Микробное окисление аренов - Microbial arene oxidation

Микробное окисление аренов (MAO) относится к процессу, посредством которого микробный ферменты конвертировать ароматические соединения в более окисленные продукты. Исходные промежуточные продукты оксиды арена. Возможен ряд окисленных продуктов, наиболее часто используемые для органический синтез находятся СНГ-1,2-дигидроксициклогекса-3,5-диены («дигидродиолы»).[1]

Окисление ароматические соединения к деароматизированные продукты это шаг в обработке аренов. После плодотворного исследования Гибсона ферментов вPseudomonas putida, были идентифицированы четыре класса ферментов, которые осуществляют окисление аренов до дигидродиолов:[2]

Субстратная специфичность этих ферментов невысока. Энантиомерный чистота выше 90% является стандартной, но зависит от субстрата. Например, 1,4-замещенные бензолы часто получают диолы с более низкой энатиомерной чистотой. Однако доступ к «неестественному» энантиомеру продукта часто затруднен без специальных ферментов.

(1)

MAOGen.png

Механизм и стереохимия

Окисление бактериальным диоксигеназы дайте СНГ-дигидродиолы. Этот результат отличает механизм бактериального окисления от версий процесса у млекопитающих и грибов, которые дают транс-дигидродиолы.[3] В СНГ конфигурация продукта вместе с исследованиями изотопного мечения подразумевает наличие промежуточного диоксетана.[4] Однако это промежуточное звено не наблюдалось.

(2)

MAOMech1.png

Была разработана надежная модель, которая учитывает стерео- и сайт-селективность реакции.[5] Когда большой заместитель арена направлен вверх, а другие заместители направлены влево, приближение дикислорода происходит к верхней поверхности арена с правой стороны. Эта модель не работает для некоторых высокозамещенных субстратов, таких как фенантрен и 2-нафталины, и не относится к BZD.

(3)

MAOMech2.png

Объем

Толуолдиоксигеназа окисляет толуол с 1,2-дигидроксил-6-метилциклогекса-3,5-диеном.[6] Ароматические сложные эфиры также являются хорошими субстратами для этих ферментов, давая дигидродиолы с умеренным выходом вместе с некоторыми другими продуктами окисления (см. Уравнение (8) ниже).

(4)

MAOScope1.png

Нафталиндиоксигеназа содержится в различных Псевдомонады организмы. Он также катализирует окисление других поликлических ароматических соединений, хотя выходы, как правило, низкие для субстратов, кроме нафталин.[4]

(5)

MAOScope2.png

Бифенилдиоксигеназа окисляет относительно широкий спектр ароматических субстратов и проявляет низкую субстратную специфичность.[7] Окисление бифенила также может быть выполнено с использованием TDO или NDO.

(6)

MAOScope3.png

Селективность сайтов BZD отличается от таковой для других трех классов. Окисление происходит в ipso-СНГ мода, не зависящая от схемы замещения арена.[8]

(7)

MAOScope4.png

Нежелательные окисленные побочные продукты часто наблюдаются во время микробного окисления аренов, особенно для «неестественных» субстратов. Бензильное окисление было отмечено в ряде случаев. Сульфиды всегда окисляются до сульфоксидов.[9]

(8)

MAOScope5png.png

Важным ограничением реакции является то, что при использовании фермента дикого типа доступен только один энантиомер продукта. Ферменты, которые генерируют «неестественные» энантиомеры, должны быть созданы с помощью сайт-направленного мутагенеза или других биохимических методов. Развитие организмов и ферментов, проявляющих «неестественные» стереоселективность это постоянная исследовательская деятельность.[10]

Приложения в органическом синтезе

Из-за опасений по поводу эффективности и селективности окисления более сложных субстратов, МАО обычно проводят на ранних этапах синтетических последовательностей. Однако с простыми дигидродиолами можно манипулировать для получения сложных продуктов различными способами. Кроме того, процесс микробного окисления совместим с рядом функциональных групп.

Например, дигидродиолы, содержащие тиоэфир, могут быть получены путем окисления йодобензол с последующим кросс-сочетанием в присутствии сульфидов олова.[11]

(9)

MAOSynth1.png

Дигидродиолы были разработаны для получения множества природных алкалоидных продуктов. Ниже показаны два примера.[12][13]

(10)

MAOSynth2.png

(11)

MAOSynth3.png

Условия реакций МАО требуют обращения с микробами в асептической среде. Часто для осуществления определенных трансформаций необходимы специализированные бактериальные штаммы. Сами дигидродиолы должны храниться в щелочных условиях (pH> 9), чтобы предотвратить дегидратацию, катализируемую кислотами.[14]

Рекомендации

  1. ^ Джонсон, Р.А. Орг. Реагировать. 2004, 63, 117. Дои:10.1002 / 0471264180.or063.02
  2. ^ Гибсон, Д. Т .; Koch, J. R .; Каллио, Р.Э. Биохимия 1968, 7, 2653
  3. ^ Walker, N .; Уилтшир, Г. Х. J. Gen. Microbiol. 1953, 8, 273.
  4. ^ а б Джеффри, А. М .; Yeh, H. J. C .; Джерина, Д. М .; Patel, T. R .; Davey, J. F .; Гибсон, Д. Т. Биохимия 1975, 14, 575.
  5. ^ Boyd, D. R .; Sharma, N.D .; Рука, М. В .; Groocock, M. R .; Керли, Н. А .; Dalton, H .; Chima, J .; Шелдрейк, Г. Н. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 974.
  6. ^ Гибсон, Д. Т .; Hensley, M .; Yoshioka, H .; Мабри, Т. Дж. Биохимия 1970, 9, 1626.
  7. ^ Гибсон, Д. Т .; Робертс, Р. Л .; Wells, M.C .; Кобаль, В.М. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 1973, 50, 211.
  8. ^ Knackmuss, H.-J .; Beckmann, W .; Оттинг, В. Энгью. Chem. Int. Эд. Англ. 1976, 15, 549.
  9. ^ Boyd, D. R .; McMordie, R.A.S .; Sharma, N.D .; Dalton, H .; Williams, P .; Дженкинс, Р. О. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 339.
  10. ^ Yu, C.-L .; Parales, R.E .; Гибсон, Д. Т. J. Indust. Microbiol. Биотехнология. 2001, 27, 94.
  11. ^ Boyd, D. R .; Рука, М. В .; Sharma, N.D .; Chima, J .; Dalton, H .; Шелдрейк, Г. Н. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1630.
  12. ^ Бутора, Г .; Худлики, Т .; Fearnley, S.P .; Gum, A. G .; Stabile, M. R .; Аббуд, К. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8155.
  13. ^ Gonzalez, D .; Martinot, T .; Худлики, Т. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3077.
  14. ^ Худлики, Т .; Stabile, M. R .; Гибсон, Д. Т .; Уитед, Г.М. Орг. Synth. 1999, 76, 77.