внимание как очень гепатотоксичный и известный канцероген у лабораторных животных.[2]

Вхождение

Питьевая вода

В более общем плане NDMA может быть произведен очистка воды к хлорирование или же хлораминирование. Вопрос в том, на каком уровне он производится. В американском штате Калифорния допустимый уровень составляет 10 нанограмм / литр. Канадская провинция Онтарио установила стандарт на уровне 9 нг / л. Потенциальная проблема больше для оборотной воды, которая может содержать диметиламин.[3] Кроме того, NDMA может образовываться или выщелачиваться во время обработки воды анионный обмен смолы.[4]

Загрязнение питьевой воды NDMA вызывает особую озабоченность из-за мельчайших концентраций, при которых он является вредным, сложности его обнаружения при этих концентрациях и трудности его удаления из питьевой воды. Он не подвергается биологическому разложению, адсорбции или улетучиванию. Таким образом, он не может быть удален Активированный уголь и легко перемещается по почвам. Относительно высокий уровень УФ радиация в диапазоне от 200 до 260нм Диапазон разрывает связь N – N и, таким образом, может использоваться для разрушения NDMA. Кроме того, обратный осмос удаляет примерно 50% NDMA.[5]

Вяленое мясо

NDMA обнаруживается в небольших количествах во многих продуктах, потребляемых человеком, включая вяленое мясо, рыбу, пиво и табачный дым.[4][6] Путь[сомнительный – обсуждать] для образования NDMA используется азотистая кислота, полученная из нитрат натрия, который используется для вяления мяса.[нечеткий ] NDMA возникает[когда? ][как? ] за счет комбинации азотистой кислоты и диметиламина, полученного в результате разложения диетического белка в нижних отделах кишечника.[нечеткий ]

Ракетное горючие

Несимметричный диметилгидразин, ракетное топливо, является высокоэффективным прекурсором NDMA:

(CH3)2NNH2 + 2 O → (CH3)2NNO + H2О

Подземные воды вблизи мест запуска ракет часто имеют высокий уровень NDMA.[5]

Регулирование

Смотрите также: Ранитидин § примеси, Валсартан § вспоминает, Блокатор рецепторов ангиотензина II § напоминает, и Метформин § примеси

Соединенные Штаты

В Агентство по охране окружающей среды США (EPA) определила, что максимально допустимая концентрация NDMA в питьевая вода составляет 7 нг / л.[7] EPA еще не[когда? ] установить нормативный максимальный уровень загрязнения (ПДК) для питьевой воды. В высоких дозах это «мощный гепатотоксин это может вызвать фиброз из печень "у крыс.[8] Индуцирование опухолей печени у крыс после хронического воздействия низких доз хорошо задокументировано.[9] Его токсическое воздействие на людей установлено в экспериментах на животных, но не доказано экспериментально.

Классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в Разделе 302 США Закон о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 U.S.C. 11002) и подчиняется строгим требованиям отчетности предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах.[10]

Он был обнаружен как примесь в валсартан и другие блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) используются для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности. Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) подтвержденные уровни NDMA и / или N-нитрозодиэтиламин (NDEA) превышают временные допустимые пределы приема, и пострадавшие лекарства отзываются с ноября 2019 года.[11]

FDA также требует от производителей антацидов, которые включают: ранитидин, такие как Zantac, отозвать свои продукты, потому что со временем в ранитидине образуются неприемлемые уровни NDMA, особенно когда эти антациды хранятся там, где температура выше комнатной.[12][13]

FDA также потребовало, чтобы производители метформин с расширенным выпуском (ER) отзывают свою продукцию из-за неприемлемых уровней NDMA.[14]

Евросоюз

В июле 2020 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA) издало заключение, требующее от компаний принять меры по ограничению присутствия нитрозаминов в лекарственных препаратах для людей, насколько это возможно, и для обеспечения того, чтобы уровни этих примесей не превышали установленные пределы.[15][16] Нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак). Пределы содержания нитрозаминов в лекарствах были установлены с использованием международно согласованных стандартов (ICH M7 (R1)) на основе воздействия на протяжении всей жизни.[15] Как правило, люди не должны подвергаться пожизненному риску заболевания раком, превышающему 1 на 100 000 из-за наличия нитрозаминов в их лекарствах.[15] Регуляторы ЕС впервые узнали о нитрозаминах в лекарствах в середине 2018 года и приняли регулирующие меры, в том числе отозвали лекарства и прекратили использование активных веществ от некоторых производителей.[15] Последующий обзор препаратов сартанового кровяного давления с помощью CHMP в 2019 году привел к новым требованиям к производству сартанов, в то время как его обзор ранитидина рекомендовал в 2020 году приостановить действие ранитидиновых препаратов во всем ЕС.[15]

Химия

C2N2Ядро NDMA является плоским, как установлено Рентгеновская кристаллография. Центральный азот связан с двумя метильными группами и группой NO с валентными углами 120 °. Расстояния N-N и N-O составляют 1,32 и 1,26 Å соответственно.[17]

NDMA образуется из различных диметиламинсодержащих соединений, например гидролиз диметилформамид. Диметиламин подвержен окислению до несимметричный диметилгидразин, который окисляется на воздухе до NDMA.[18]

В лаборатории NDMA можно синтезировать по реакции азотистая кислота с диметиламин:

HONO + (CH3)2NH → (CH3)2NNO + H2О

Механизм его канцерогенности включает стадии метаболической активации, приводящие к образованию метилдиазония, алкилирующий агент.[2]

Метаболическая активация NDMA, связанная с его причиной рака.[2]

Как яд

Смотрите также: Судебные файлы (сезон 3): "Без следа" по делу Стивена Роя Харпера

Внимание СМИ привлекли несколько инцидентов, в которых NDMA использовалась для намеренного отравления другого человека. В 1978 году учитель в Ульме, Германия, был приговорен к пожизненному заключению за попытку убийства своей жены, отравив варенье NDMA и скормив его ей. Позже жена и учитель умерли от печеночной недостаточности.[19][20] Также в 1978 году Стивен Рой Харпер заправил лимонад NDMA в доме семьи Джонсонов в Омаха, Небраска. В результате инцидента погибли 30-летний Дуэйн Джонсон и 11-месячный Чад Шелтон. За свое преступление Харпер был приговорен к смертной казни, но покончил жизнь самоубийством в тюрьме, прежде чем его казнь могла быть приведена в исполнение.[21][требуется полная цитата ]

В 2013 году Дело об отравлении Фудань Хуан Ян, аспирант медицинского факультета Университет Фудань, был жертвой отравления в Шанхай, Китай. Хуан был отравлен своим соседом по комнате Линь Сеньхао, который поместил NDMA в кулер с водой в их общежитии. Линь утверждал, что сделал это только как первоапрельскую шутку. Он получил смертный приговор и был казнен в 2015 году.[22] В 2018 году NDMA использовался при попытке отравления в Королевский университет в Кингстоне, Канада.[23]

Загрязнение лекарствами

Смотрите также: Ранитидин § примеси, Валсартан § вспоминает, Блокатор рецепторов ангиотензина II § напоминает, и Метформин § примеси

В 2018 году, а затем снова в конце 2019 года, различные марки валсартан были отозваны из-за заражения N-нитрозодиметиламин.[24] В 2019 г. ранитидин был отозван во всем мире из-за заражения NDMA.[25] В декабре 2019 года FDA начало тестирование образцов лекарства от диабета. метформин для канцерогена N-нитрозодиметиламин (NDMA). Объявление FDA последовало за отзывом трех версий метформина в Сингапуре, а также с просьбой Европейского агентства по лекарственным средствам, чтобы производители тестировали на NDMA.[26][27]

В сентябре 2019 г. канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA) был обнаружен в продуктах ранитидина от ряда производителей, что привело к отзыву.[28][12][13][29][30][31] В апреле 2020 года он был снят с рынка США и приостановлен в Европейском союзе из-за этих опасений.[13][32][33]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Карманный справочник NIOSH по химической опасности. "#0461". Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  2. ^ а б c Tricker, A.R .; Preussmann, R. (1991). «Канцерогенный N-нитрозамины в пище: возникновение, образование, механизмы и канцерогенный потенциал ». Мутационные исследования / генетическая токсикология. 259 (3–4): 277–289. Дои:10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID  2017213.
  3. ^ Дэвид Л. Седлак, Рула А. Диб, Элизабет Л. Хоули, Уильям А. Митч, Тимоти Д. Дурбин, Сэм Моубрей и Стив Карр (2005). «Источники и судьба нитрозодиметиламина и его прекурсоров в городских очистных сооружениях». Исследования водной среды. 77 (1, Новые микрозагрязнители в системах очистки (январь – февраль 2005 г.)): 32–39. Дои:10.2175 / 106143005X41591. JSTOR  25045835. PMID  15765933.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ а б Najm, I .; Трасселл, Р. Р. (2001). «Образование NDMA в воде и сточных водах». Журнал Американской ассоциации водопроводных сооружений. 93 (2): 92–99. Дои:10.1002 / j.1551-8833.2001.tb09129.x. ISSN  0003–150X.[постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ а б Mitch, W.A .; Sharp, J. O .; Trussell, R. R .; Valentine, R.L .; Альварес-Коэн, Л.; Седлак, Д. Л. (2003). «N-нитрозодиметиламин (NDMA) как загрязнитель питьевой воды: обзор». Экологическая инженерия. 20 (5): 389–404. CiteSeerX  10.1.1.184.204. Дои:10.1089/109287503768335896.
  6. ^ Хехт, Стивен С. (1998). «Биохимия, биология и канцерогенность табачных специфических N-нитрозаминов †». Химические исследования в токсикологии. 11 (6): 559–603. Дои:10.1021 / tx980005y. PMID  9625726.
  7. ^ Andrzejewski, P .; Kasprzyk-Hordern, B .; Навроцкий, Дж. (2005). «Опасность образования N-нитрозодиметиламина (NDMA) при обеззараживании воды сильными окислителями». Опреснение. 176 (1–3): 37–45. Дои:10.1016 / j.desal.2004.11.009.
  8. ^ Джордж, Дж .; Rao, K. R .; Стерн, Р .; Чандракасан, Г. (2001). «Диметилнитрозамин-индуцированное повреждение печени у крыс: раннее отложение коллагена». Токсикология. 156 (2–3): 129–138. Дои:10.1016 / S0300-483X (00) 00352-8. PMID  11164615.
  9. ^ Peto, R .; Gray, R .; Brantom, P .; Грассо, П. (1991). «Доза и время для индукции опухоли в печени и пищеводе у 4080 инбредных крыс при хроническом употреблении N-нитрозодиэтиламина или N-нитрозодиметиламина» (PDF). Исследования рака. 51 (23 часть 2): 6452–6469. PMID  1933907.
  10. ^ «40 C.F.R .: Приложение A к Части 355 - Список особо опасных веществ и их планируемые пороговые количества» (PDF) (1 июля 2008 г.). Государственная типография. Архивировано из оригинал (PDF) 25 февраля 2012 г.. Получено 29 октября, 2011. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  11. ^ «Обновления FDA и сообщения в прессе об отзыве блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) (валсартан, лозартан и ирбесартан)». Безопасность и доступность лекарств. НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 ноября 2019 г.,. Получено 15 ноября, 2019.
  12. ^ а б «Заявление, предупреждающее пациентов и медицинских работников об обнаружении NDMA в образцах ранитидина». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 сентября 2019. В архиве из оригинала 26 сентября 2019 г.. Получено 26 сентября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  13. ^ а б c «Вопросы и ответы: примеси NDMA в ранитидине (широко известном как Zantac)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 11 октября 2019. В архиве из оригинала на 24 октября 2019 г.. Получено 23 октября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ «Обновления FDA и сообщения в прессе о NDMA в метформине». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 июля 2020. Получено 11 июля 2020.
  15. ^ а б c d е «ЕМА завершает заключение о наличии нитрозаминов в лекарствах». Европейское агентство по лекарствам (EMA) (Пресс-релиз). 9 июля 2020 г.. Получено 11 июля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  16. ^ «Примеси нитрозаминов». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 11 июля 2020.
  17. ^ Кребс, Бернт; Мандт, Юрген (1975). "Кристаллструктура дез N-Нитрозодиметиламины ». Chemische Berichte. 108 (4): 1130–1137. Дои:10.1002 / cber.19751080419.
  18. ^ Митч, Уильям А .; Седлак, Дэвид Л. (2002). «Образование N-нитрозодиметиламина (NDMA) из диметиламина во время хлорирования». Экологические науки и технологии. 36 (4): 588–595. Bibcode:2002EnST ... 36..588M. Дои:10.1021 / es010684q. PMID  11878371.
  19. ^ План Ein Teuflischer: Tod aus dem Marmeladeglas (на немецком).
  20. ^ Карстен Стрей: "Die Welt der Gifte", Lehmanns, 2. Издание, с. 193 (на немецком языке).
  21. ^ Руаш, Бетрон (25 января 1982 г.). «Анналы медицины - прогноз для этого пациента ужасен». Житель Нью-Йорка: 57–71.[требуется полная цитата ]
  22. ^ «15 дней пребывания в больнице». Архивировано из оригинал на 2014-01-09. Получено 2013-04-30.
  23. ^ https://www.thewhig.com/news/local-news/man-admits-poisoning-fellow-researcher-in-kingston ?
  24. ^ Персонал EMA (17 сентября 2018 г.). «EMA рассматривает лекарства, содержащие валсартан из провинции Чжэцзян Хуахай, после обнаружения примесей: некоторые из них отзываются по всему ЕС». Европейское агентство по лекарствам. Получено 3 декабря, 2019.
  25. ^ Сотрудники BBC (29 сентября 2019 г.). «Продажа лекарства от изжоги приостановлена ​​из-за опасений рака». Новости BBC. Получено 3 декабря, 2019.
  26. ^ Лауэрман, Джон (4 декабря 2019 г.). «Лекарства от диабета, которые в последнее время будут нацелены на изучение канцерогенов». Bloomberg Business. Получено 5 января, 2020.
  27. ^ Кениг, Д. (6 декабря 2019 г.). «FDA изучает метформин на предмет возможного канцерогена». Medscape. Получено 14 декабря, 2019.
  28. ^ «Министерство здравоохранения Канады оценивает NDMA в ранитидине». Министерство здравоохранения Канады. 13 сентября 2019. В архиве из оригинала 26 сентября 2019 г.. Получено 26 сентября 2019.
  29. ^ «EMA предоставит руководство по недопущению использования нитрозаминов в лекарствах для человека». Европейское агентство по лекарствам (EMA) (Пресс-релиз). 13 сентября 2019 г.. Получено 19 сентября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  30. ^ «EMA рассмотрит лекарственные средства с ранитидином после обнаружения NDMA». Европейское агентство по лекарствам (EMA) (Пресс-релиз). 13 сентября 2019 г.. Получено 19 сентября 2019.
  31. ^ «Обновления FDA и сообщения для прессы о NDMA в Zantac (ранитидин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 октября 2019. В архиве из оригинала 29 октября 2019 г.. Получено 28 октября 2019. FDA заметило, что метод тестирования, используемый сторонней лабораторией, использует более высокие температуры. Более высокие температуры генерировали очень высокие уровни NDMA из продуктов ранитидина из-за процедуры испытания. FDA опубликовало метод тестирования блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на примеси нитрозаминов. Этот метод не подходит для тестирования ранитидина, поскольку при нагревании образца образуется NDMA.
    FDA рекомендует использовать протокол тестирования LC-HRMS для тестирования образцов ранитидина. Метод тестирования FDA LC-HRMS не использует повышенные температуры и показал наличие гораздо более низких уровней NDMA в лекарствах с ранитидином, чем сообщается сторонней лабораторией. Международные регуляторы, использующие аналогичные методы тестирования ЖХ-МС, также показали наличие низких уровней NDMA в образцах ранитидина.     Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  32. ^ «FDA требует удаления с рынка всех продуктов ранитидина (Zantac)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 1 апреля 2020 г.. Получено 1 апреля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  33. ^ «Приостановление приема ранитидиновых лекарств в ЕС». Европейское агентство по лекарствам (Пресс-релиз). 30 апреля 2020 г.. Получено 2 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.

внешняя ссылка